方文濤 傅劍華 沈毅 魏煜程 譚黎杰 張鵬 韓泳濤 陳椿 張仁泉 李印 陳克能 陳和忠 劉永煜 崔有斌 王允 龐烈文 于振濤 周鑫明 柳陽春 陳剛 中國胸腺腫瘤協(xié)作組成員

胸腺腫瘤是胸部實體腫瘤中相對罕見的一個類型[1]。在中國，胸腺腫瘤的發(fā)病率約為3.93/100萬，這大致為肺癌發(fā)病率的1/100、食管癌發(fā)病率的1/25。此發(fā)病率高于北美報告的胸腺腫瘤發(fā)病率［2.14/100萬；基于美國醫(yī)療保險監(jiān)督、流行病學和最終結(jié)果（Surveillance, Epidemiology,and End Results, SEER）數(shù)據(jù)庫］。不過，SEER數(shù)據(jù)庫也顯示，胸腺腫瘤在亞裔中的發(fā)病率（3.74/100萬）要遠高于白人（1.89/100萬)，且與中國的數(shù)據(jù)接近。這意味著，胸腺腫瘤在不同的種族和種屬之間可能存在差異。與此同時，這兩個登記系統(tǒng)均只記錄了臨床上已處于進展期的“惡性腫瘤”；許多尚處于早期的低級別病變被視作“良性腫瘤”，故未予登記。因此，胸腺腫瘤的確切發(fā)病率被大大低估了。隨著其他惡性腫瘤（如肺癌）的篩查日益推廣，更早期的胸腺腫瘤也有望被及早發(fā)現(xiàn)。

事實上，目前所有胸腺腫瘤均已被視作惡性腫瘤[2]?，F(xiàn)已證實，即使A型胸腺瘤也可存在遠處轉(zhuǎn)移，并且A型胸腺瘤完全切除后出現(xiàn)復發(fā)也時有報道。因此，“惡性”或“良性”胸腺瘤的區(qū)分不再適用，相關(guān)的術(shù)語也已不再適宜。建議采納國際胸腺腫瘤協(xié)作組織（International Thymic Malignancy Interest Group, ITMIG）提出的“胸腺惡性腫瘤”（Thymic Malignancies）這一術(shù)語。同時，該病屬于一種惰性腫瘤；在許多胸腺瘤患者中，即便疾病進展后，患者的生存期仍較長。因此，建議針對胸腺腫瘤開展較長時間的隨訪（10年），著重了解患者總生存率（overall survival, OS）和復發(fā)狀況[3]。

鑒于該腫瘤較罕見且相對惰性，故極難開展大規(guī)模的前瞻性隨機研究，也很難獲得高質(zhì)量證據(jù)來指導臨床實踐。因此，目前針對胸腺腫瘤的診治尚存在諸多爭議。目前廣為采用的胸腺瘤Masaoka分期系統(tǒng)是30多年前根據(jù)單個機構(gòu)不足100個病例的數(shù)據(jù)而提出的[4]；世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）提出的組織學分類一直飽受爭議，即使目前它已獲得了越來越廣泛的認可[5]；目前可用的臨床指南一般是根據(jù)專家意見或單中心回顧性研究的結(jié)果而制訂的。因此，當前亟需推動和加強全球性或區(qū)域性的協(xié)作，以改變當前的局面。ITMIG成立于2010年，致力于胸腺惡性腫瘤的研究、教育和對患者提供支持。全球已有數(shù)以百計的成員加入了該組織。為積極響應(yīng)ITMIG的號召，中國胸腺腫瘤協(xié)作組（Chinese Alliance of Research for Thymomas, ChART）于 2012年成立。在來自14個省、直轄市的18所三級診療中心的大力支持下，ChART已成功建立了首個全國性的胸腺惡性腫瘤數(shù)據(jù)庫。該數(shù)據(jù)庫迄今已收錄了1994年-2012年間診治的2,500例胸腺腫瘤，并且，已經(jīng)對胸腺腫瘤的臨床病理特征、診療模式和患者轉(zhuǎn)歸展開回顧性分析，并通過對過去兩個10年間（1994年-2003年和2004年-2012年）相關(guān)診療情況的比較，研究人員也對胸腺腫瘤的診斷、治療、預后的變化進行了分析。這些結(jié)果已集中刊登在《Journal of Thoracic Diseases》（胸部疾病雜志）。我們有理由相信，關(guān)于胸腺腫瘤的ChART共識可以向未來的臨床實踐和研究工作提供參考。

