李娟娟

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冠心病合并心房顫動病人抗栓治療的新進展

李娟娟

浙江省人民醫(yī)院望江山院區(qū)(杭州 310024)，E-mail：lijuanjuan-1@163.com

關(guān)鍵詞：冠心?。恍姆款潉?；抗栓

心房顫動(房顫)是最常見的心律失常，發(fā)病率占總?cè)丝诘?%～2%，且今后比例將會更高。預(yù)計到 2050 年，全球的房顫病人的總數(shù)將增加2.5倍。房顫和冠心病有很多共同危險因素，在臨床中兩種疾病常常共存。冠心病病人10%～15%伴有房顫，經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)后病人房顫的發(fā)生率為5%～7%。由于房顫血栓和冠狀動脈內(nèi)血栓形成機制不同，需采用不同的抗栓治療方法。如何選擇最佳的抗栓(抗凝、抗血小板)治療方案，既能夠預(yù)防腦卒中，避免支架內(nèi)再狹窄或冠脈病變加重，又能盡可能地減少出血風險，目前尚無定論。對于冠心病合并房顫的病人，目前主要有以下5種治療方案[1]，包括：①單用阿司匹林抗血小板治療；②雙聯(lián)抗血小板治療，阿司匹林與氯吡格雷合用；③單用口服抗凝劑(OAC)治療；④阿司匹林或氯吡格雷與OAC聯(lián)合；⑤三聯(lián)抗栓治療，阿司匹林、氯吡格雷及華法林聯(lián)合。冠心病合并房顫病人的最優(yōu)抗栓治療方案一直是臨床研究的熱點。一些臨床研究表明：阿司匹林在房顫中的抗栓效果有限，而大出血或顱內(nèi)出血風險與抗凝療效相比并無顯著差異。房顫合并冠心病病人如何選用抗栓治療，在取得最大抗栓獲益的同時將出血風險降至最低，是制訂冠心病合并房顫抗凝治療方案的關(guān)鍵。

1血栓危險評估

2014年的AHA/ACC/HRS房顫指南[2]：CHA2DS2-VASc積分、CHA2DS2風險評分為充血性心力衰竭、高血壓各計1分；年齡≥75歲計2分；糖尿病計1分；既往腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)或血栓栓塞史計2分；血管疾病(既往心肌梗死、周圍動脈疾病、主動脈斑塊)，年齡65歲～74歲，女性各計1分。最高分9分，9分時卒中的風險達15.20%。CHA2DS2評分優(yōu)于CHA2DS2風險評分，尤其對于低風險病人。CHA2DS2-VASc評分≥2分，推薦口服抗凝藥治療(如華法林)(Ⅰ類適應(yīng)證，證據(jù)水平A)；評分1分，可選擇華法林或阿司匹林抗凝，但是推薦口服抗凝藥治療(Ⅰ，A)；評分0分，可選擇阿司匹林或不用抗栓治療，推薦不抗栓治療(Ⅰ， A)。

2出血風險評估

對出血風險評估， ESC2012房顫指南和2014年的AHA/ACC/HRS房顫指南均推薦HAS-BLED 評分法，即高血壓(收縮壓>160 mmHg)計1分，肝功能異常(高于轉(zhuǎn)氨酶正常上限值3倍，膽紅素正常上限值2倍以上)、腎功能異常(肌酐>200 μmmol/L)各計1分，腦卒中史1分，出血史(包括出血體質(zhì)、貧血等)計1分，國際標準比值(INR)不穩(wěn)定計1分，65歲以上計1分，藥物(抗血小板藥物聯(lián)用，或服用非甾體類抗炎藥)或酗酒各計1分，總分9分，評分≥3分為出血高危組。

2012美國胸內(nèi)科醫(yī)生學(xué)會(ACCP)指南對房顫合并冠心病及行PCI術(shù)病人如何選擇抗血小板及抗凝治療有具體描述，2011年ACCF/AHA/HRS房顫指南有部分涉及。2012年ESC指南根據(jù)房顫病人出血及栓塞風險評估，對合并冠心病、心肌梗死及PCI等不同臨床情況進行了詳細說明。

