吳慧，張春偉，王永清，李燕林

·綜述·

CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞在川崎病中的研究進展

吳慧，張春偉，王永清，李燕林

川崎?。↘awasaki disease，KD）又名皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種急性、自限性血管炎，其主要臨床特征為發(fā)熱、不同程度口腔黏膜改變、眼結(jié)膜充血、皮疹、手足指端改變等，全身多系統(tǒng)均可受累，尤以冠狀動脈受損最為嚴重。目前，KD 發(fā)病機制尚未完全清楚，但是已有研究表明，免疫系統(tǒng)的功能異常參與了川崎病的發(fā)生發(fā)展［1-3］，其中CD4+CD25+Treg 細胞的數(shù)量及功能異常在 KD 的研究逐步深入。現(xiàn)就其生物學特性、作用機制及與 KD 的關(guān)系作一綜述。

1　CD4+CD25+Treg 細胞的一般特性

正常人外周血 CD4+T 細胞的 5% ～ 10% 持續(xù)高表達IL-2 受體 α 鏈，此細胞群稱為 CD4+CD25+T 細胞亞群，其中具有獨特免疫抑制功能的 T 細胞亞群命名為CD4+CD25+Treg 細胞［4］。依據(jù) Treg 細胞起源、效應機制不同以及其抗原特異性可分為兩類：自然調(diào)節(jié)性 T 細胞（natural T regulatory cells，nTreg）和適應性調(diào)節(jié)性 T 細胞又稱為誘導性 Treg（inducible T regulatory cells，iTreg）［5］。nTreg 是由胸腺細胞自然分化形成的，維持著機體外周免疫耐受及自身免疫反應；iTreg 細胞主要是由抗原特異誘導的CD4+T 細胞轉(zhuǎn)化而來，在機體對外來抗原的免疫應答中起著重要作用［6］。

CD4+CD25+Treg 細胞主要指的是 nTreg 細胞，它具有兩大特征：免疫抑制和免疫應答低下［7］。免疫抑制指對 IL-2特異性抗原及抗原呈遞細胞的刺激表現(xiàn)為低反應狀態(tài)，而免疫應答低下指 T 細胞受體介導的信號刺激活化后能夠抑制CD4+和 CD8+T 細胞的活化和增殖，處于一種低應答狀態(tài)。Treg 細胞表面主要表達 CD4+CD25+和叉狀頭/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子（Foxp3）［8］，還表達多種共同刺激分子，如：細胞毒性 T 淋巴細胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）、黏附分子（TGF-β、IL-10 等）、趨化因子受體（如 CCR6、CCR7）和糖皮質(zhì)激素誘導的腫瘤壞死因子受體（GITR）等［9］，在免疫應答過程中起著重要作用。

Foxp3 特異性高表達于 CD4+CD25+Treg 細胞，介導其在胸腺的發(fā)育、外周的表達以及功能的維持，可以反映其活性水平，是其發(fā)育和功能維持的關(guān)鍵調(diào)節(jié)基因［10-11］。在人類胸腺和成人外周血及臍帶血均已鑒定出 CD4+CD25+Foxp3+T 細胞。Foxp3 能促進調(diào)節(jié)性表達，F(xiàn)oxp3 功能缺陷會導致 CD4+CD25+Treg 細胞減少，發(fā)生廣泛的自身免疫反應，因此，F(xiàn)oxp3 對 CD4+CD25+Treg 細胞發(fā)揮功能是必需的，是調(diào)節(jié)性 T 細胞發(fā)育的一個重要開關(guān)。

CTLA-4 構(gòu)成性表達于 CD4+CD25+Treg 細胞表面，它是免疫球蛋白超家族的糖蛋白，也是 T 淋巴細胞表面重要的協(xié)同刺激分子受體。CTLA-4 是一種下調(diào) T 細胞功能的抑制性分子，在 CD4+CD25+Treg 激活后表達增加。它主要為 T 細胞的活化提供第二信號，阻斷協(xié)同刺激通路，防止移植排斥反應，還可與抗原呈遞細胞（APC）表面的 B7 分子結(jié)合抑制 T 細胞增生、活化，其對于 CD4+CD25+Treg 細胞的抑制功能起著極其重要的作用［12］。

CD4+CD25+Treg 細胞高表達 GITR，它是腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族中的成員，也被稱為 TNFRSFl8。作為共同刺激分子，其與配體結(jié)合可為 CD4+CD25+Treg 提供協(xié)同刺激信號，進而逆轉(zhuǎn) CD4+CD25+Treg 介導的抑制效應。已有研究表明，GITR 在 CD4+CD25+Treg 調(diào)節(jié)性 T 細胞介導的免疫耐受過程中發(fā)揮重要的作用［13］。