胸腺腫瘤的一個獨特的特點是其常可伴發(fā)自身免疫性疾病，尤其是重癥肌無力（myasthenia gravis, MG）（可見于22.8%的患者；基于ChART數(shù)據(jù)庫）。超過90%的重癥肌無力患者含有B型胸腺瘤成分。同期伴發(fā)的MG癥狀常有助于對腫瘤的早期檢測。2/3伴有MG的胸腺腫瘤患者術(shù)后病理分期為I期和II期腫瘤；即便是在進展期（III期和IV期）腫瘤中，伴有MG的患者組織學類型的惡性程度較低（胸腺瘤，而非胸腺癌或胸腺類癌） 。這有助于解釋為何伴發(fā)MG的患者具有顯著較佳的10年OS。不過，不伴發(fā)MG的I期胸腺腫瘤患者具有更好的生存狀況，表明MG仍為一種不良預后因素[6]。

目前手術(shù)仍為胸腺腫瘤最常使用的治療方式，藉此實現(xiàn)治愈的機會也最大[7]。在ChART回顧性數(shù)據(jù)庫中，僅5.5%的患者接受了非手術(shù)治療。單純手術(shù)切除更常用于病變早期階段（I期：69.9%；II期：55.3%，III期：23.6%；IV期：21.5%）以及低度惡性腫瘤（胸腺瘤：53.2%vs胸腺癌：20.1%；P＜0.001）?？傮w而言，胸腺腫瘤經(jīng)手術(shù)治療后的轉(zhuǎn)歸在過去20年間已有大幅改善。這一點在ChART回顧性數(shù)據(jù)庫中反映得很明顯：總體切除率上升（82.1%vs88.1%），尤其是在胸腺癌患者（62%vs83.3%,P＜0.05）和III期胸腺瘤患者中（73.9%vs89.5%,P＜0.05）。其次，胸腺手術(shù)中微創(chuàng)手術(shù)的使用率也有所上升，尤其是針對早期疾病。在過去的10年間，電視輔助胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS；含機器人手術(shù)）已在I期和II期胸腺腫瘤的手術(shù)治療中占據(jù)1/4的比例，并在2010年后攀升至40%以上。對于病理分期為I期和II期胸腺腫瘤，VATS切除后的5年OS與開胸手術(shù)相近，這提示VATS可實現(xiàn)與傳統(tǒng)開胸手術(shù)相當?shù)倪h期轉(zhuǎn)歸[8]。

在行胸腺腫瘤的外科治療時，何為適宜的切除范圍一直存在爭議。胸腺切除術(shù)和腫瘤切除術(shù)（部分胸腺切除術(shù)或胸腺瘤切除術(shù)）已在中國廣泛應(yīng)用；其中，在對早期病變行微創(chuàng)手術(shù)時，胸腺瘤切除術(shù)應(yīng)用得較多。在本組病例中，超過2/3的I期和II期患者接受了胸腺切除術(shù)。雖然接受胸腺切除術(shù)或胸腺瘤切除術(shù)兩組患者的總體上生存差異不大，但是對于II期胸腺腫瘤患者，其胸腺切除組的OS要高于胸腺瘤切除術(shù)組，且復發(fā)率顯著較低。另外，對于伴發(fā)MG的患者，胸腺切除術(shù)組的術(shù)后緩解率也要高于胸腺瘤切除術(shù)組[9]。這些結(jié)果表明，在對胸腺惡性腫瘤行手術(shù)治療時，應(yīng)優(yōu)先考慮胸腺切除術(shù)作為標準術(shù)式，即便腫瘤尚處于早期。

