貝伐珠單抗聯(lián)合化療致降結(jié)腸造瘺口出血1例

楊典麗1*，苗苗2，劉俊2#(1.蕪湖市第一人民醫(yī)院藥劑科，安徽 蕪湖241001； 2.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院藥劑科，安徽 蕪湖241001)

貝伐珠單抗為重組人源化抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的單克隆抗體，于2010年2月在我國(guó)上市，適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療。目前，貝伐珠單抗主要與以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的藥物聯(lián)合化療，由于其在我國(guó)上市時(shí)間不長(zhǎng)，故其安全性有待于進(jìn)一步評(píng)價(jià)。現(xiàn)報(bào)道1例貝伐珠單抗聯(lián)合化療導(dǎo)致降結(jié)腸造瘺口出血的病例。

1病例資料

某男性患者，65歲，因“直腸癌術(shù)后3年余，復(fù)發(fā)多周期化療后5 d，腹痛、造瘺口出血1 d”于2015年2月16日入院。否認(rèn)既往有高血壓病、糖尿病、腎病及血液系統(tǒng)疾病等慢性病史，否認(rèn)食物、藥物及其他過(guò)敏史。2011年12月，因直腸占位行直腸癌根治術(shù)，術(shù)后病理檢查示：直腸中分化腺癌，侵達(dá)外膜脂肪，腸周淋巴結(jié)內(nèi)未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移(0/1)。遂行6個(gè)周期化療，應(yīng)用奧沙利鉑200 mg、靜脈滴注、第1日+卡培他濱1.5 g、口服、1日2次、第1～14日(XELOX方案)。2014年1月，腹部CT檢查提示：腫瘤復(fù)發(fā)；核素全身骨顯像提示：腫瘤骶骨轉(zhuǎn)移。遂接受“直腸癌切除術(shù)+降結(jié)腸造瘺術(shù)”，術(shù)后給予1個(gè)周期的XELOX方案化療(同前)。并于2014年3月接受盆腔調(diào)強(qiáng)放射治療，腫瘤靶區(qū)體積為6 270 Gy/28 f，臨床靶區(qū)體積為4 700 Gy/28 f。隨后口服替吉奧50 mg、1日2次、第1～14日，維持治療。2014年11月，PET-CT檢查提示：腫瘤局部復(fù)發(fā)，侵犯右輸尿管、腹膜轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移。遂行5個(gè)周期貝伐珠單抗400 mg、靜脈滴注+伊立替康280 mg、靜脈滴注、第1日+亞葉酸鈣400 mg、靜脈滴注、第1日+氟尿嘧啶750 mg、靜脈注射、第1日+氟尿嘧啶4 500 mg、靜脈泵入持續(xù)46 h、第1日(FOLFIRI方案)進(jìn)行化療，并給予升高白細(xì)胞、血小板等對(duì)癥治療，于2015年2月11日結(jié)束化療?；熯^(guò)程順利，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，復(fù)查血常規(guī)未見(jiàn)異常。化療結(jié)束后第4日，患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腹痛，為持續(xù)性絞痛，大便后疼痛稍緩解。次日疼痛加劇，造瘺口出血，為暗紅色，出血量約50 ml，遂急診入院。給予禁食、補(bǔ)液、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療后，腹痛緩解，次日大便顏色轉(zhuǎn)黃，準(zhǔn)予出院。

2討論

貝伐珠單抗以VEGF為靶點(diǎn)，與內(nèi)源性VEGF競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合VEGF受體，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，增加血管通透性，減少新血管的生成，阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)所需的血氧及其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，從而延緩腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，發(fā)揮抗腫瘤作用[1]。貝伐珠單抗的嚴(yán)重不良反應(yīng)主要包括胃腸道穿孔、瘺和出血。其中，出血主要為腫瘤相關(guān)性出血，其次為皮膚和黏膜出血，出血總發(fā)生率為0.4%～6.5%。貝伐珠單抗引起出血的確切機(jī)制尚未清楚，研究結(jié)果表明，其阻斷VEGF通路后，使血管內(nèi)皮細(xì)胞的更新和修復(fù)功能受損，致血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能受損，使機(jī)體易于出血[2]。1項(xiàng)文獻(xiàn)薈萃分析結(jié)果顯示，接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療的不同實(shí)體瘤患者3級(jí)及以上出血事件的發(fā)生率明顯增加，相關(guān)性危險(xiǎn)因素包括腫瘤組織學(xué)類(lèi)型(鱗狀細(xì)胞組織)、放射治療、聯(lián)合用藥(抗炎、抗風(fēng)濕、抗凝血藥)、藥物劑量、給藥時(shí)間及潛在疾病等[3]。貝伐珠單抗引起消化道出血已有較多報(bào)道。Kabbinarar等[4]研究結(jié)果表明，氟尿嘧啶/亞葉酸鈣組、氟尿嘧啶/亞葉酸鈣+貝伐珠單抗(5 mg/kg)組、氟尿嘧啶/亞葉酸鈣+貝伐珠單抗(10 mg/kg)組患者短暫鼻出血發(fā)生率分別為11%、46%和53%，其中，氟尿嘧啶/亞葉酸鈣+貝伐珠單抗(10 mg/kg)組患者嚴(yán)重胃腸道出血發(fā)生率為9%。國(guó)內(nèi)報(bào)道了1例患者行乙狀結(jié)腸癌造瘺術(shù)后31 d給予貝伐珠單抗聯(lián)合化療致乙狀結(jié)腸癌造瘺口出血，并認(rèn)為貝伐珠單抗可影響術(shù)后傷口愈合，導(dǎo)致造瘺口出血[5]。

本例患者接受5個(gè)周期貝伐珠單抗+FOLFIRI方案化療后出現(xiàn)造瘺口出血，與貝伐珠單抗的使用存在時(shí)間關(guān)聯(lián)性，符合該藥已知的不良反應(yīng)表現(xiàn)，且排除伊立替康和氟尿嘧啶對(duì)血小板抑制導(dǎo)致出血的可能，故明確出血為貝伐珠單抗所致?；颊呒s術(shù)后11個(gè)月才使用貝伐珠單抗，故該出血與傷口愈合的關(guān)聯(lián)性不大，可能與消化道出血有關(guān)。此外，可能還合并誘發(fā)因素，其為老年患者，在使用貝伐珠單抗前接受過(guò)放射治療，原發(fā)腫瘤破潰亦可誘發(fā)出血。因此，臨床醫(yī)師用藥前應(yīng)對(duì)高危因素進(jìn)行評(píng)估，關(guān)注特殊人群，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)。

參考文獻(xiàn)

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[5]張文，唐琳，張鑒.貝伐珠單抗聯(lián)合化療致直乙結(jié)腸癌造瘺口出血1例[J].藥學(xué)服務(wù)與研究，2013，13(2)：132，146.

中圖分類(lèi)號(hào)R969.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼C

文章編號(hào)1672-2124(2016)05-0720-01

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.05.055

(收稿日期：2015-09-01)