CD4+CD25+Treg 的免疫抑制效應還需要許多細胞因子的參與，如 IL-10、TGF-β 等。在體內(nèi) TGF-β 能調(diào)節(jié) Foxp3表達，從而使 CD4+CD25+Treg 分化為 Treg，抑制體內(nèi)排斥反應；IL-10 能下調(diào) MHC-I 分子表達以及單核細胞CD80、CD86 及 CD28 配體表達，降低抗原特異性 T 細胞的增殖。

2　CD4+CD25+Treg 細胞的作用機制

CD4+CD25+Treg 細胞發(fā)揮免疫抑制功能的具體機制目前尚不明確，普遍認為 CD4+CD25+Treg 細胞通過細胞與細胞接觸、轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)、細胞因子介導以及某些細胞膜分子作用等方式抑制 CD4+T 細胞及 CD8+T 細胞的活化、增殖，還可通過抑制 T 輔助細胞對 B 細胞的輔助作用或直接抑制 B 細胞的活化及抗體生成，進而發(fā)揮其負性調(diào)控作用，防止發(fā)生過度免疫反應，抑制自身免疫病的發(fā)生。

2.1細胞-細胞接觸依賴機制

這是 CD4+CD25+Treg 細胞的主要作用機制，普遍認為是 CD4+CD25+Treg 細胞發(fā)揮作用的先決條件。研究證實CD4+CD25+Treg 細胞在體外不依賴具有抗炎作用的細胞因子也可發(fā)揮免疫抑制作用，主要是通過與效應 T 細胞直接接觸來抑制效應 T 細胞的增殖和 IL-2 的轉(zhuǎn)錄與表達［14］。Tadokoro 等［15］在體內(nèi)利用活體顯微鏡檢查法揭示了 Treg細胞和樹突狀細胞（DC）通過直接接觸相互作用而減弱了效應 T 細胞活化。越來越多的研究表明，活化的CD4+CD25+Treg 細胞也可能通過表達某種或某些細胞表面分子（如 CTLA-4、Foxp3 和 GITR 等）與靶細胞表面的相應受體直接接觸而使靶細胞停止增殖，從而發(fā)揮對靶細胞的抑制作用。

2.2Foxp3 調(diào)節(jié)

Foxp3 屬于叉頭轉(zhuǎn)錄因子，近年來更多的研究已證實，F(xiàn)oxp3 的 mRNA 和其轉(zhuǎn)錄翻譯的蛋白質(zhì)特異性作用于CD4+CD25+Treg 細胞［16］，促使 CD4+CD25-Treg 細胞向CD4+CD25+Treg 細胞的轉(zhuǎn)變，因此，F(xiàn)oxp3 蛋白的表達水平及穩(wěn)定性直接影響 CD4+CD25+Treg 細胞的數(shù)量及功能，是 CD4+CD25+Treg 細胞發(fā)育和功能維持的關(guān)鍵［17-19］。劉榮軍和儲以微［20］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxp3 基因突變或剔除的小鼠CD4+CD25+Treg 細胞數(shù)量下降引起了細胞調(diào)節(jié)功能的紊亂。也有研究表明，F(xiàn)oxp3 基因突變（Xp11.23-q13.3）可導致 IPEX 綜合征，表現(xiàn)為淋巴細胞浸潤，淋巴細胞增生，進而導致系統(tǒng)性全身自身免疫性疾病［21］。

2.3細胞因子介導

目前認為，IL-10、IL-7、TGF-β 等在 CD4+CD25+Treg細胞的免疫調(diào)節(jié)中起著重要作用。在體外有 IL-10 和TGF-β 存在的條件下，自然產(chǎn)生的 CD4+CD25+Treg 細胞也可誘導 CD4+CD25-Treg 細胞向 CD4+CD25+Treg 細胞轉(zhuǎn)化。IL-10 主要從以下方面抑制 T 細胞的增殖和活化：IL-10 可抑制 IL-2 的產(chǎn)生，而 IL-2 是輔助性 T 細胞分化的關(guān)鍵，因此延長了細胞的增殖周期；其次，IL-10 可下調(diào)MHC-II、單核 CD80、CD86CD28 配體的表達，從而抑制T 細胞的活化和增殖。TGF-β 抑制免疫功能的機制概括如下：一是通過上調(diào)細胞周期和抑制 IL-2 的產(chǎn)生而抑制CD4+T 細胞增殖；二是通過阻斷樹突狀細胞的成熟過程而減少 MHC-II 的表達及其遞呈抗原作用，抑制免疫調(diào)節(jié)作用［22］；三是通過下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子 GATA-3 和 T-bet 抑制T 細胞向 Th1 和 Th2 的分化［23］。