需要再次強調(diào)的是，完整切除對于胸腺腫瘤的預后至關(guān)重要。所以，術(shù)前檢查時既要關(guān)注腫瘤的分期狀況，也要判斷腫瘤是否能夠完整切除。在多變量分析中，雖然計算機斷層掃描（computed tomography, CT）所見［如腫瘤形狀、輪廓、強化、是否侵及鄰近結(jié)構(gòu)（縱隔脂肪、縱隔胸膜、肺、心包、縱隔血管、膈神經(jīng)）、是否存在胸膜/心包積液或肺內(nèi)轉(zhuǎn)移］均與Masaoka-Koga分期存在關(guān)聯(lián)，但只有“未侵及動脈系統(tǒng)”提示原發(fā)病變可完整切除[10]，這一結(jié)果與ITMIG提出的新分期系統(tǒng)[11]相呼應(yīng)。在該新分期系統(tǒng)中，腫瘤侵及動脈系統(tǒng)或心包內(nèi)血管結(jié)構(gòu)應(yīng)被視作T4期，已不適合首先接受手術(shù)治療。

與胸腺瘤相比，胸腺癌更多地采取綜合治療。這些治療方法包括輔助放療（58.9%vs38.3%,P＜0.001）、化療（37.2%vs8.6%,P＜0.001）、術(shù)前誘導治療（8.7%vs3.5%,P＜0.001）；對于非手術(shù)患者，則采取針對性放/化療。為改善進展期胸腺腫瘤的轉(zhuǎn)歸，提高腫瘤完整切除率至關(guān)重要。雖然本組中僅有不到5%的患者接受了誘導療法，但在接受新輔助治療的患者中有高達25%的患者實現(xiàn)了腫瘤降期和完整切除率的提高[12]。對于術(shù)前判斷可能不能獲得手術(shù)完整切除的腫瘤，經(jīng)過有效的新輔助療法后，局部進展期的腫瘤有望獲得降期，其手術(shù)切除率和生存狀況可能并不劣于那些被認定可切除（進而直接接受手術(shù)）的腫瘤；此外，其手術(shù)完整切除率和生存狀況也顯著優(yōu)于經(jīng)誘導治療后無效的腫瘤。對于臨床判斷不能手術(shù)完整切除的胸腺腫瘤或臨床上不能手術(shù)的患者，越來越多的證據(jù)表明同步放化療可能要比序貫放化療或單純化療更有利于患者預后[1]。值得一提的是，治療前行組織學診斷的比例在過去的20年間已顯著上升（11.8%vs18.6%,P=0.008）。對于III期和IVa期胸腺腫瘤而言，根治性切除率在先行誘導療法再手術(shù)的患者中要顯著高于直接接受手術(shù)的患者。在誘導療法后實現(xiàn)腫瘤降期的患者中，其OS似乎高于直接接受手術(shù)的患者[14]。不過，如腫瘤經(jīng)新輔助療法治療后無效，則患者預后仍然較差，甚至可能比接受針對性放化療的患者更差。顯然，未來需要更加關(guān)注那些有效的新輔助療法，以改善進展期胸腺腫瘤的轉(zhuǎn)歸。