3穩(wěn)定性冠心病合并房顫病人的抗栓治療

穩(wěn)定的冠心病病人，由于其病情穩(wěn)定，斑塊破裂或支架內(nèi)血栓、支架內(nèi)再狹窄的風險均已較小，指南通常推薦只給予單一抗血小板治療，對于這種穩(wěn)定型冠心病合并房顫的病人，應(yīng)如何選擇最佳長期抗栓治療方案。既往臨床上對穩(wěn)定性冠心病合并房顫的病人通常采用華法林聯(lián)合一種抗血小板藥物(通常是阿司匹林)治療。然而循證證據(jù)表明在華法林基礎(chǔ)上聯(lián)合阿司匹林并不能減少卒中和血栓事件(包括心肌梗死)的風險，但顯著增加出血事件。專家共識文件顯示對于穩(wěn)定性血管疾病病人(如：沒有急性缺血事件或既往無PCI或支架植入史)，應(yīng)該選擇單獨應(yīng)用維生素K拮抗劑，并不需要同時應(yīng)用抗血小板治療。循證證據(jù)表明在華法林基礎(chǔ)上聯(lián)合阿司匹林并不能減少卒中和血栓事件(包括心肌梗死)的風險，但顯著增加出血事件。因此對于穩(wěn)定性冠心病合并房顫栓塞的低中危風險(CHA2DS2-VASc 0分或1分)或不適合應(yīng)用華法林治療病人 (病人拒絕、無法監(jiān)測、依從性差)，建議單用阿司匹林每日100 mg。對出血高危病人(HAS-BLED 評分≥3 分)推薦阿司匹林每日75 mg或氯吡格雷每日75 mg單藥治療，不推薦阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療。對于穩(wěn)定性冠心病合并房顫栓塞的高危風險(CHA2DS2-VASc≥2 分)病人，建議單用華法林抗血栓治療 (INR 2.0～3.0)。同時強調(diào)應(yīng)用華法林初始監(jiān)測INR每周1次，穩(wěn)定后每月監(jiān)測1次。

有研究[3]顯示，納入8 700例房顫合并穩(wěn)定性冠心病的病人，觀察各種不同的抗栓(抗凝抗血小板)治療方案對心腦血管事件及出血事件的影響，平均隨訪3.3年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單用華法林相比，華法林+阿司匹林或華法林+氯吡格雷并不減少心肌梗死或冠脈相關(guān)的死亡率，3組間腦卒中的發(fā)生率也相差無幾，但與單用華法林相比，華法林與阿司匹林或氯吡格雷聯(lián)用明顯增加出血風險，而不用華法林，只給予抗血小板藥物則伴有明顯的全因死亡率增加。該研究進一步支持單用華法林可能是合并穩(wěn)定性冠心病的卒中高危房顫病人的最佳抗栓治療選擇。

4急性冠脈綜合征(ACS)或PCI病人合并房顫的抗栓治療

2010年ESC/EHRA/EAPCI專家共識是ACS合并房顫病人抗栓治療領(lǐng)域首份共識文件。根據(jù)病人出血/栓塞風險和支架類型對房顫合并ACS或PCI術(shù)后病人推薦不同強度的抗栓治療方案。ACS病人，無論是藥物洗脫支架(DES)還是裸支架(BMS)，6個月內(nèi)建議推薦應(yīng)用“阿司匹林+氯吡格雷+華法林”三聯(lián)抗血小板治療方案，INR值維持在2.0～2.5。6個月～12個月推薦應(yīng)用“氯吡格雷+華法林”治療方案，INR維持在2.5～3.0。此治療方案適合中、低危出血風險者。對于高出運血風險者，首選介入治療選用BMS，三聯(lián)抗栓治療推薦與中低危出血風險者相同[4]。美國ACCP-9指南推薦對于房顫合并ACS病人，如CHADS2積分為0分，應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療12個月，之后單用華法林；如CHADS2積分≥1分，應(yīng)用華法林+阿司匹林或氯吡格雷12個月，之后單用華法林。對于PCI術(shù)后的房顫病人，如CHADS2積分≤1分，應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物，12個月后單用華法林；如CHADS2積分≥2分，置入裸金屬支架三聯(lián)抗栓1個月，藥物洗脫支架三聯(lián)抗栓3個月～6個月，而后華法林聯(lián)合1種抗血小板藥至術(shù)后12個月，之后單用華法林[4]。以上指南均為C級證據(jù)。

有研究(其中1 428例接受三聯(lián)抗栓治療，3 753例接受雙聯(lián)治療)指出：三聯(lián)抗栓治療預(yù)防動脈粥樣硬化血栓形成事件無顯著優(yōu)勢。相比雙聯(lián)抗栓策略(“阿司匹林+氯吡格雷”或“華法林+單個抗血小板治療”)，長期OAC適應(yīng)證且行冠脈支架置入的病人，三聯(lián)抗栓治療(華法林+阿司匹林+氯吡格雷)能有效降低卒中風險(OR=0.29，P=0.000 4)，但死亡(OR=1.20，P=0.56)及再發(fā)心肌梗死(OR=0.84，P=0.38)的風險無顯著差異，而出血風險顯著增高(OR=2.00，P<0.000 1)[5]。2012年丹麥發(fā)布的全國登記研究，共納入房顫因心肌梗死或PCI住院病人11 480例，統(tǒng)計結(jié)果發(fā)現(xiàn)華法林聯(lián)合氯吡格雷治療與三聯(lián)抗栓治療相比，未顯著增加冠狀動脈事件的發(fā)生率，而華法林與氯吡格雷合用，出血事件發(fā)生率較低。三聯(lián)抗栓組的高出血風險從治療初始即存在，30 d出血事件率高達22.6%。比較不同組的早期及晚期出血風險，三聯(lián)抗栓組呈持續(xù)增高，提示無安全治療窗。從而得出結(jié)論：三聯(lián)抗栓治療早期及晚期出血風險均顯著增高，而臨床效果無顯著差異[6]。