2.4CD4+CD25+Treg 細胞膜表面分子作用

GITR 是高表達于 CD4+CD25+Treg 細胞的表面分子，Shimizu 等［24］研究用抗 GITR 單克隆抗體中和 GITR，阻斷了 CD4+CD25+Treg 細胞的免疫抑制功能，而去除 GITR表達細胞或給予抗 GITR 單抗可致自身免疫疾病，證明GITR 在 CD4+CD25+Treg 細胞發(fā)揮免疫抑制作用中起著重要作用。此外，CD4+CD25+Treg 細胞表面可表達具有下調(diào) T 細胞功能的 CTLA-4，在 CD4+CD25+Treg 細胞激活下，它的表達會增強。已有研究表明，CD4+CD25+Treg 細胞可以通過 CTLA-4 與活化的 T 細胞表面 B7 配體（CD80、CD86）或者抗原呈遞細胞結(jié)合，產(chǎn)生轉(zhuǎn)導反向信號而抑制 T 細胞的增殖和活化程度［25］。

3　CD4+CD25+Treg 細胞與川崎病

KD 是一種好發(fā)于中等大小動脈的急性炎癥性血管炎，可累及多系統(tǒng)、多臟器，近年來調(diào)查表明，KD 的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，各地區(qū)間發(fā)病率存在差異［26］。大量臨床、流行病學資料及免疫學觀察提示 KD 可能是感染引起急性自身免疫功能紊亂所致［27-29］，但導致 KD 自身免疫耐受功能障礙的機制仍有待闡明。

CD4+CD25+Treg 細胞可以抑制各種固有免疫細胞和適應性免疫細胞等靶細胞，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，維持對自身抗原的免疫耐受，因此可以解釋為 CD4+CD25+Treg 細胞的減少或功能異常會導致機體的固有免疫和適應性免疫系統(tǒng)的高度活化，與 KD 在急性期存在適應性免疫和固有免疫系統(tǒng)的激活相一致。近年來多項研究發(fā)現(xiàn)，CD4+CD25+Treg細胞在自身免疫疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，例如在慢性感染性疾病、自身免疫性疾病和器官移植等均有CD4+CD25+Treg 細胞異常的證據(jù)［30-31］。已有研究證實了在KD 的急性期，CD4+CD25+Treg 細胞存在數(shù)目的減少以及功能的異常，從而引起機體各系統(tǒng)特別是血管系統(tǒng)的損傷［32-33］。

CD4+CD25+Treg 細胞數(shù)量及比例決定了其介導的抑制反應水平。研究表明，KD 患兒 CD4+CD25+Treg 細胞數(shù)量明顯低于對照組，證明了在 KD 急性期 CD4+CD25+Treg細胞的數(shù)量減少可能使得其對 T 細胞的抑制作用減弱，從而導致了機體免疫系統(tǒng)的異?；罨?4-35］。也有研究從CD4+CD25+Treg 細胞比例降低方面證明了免疫抑制作用。急性期 KD 患兒外周血 CD4+CD25+Treg 細胞比例明顯降低，與 Breg 細胞的數(shù)量呈正相關(guān)，其比例降低增強了對Breg 細胞的抑制作用，間接導致了 KD 患者的免疫功能紊亂［36］。

