曹　燕　王光平　王　林　賈　虹　楊雪源

綜述

Th17細胞在非節(jié)段型白癜風(fēng)發(fā)病機制中的作用

曹燕1王光平2王林1賈虹2楊雪源2

自身免疫調(diào)節(jié)異常是非節(jié)段型白癜風(fēng)發(fā)病的主要機制，Th17細胞作為新發(fā)現(xiàn)的CD4+T輔助性T細胞（Th細胞）亞群，可打破自身免疫耐受，導(dǎo)致自身免疫性黑素細胞破壞，在白癜風(fēng)發(fā)病中起重要作用。本文就Th17細胞在白癜風(fēng)發(fā)病機制中所起作用加以綜述。

非節(jié)段型白癜風(fēng)； Th17

白癜風(fēng)是一種多基因遺傳背景下的自身免疫性皮膚病，因表皮功能性色素細胞減少或脫失而導(dǎo)致皮膚產(chǎn)生邊界清楚的白斑。臨床參照白癜風(fēng)的可能病因、有關(guān)實驗指標并結(jié)合白斑的形態(tài)、部位、分布范圍和治療反應(yīng)，分為兩型:節(jié)段型和尋常型。節(jié)段型的白斑沿皮節(jié)呈單側(cè)分布，此型的發(fā)病機制通常認為與外周神經(jīng)末梢釋放的某些化學(xué)介質(zhì)致使黑素產(chǎn)生減少有關(guān)［1］。非節(jié)段型白癜風(fēng)較為常見，約占總病例的90%，可以局限、散在或廣泛分布。通常認為非節(jié)段型白癜風(fēng)與自身免疫相關(guān)，體液免疫和細胞免疫的共同作用導(dǎo)致了黑素細胞被破壞。既往認為白癜風(fēng)是一種CD8+T細胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，但這不能完全解釋白癜風(fēng)發(fā)病的細胞免疫機制，伴隨著對CD4+T細胞在白癜風(fēng)發(fā)病中的研究，細胞免疫機制有了進一步突破和完善。Th17細胞是近年來發(fā)現(xiàn)的CD4+T細胞分化出的新亞群，它在皮膚樹突狀細胞協(xié)助下，可分泌IL-17A、IL-17F、IL-22等，具有強大的致炎性，可打破自身免疫耐受，導(dǎo)致自身免疫性黑素細胞破壞，促進白癜風(fēng)的發(fā)病。

1　Th17細胞

1.1Th17細胞的發(fā)現(xiàn) Th17細胞是一種CD4+T細胞的亞群，因其可以特征性的分泌IL-17而得名。目前認為CD4+T細胞至少能選擇性地分化為Th1、Th2、Th17細胞和誘導(dǎo)型調(diào)節(jié)性T細胞。Th17細胞分為Th17（β）型和Th17（23）型［2］。Th17（β）型由IL-6和TGF-β啟動分化，合成 IL-17A、IL-17F、IL-10、CCL20和CXCR6；Th17（23）型由IL-6、IL-23和IL-1β啟動分化，合成的細胞因子、趨化因子除共同的IL -17A、IL-17F外，還合成較多的IL-22、CCL9和CXCR3。Th17（β）型較Th17（23）型有更強的致病性［3］。傳統(tǒng)研究中的Th17細胞多指Th17（β）型。

通過對小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，Th17細胞的分化發(fā)育過程中有幾個重要的細胞因子參與調(diào)控。首先，TGF -β協(xié)同樹突狀細胞分泌的IL-6啟動初始CD4+T細胞向Th17細胞分化。ROR-γt是重要的轉(zhuǎn)錄因子，與其它轉(zhuǎn)錄因子如Rorα、STAT3、IRF-4和Runx1協(xié)作，共同促進IL-17的分泌。激活ROR-γt也能促進表達IL-23受體。其次，成熟的Th17細胞分泌的IL-21，可正反饋作用于Th17細胞，替代TGF-β和IL-6促進或維持Th17的分化［4-6］。IL-23可促進Th17細胞的增殖和存活，IL-23-Th17軸是產(chǎn)生自身免疫性疾病的主要通路。Yosef等用最新技術(shù)，構(gòu)建了Th17細胞分化的動態(tài)調(diào)節(jié)模型［7］，揭示了Th17細胞的分化分為早中晚三個階段，又稱為誘導(dǎo)期（t=0～4 h）、分型及擴增期（t=4～20 h）、穩(wěn)定及IL-23信號轉(zhuǎn)導(dǎo)期（t=20～72 h）。早期Cluster C10等誘導(dǎo)基因持續(xù)表達，產(chǎn)生大量Th17相關(guān)的重要轉(zhuǎn)錄因子如Stat3、Irf4、Batf，重要的細胞因子如IL-21、LIf、Il2ra及它們的受體。到中期，最重要的轉(zhuǎn)錄因子ROR-γt及其它12個轉(zhuǎn)錄因子，大幅度向 Th17細胞分化。同時，Th17合成相關(guān)的IL-17a、IL-9、Cluster C19等基因的mRNA合成。晚期（第48 h左右），IL-23合成，進一步增強Th17細胞的分化和促炎功能。