WOEST實驗是一項前瞻性多中心隨機對照研究，從荷蘭和比利時15家心臟中心納入573例房顫病人，所有病人PCI術(shù)后隨機分為雙聯(lián)抗栓組(華法林+氯吡格雷)和三聯(lián)抗栓組(華法林+阿司匹林+氯吡格雷)。隨訪1年發(fā)現(xiàn)，兩組出血事件(包括大出血和小出血)發(fā)生率分別為19.4%和44.4%(OR=0.36，95%CI 0.26～0.50，P<0.001)。雙聯(lián)抗栓組較三聯(lián)抗栓組出血事件發(fā)生率明顯降低，并且雙聯(lián)抗栓并未增加支架血栓(1.4%∶3.2%，P=0.165)、卒中(1.1%∶2.8%，P=0.128)和心肌梗死(3.2%∶4.6%，P=0.382)等缺血性事件的發(fā)生率[7]。

既往ASPECT-2[8]等研究已經(jīng)證實，對于ACS或心肌梗死后病人，華法林預(yù)防冠脈事件復(fù)發(fā)的能力并不劣于阿司匹林，只是因為增加出血風險限制了其在ACS病人中的應(yīng)用。另一方面，合并房顫的PCI術(shù)后病人，停用華法林可能增加主要的心腦血管不良事件及死亡(特別是腦卒中)的發(fā)生，而早期停用氯吡格雷會導(dǎo)致心肌梗死或支架內(nèi)血栓增加，因此華法林+氯吡格雷兩聯(lián)治療成為既保證抗栓效果，又減少出血風險的方案之一。

此外，新型口服抗凝藥物包括利伐沙班、阿哌沙班、達比加群。臨床研究顯示預(yù)防心房顫動血栓栓塞，新型口服抗凝藥物至少不劣于華法林，同時顱內(nèi)出血的發(fā)生率明顯較低。但是，上述藥物與抗血小板聯(lián)合治療的療效和安全性還沒有證據(jù)?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)：新型口服抗凝藥物與抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用，出血風險增加。心房顫動冠心病病人是否能聯(lián)合使用新型口服抗凝和抗血小板治療尚無定論。

5小結(jié)

冠心病合并心房顫動病人抗凝治療前首先要評估其血栓栓塞的風險和抗凝導(dǎo)致的出血風險，然后根據(jù)病人具體的冠心病類型來選擇合適的抗凝治療方案。此外，新型抗凝藥物安全性更好、依從性更佳，可能成為平衡冠心病合并心房顫動病人抗栓治療出血與血栓風險理想藥物，但需要更多的臨床試驗證據(jù)證實。

參考文獻：

[1]馬長生，郭雪原.冠心病合并心房顫動的抗栓治療策略[J].中華心血管病雜志，2014，42(5)：372-373.

[2]January CT，Wann LS，Alpert JS，et al.2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation： a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society[J].Circulation，2014，130(23)：e199-e267.

[3]Lamberts M， Gislason GH，Lip GY，et al.Antiplatelet therapy for stable coronary artery disease in atrial fibrillation patients taking an oral anticoagulant [J].Circulation，2014，129：1577-1585.

[4]Gordon HG，Elie AA，Mark C，et al.Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis， 9th ed： American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].Chest，2012，141(2Suppl)：s7-s47.

[5]Gao F，Zhou YJ，Wang ZJ，et al.Meta-analysis of the combination of warfarin and dual antiplatelet therapy after coronary stenting in patients with indications for chronic oral anticoagulation[J].Int J Cardiol，2011，148(1)：96-101.

[6]Lamberts M，Olesen JB，Ruwald MH，et al.A nationwide cohort study atrial fibrillation patients following myocardial infarction and coronary intervention： bleeding after initiation of multiple antithrombotic drugs， including triple therapy[J]. Circulation，2012，126(10)：1185-1193.

[7]Dewilde WJ，Oirbans T， Verheugt FW，et al.Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention： an operlabel，randomized， controlled trial[J].Lancet，2013，381：1107-1115.

[8]van Es RF，Jonker JJ.Aspirin and coumadin after acute coronary syndromes (the ASPECT-2 study)：a randomised controlled trial[J].Lancet，2002，360(9327)：109-113.

(本文編輯薛妮)

中圖分類號：R541.6R256.2

文獻標識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．12．012

文章編號：1672-1349(2016)12-1346-03

(收稿日期：2015-09-17)