在 KD 急性期 CD4+CD25+Treg 細胞的異常與多種調(diào)節(jié)因子有關(guān)。有研究通過實時熒光定量 PCR 分析顯示，CD4+CD25+Treg 細胞相關(guān)分子 Foxp3、CTLA-4 和 GITR的基因轉(zhuǎn)錄水平也明顯低于正常對照組，進一步提示了CD4+CD25+Treg 細胞數(shù)量及功能異?？赡苁菍е录毙云贙D 患者免疫異常的重要途徑，經(jīng)過丙種球蛋白（IVIG）治療后，Breg 細胞、Foxp3、CTLA-4 及 GITR 均有不同程度的恢復［36］。溫鵬強等［37］研究發(fā)現(xiàn)，急性期川崎病患兒血漿 TGF-β 濃度明顯低于同年齡健康對照組，CD4+T 細胞表面受體表達也明顯降低，經(jīng)治療后均明顯恢復，提示 TGF-β信號減弱可能導致急性期川崎病患兒調(diào)節(jié)性 T 細胞數(shù)量及功能異常。倪芬芬等［38］觀察到急性期 CD4+CD25+Treg 細胞IL-2Rα、IL-2Rβ mRNA 表達明顯降低，血漿 sIL-2R 濃度與 IL-2Rβ mRNA、Foxp3 表達成負相關(guān)，提示異常增高的血漿 sIL-2R 可導致 Foxp3 表達下降及 Treg 細胞比例下降。因此多種調(diào)節(jié)性細胞因子信號異?？赡芤鸺毙云诖ㄆ椴』純?CD4+CD25+Treg 細胞數(shù)量減少及其亞群比例失調(diào)，進而導致 KD 的發(fā)生，但導致信號異常的分子機制仍有待進一步研究。

CD4+CD25+Treg 細胞轉(zhuǎn)錄因子及抑制功能的相關(guān)分子也可導致 KD 患兒免疫功能紊亂。研究顯示，急性期川崎病患兒誘導性 T 細胞共刺激分子 ICOS+調(diào)節(jié)性 T 細胞轉(zhuǎn)錄因子 Foxp3 及抑制性細胞因子 IL-10、IL-35 和TGF-β 表達顯著下調(diào)，且 ICOS-調(diào)節(jié)性 T 細胞 Foxp3 表達及 mTGF-β 表達亦明顯低于對照組，經(jīng)治療后其表達均上調(diào)明顯，提示調(diào)節(jié)性 T 細胞異常減少及其亞群比例失調(diào)可能是導致急性期 KD 患兒免疫功能紊亂的重要原因之一［37］。也有研究表明，急性期 KD 患兒 CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞比例及相關(guān)分子 Foxp3、GITR、CTLA-4 mRNA 表達明顯降低，經(jīng) IVIG 治療后也升高明顯［38］。所以，與CD4+CD25+Treg 細胞相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子及細胞因子等的異?？赡苁菍е?KD 發(fā)生的重要因素之一。

靜脈注射 IVIG、阿司匹林是目前治療 KD 的主要藥物，KD 患兒在免疫球蛋白及阿司匹林治療前，外周血中CD4+CD25+Treg 細胞比例顯著降低；而經(jīng)治療后，其比例可基本恢復至對照組水平，進一步證明了 CD4+CD25+Treg細胞在 KD 中的作用［33］。國外研究顯示，在 KD 急性期采用 PCR 測得 Foxp3、CTLA-4、GITR mRNA 的表達水平比對照組顯著降低，而經(jīng) IVIG 治療熱退后，其比例明顯上升［39］。同樣在周萬平等［40］的研究中發(fā)現(xiàn)，CD4+CD25+Treg細胞比例與 CD4+T 細胞和 CD19+CD23+淋巴細胞比例呈負相關(guān)，經(jīng) IVIG 治療前后，CD4+CD25+Treg 細胞比例上升。IVIG 可降低 sIL-2R 濃度，上調(diào) T 細胞，使CD4+CD25+Treg 細胞發(fā)揮免疫耐受［38］。

綜上所述，CD4+CD25+Treg 細胞在 KD 患者急性期發(fā)揮了重要作用，與其相關(guān)的細胞因子、轉(zhuǎn)錄因子或者細胞膜表面分子的異常可能導致其數(shù)量減少或功能異常，進而減弱了對體內(nèi)免疫細胞活化的負性調(diào)控，使得效應性 T 細胞的活化、非特異性的免疫應答和促炎癥因子的激活減弱，從而導致機體各系統(tǒng)尤其是血管系統(tǒng)的損傷。

4　展望

CD4+CD25+Treg 細胞是具有調(diào)節(jié)免疫功能的 T 細胞亞群，可維持免疫耐受，因此對 CD4+CD25+Treg 細胞的研究有重要意義。然而，對 CD4+CD25+Treg 細胞還缺乏足夠的認識，其作用機制及免疫生物學特性尚有許多不明之處，深入研究其在 KD 發(fā)病機制中的作用，不僅為 KD 發(fā)病機制的研究提供新思路，并有可能為 KD 的免疫學治療提供新策略。

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213003 常州，蘇州大學附屬第三醫(yī)院兒科

李燕林，Email：xiaobabyee@163.com

2016-03-24