2　白癜風(fēng)的發(fā)病機制及Th17細胞作用

白癜風(fēng)是一個多因素性疾病，與遺傳性和非遺傳性因素均有關(guān)。白癜風(fēng)的發(fā)病機制有以下幾種假說:生物化學(xué)假說、氧化-抗氧化假說、神經(jīng)學(xué)假說、病毒學(xué)和自身免疫假說［15］。目前認為自身免疫調(diào)節(jié)異常是非節(jié)段型白癜風(fēng)發(fā)病的主要機制，如患者的皮損及周邊存在多種免疫細胞參與發(fā)病，尤其是黑素細胞特異的細胞毒性T淋巴細胞；血清中多能檢測出針對黑素細胞抗原的自身抗體；易伴發(fā)某些自身免疫病如Addision病、甲狀腺功能異常、SLE、惡性貧血等。

既往實驗已表明可在白癜風(fēng)患者的白斑周圍檢測到CD8+T細胞的浸潤，說明CD8+T細胞可能參與了黑素細胞的破壞，但這不能完全解釋色素脫失的機制。近年來很多數(shù)據(jù)表明，白癜風(fēng)患者血清中IL-17水平比正常對照組高［16，17］。Wang等［16］人研究了白癜風(fēng)患者白斑區(qū)、白斑邊緣區(qū)和正常皮膚三處活檢組織內(nèi)的T細胞和樹突狀細胞的情況。結(jié)果顯示，白斑區(qū)及邊緣組織內(nèi)Th1和Th17細胞的特征性細胞因子顯著增多，而且IL-17+和IL-17RA+細胞主要在白斑邊緣的真皮上層明顯增多。同時皮損邊緣組織內(nèi)的IL-17A mRNA水平較對照組也有升高，且有大量IL-17A+T細胞和IL-17 A受體陽性細胞的大量浸潤，說明IL-17也參與損傷黑素細胞。Th17和Th1細胞經(jīng)常在自身免疫性疾病的病損區(qū)共存，如銀屑病和多發(fā)性硬化，因此有假設(shè)認為Th1和Th17協(xié)同促進人類自身免疫性疾病的發(fā)生。白癜風(fēng)的白斑邊緣區(qū)Th17和Th1細胞活性共同增加［18］，提示兩者可能相互作用，共同促進黑素細胞的破壞。

IL-1β是Th17細胞生成的重要因子。由NOD樣受體（如NALP-1，NALP-3）產(chǎn)生的炎性小體而激活。NALP-1一般低表達，但在免疫細胞內(nèi)（尤其T細胞和朗格漢斯細胞）高表達。白斑邊緣的IL-1β水平顯著升高［16］的一個后果是導(dǎo)致細胞凋亡。因此除了已證實的CD8+細胞毒性T細胞可以殺死黑素細胞外，IL-1β合成和釋放增加產(chǎn)生的表皮-真皮交界處的凋亡微環(huán)境也可能部分殺死黑素細胞。

Th17細胞受抗原刺激，才能發(fā)揮致病作用。朗格漢斯細胞和樹突狀細胞均能提成抗原，并可以直接與黑素細胞接觸。在白斑區(qū)及邊緣可以檢測到有活性的朗格漢斯細胞和樹突狀細胞［16］，已有研究證實真皮內(nèi)樹突狀細胞可以通過產(chǎn)生IL-23，刺激Th17細胞增殖［18］。真皮內(nèi)CD11c+樹突狀細胞表達穿孔素和顆粒酶B，并能發(fā)揮針對腫瘤細胞的細胞毒作用，有可能在CD11c+樹突細胞在白斑邊緣提呈抗原時，直接殺死了黑素細胞。

另外，部分研究證實患者皮損組織和血清IL-17水平與病程、皮損面積呈正相關(guān)［19，20］。用IL-17A、IL1β、IL-6、TNF-α等Th17相關(guān)的細胞因子直接處理體外培養(yǎng)的黑素細胞，酪氨酸酶、酪氨酸相關(guān)蛋白酶-1、DCT等黑素合成相關(guān)的酶基因的表達受到抑制，且抑制程度與上述細胞因子的濃度呈正比［21］。因此證明，白癜風(fēng)發(fā)病的免疫機制中，不僅有CD8+T細胞和CD4+T細胞的參與，尤其是Th17細胞及其相關(guān)炎癥因子也參與其中。

3　總結(jié)

總之，白癜風(fēng)是多病因、受多因素影響的疾病。研究表明Th17細胞在很多自身免疫性皮膚病的發(fā)病機制中發(fā)揮作用；Th17及其相關(guān)細胞因子在非節(jié)段型白癜風(fēng)皮損及周邊顯著增多，對白癜風(fēng)發(fā)病機制的研究提供了新的線索。但Th17細胞與其他免疫細胞如何形成通信｀網(wǎng)絡(luò)及Th17細胞在白癜風(fēng)的發(fā)病機制中所發(fā)揮的確切作用尚需進一步的深入研究。

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（收稿:2015-05-18 修回:2015-07-31）

The role of Th17 cells in the Pathogenesis of non-segmental vitiligo

CAO Yan1，WANG Guangping2，WANG Lin1，JIA Hong2，YANG Xueyuan2.
1.Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210046，China；2.Institute of Dermatology，Chinese A-cademy of Medical Sciences，Nanjing 210042，China Corresponding authors:JIA Hong，E-mail:jhff2014@163.com YANG Xueyuan，E-mail:yangxueyuan@medmail.com.cn

［Abstract］Currently the most recognized mechanism of non-segmental vitiligo is autoimmune dysregulation. Th17 cells as CD4+T helper T cell（Th cell）subset，can break immune tolerance，lead to autoimmune destruction of melanocytes and play an important role in the pathogenesis of vitiligo.In this paper the role of Th17 cells in the pathogenesis of vitiligo is reviewed.

non-segmental vitiligo；Th17

1南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京，210046
2中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院，南京，210042

賈虹，E-mail:jhff2014@163.com
楊雪源，E-mail:yangxueyuan@medmail.com.cn

1.2Th17細胞的生物學(xué)功能 Th17主要作用是促進中性粒細胞的動員、募集和活化，介導(dǎo)促炎癥反應(yīng)；引起中性粒細胞蛋白酶和髓過氧化物酶等蛋白水解酶活性增高，在感染性疾病、自身免疫性疾病和腫瘤的病理過程中發(fā)揮重要作用。Th17特征性的細胞因子是IL-17A、IL-17F、IL-22，通常所說的IL-17即最先發(fā)現(xiàn)的IL-17A，是強大的致炎因子，IL-17的受體（IL-17R）在全身幾乎所有類型的細胞中均有表達。IL-17A、IL-17F、IL-22可誘導(dǎo)表皮細胞、成纖維細胞合成大量趨化因子、抗菌肽，在中性粒細胞介導(dǎo)的抵御外源病原微生物的固有免疫中起重要作用［8］。IL-17A還可直接激活巨噬細胞和樹突狀細胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-12等細胞因子，增強固有免疫，引發(fā)Th1介導(dǎo)的細胞免疫［9］。另外，IL-17A和Th17細胞可促進B細胞的分化、增殖，從而影響體液免疫［10］。細胞免疫和體液免疫的改變導(dǎo)致了黑素細胞的破壞。

1.3Th17細胞與皮膚病 近來有研究陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，在系統(tǒng)性硬皮?。?1］、系統(tǒng)性紅斑狼瘡［12］、特應(yīng)性皮炎［13］、銀屑?。?4］等多種自身免疫性皮膚病患者的外周血均可檢測到Th17細胞數(shù)增多、IL-17的表達升高以及（或）特異性轉(zhuǎn)錄因子RORγ表達升高，且都與疾病的活動程度呈正相關(guān)；活動期皮損的組織病理也可見到IL-17的表達增加，并與對照組有統(tǒng)計學(xué)差異。其它Th17相關(guān)細胞因子如IL-23、TGF-β，也在多種皮膚病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。