總體而言，中國治療胸腺惡性腫瘤的遠期預后與世界各地報告的數(shù)據(jù)是相似的。隨訪結(jié)果表明，本組患者的5年和10年OS分別為85.3%和76.4%。手術(shù)切除后僅17%的腫瘤出現(xiàn)復發(fā)，且臨床分期越靠后，腫瘤的復發(fā)率相對越高（I期：3.1%；II期：7.3%；III期：30.7%；IV期：48.5%）；此外，病理學惡性程度越高，復發(fā)率也更高（A/AB型：2.9%；B1-3型：14.9%；C型：39.7%）。多因素分析顯示，腫瘤分期、組織學類型和切除狀態(tài)均為獨立預后因素，而是否合并MG或輔助治療方式則與生存狀況的改善無關(guān)。這是根據(jù)多個大型單中心隊列研究最常報告的結(jié)果而得出的結(jié)論[15]。在近20年間，中國的胸腺腫瘤診療已有了顯著改善。這主要反映在總復發(fā)率的下降（25.4%vs14.5%,P＜0.05），特別是在B型胸腺瘤和胸腺癌患者中。雖然OS未見顯著差異（82.7%vs85%,P=0.618），但胸腺癌患者的生存率已呈現(xiàn)上升趨勢，尤其是在III期患者中（45.8%vs60.7%,P=0.077）。隨著單純手術(shù)在胸腺惡性腫瘤中的應(yīng)用日益增加，手術(shù)后輔助治療的應(yīng)用越來越少，尤其是在早期腫瘤和低度惡性腫瘤患者中。與單純手術(shù)相比，完整切除后行輔助放療并不能改善I期-III期胸腺腫瘤患者的生存狀況。不過，在未獲完整切除的患者，增加術(shù)后放療確可改善遠期預后[16]。同樣，在III期-IVa期胸腺瘤或胸腺癌患者中行輔助化療并不能改善生存[17]。在過去的二十年間，胸腺腫瘤的診療方式和預后都有了很大的改變；即便不行輔助放療，I期和II期腫瘤患者的生存狀況仍令人滿意，這可能是因為早期病變的完整切除率較高。鑒于輔助療法并無明顯改進，III期胸腺癌患者生存率的提高和復發(fā)率的下降主要歸功于手術(shù)切除率的提高。就III期胸腺瘤而言，生存率和復發(fā)率保持不變，與之相對應(yīng)的則是切除率的提高和輔助放療比例的下降。所有這些都表明：術(shù)后放療對于早期腫瘤而言可能是不必要的，因為這些腫瘤可獲得完整切除，且在完整切除后很少復發(fā)。III期胸腺瘤和胸腺癌接受輔助放療后是否可以獲益，尚需進一步評估。

總之，胸腺惡性腫瘤是一組較為罕見的惰性腫瘤，具有獨特的臨床病理特點。從使用ChART數(shù)據(jù)庫得到的一系列回顧性研究的結(jié)果來看，可達成以下共識，藉以指導未來的研究和臨床實踐：

①所有胸腺腫瘤均為惡性，盡管從組織學和臨床表現(xiàn)而言多數(shù)胸腺腫瘤的惡性程度相對較低。診治胸腺腫瘤時既要避免治療過度也要避免治療不足。

②在制訂治療方案時，應(yīng)充分考慮腫瘤的分期和組織學類型。在術(shù)前、術(shù)后決策時必須有多學科的專業(yè)人員參與。

③應(yīng)盡力實現(xiàn)根治性切除；如腫瘤可完整切除，則可望實現(xiàn)最佳預后。為此，在通過影像學檢查行治療前評估時，既要注重腫瘤分期，也要充分考慮腫瘤的可完整切除性。

④對于早期腫瘤，單純手術(shù)即可；尚無證據(jù)支持在腫瘤完整切除后行術(shù)后輔助治療。

⑤微創(chuàng)手術(shù)是安全的，且在技術(shù)上可行；因此，對于早期腫瘤應(yīng)嘗試應(yīng)用微創(chuàng)手術(shù)。雖然微創(chuàng)手術(shù)的圍術(shù)期結(jié)果可優(yōu)于開胸手術(shù)，但仍需開展進一步的研究以探討其遠期療效。

⑥雖然目前尚無定論，但仍推薦行全胸腺切除術(shù)以確保實現(xiàn)完整切除，并降低術(shù)后復發(fā)風險。在切除腫瘤時，完整切除前縱隔脂肪組織可在伴發(fā)重癥肌無力的胸腺瘤患者中實現(xiàn)較佳結(jié)果。

⑦重癥肌無力作為胸腺惡性腫瘤的常見伴發(fā)疾病，常表現(xiàn)為低度惡性的組織學類型，并有助于及早發(fā)現(xiàn)胸腺腫瘤。在此基礎(chǔ)上，可望實現(xiàn)較高的手術(shù)切除率和更佳的生存狀況；不過，早期腫瘤伴發(fā)的重癥肌無力本身可導致死亡率升高，由此在一定程度上可抵消上述優(yōu)勢。

⑧對于已處于進展期的惡性程度較高的胸腺腫瘤，有可能通過綜合治療實現(xiàn)較好的預后；特別是通過準確的術(shù)前分期、組織學診斷和有效的誘導治療（以期獲得降期），來增加腫瘤完整切除的機會。

⑨常規(guī)應(yīng)用輔助放療和傳統(tǒng)化療藥物的效果一直不能令人滿意。應(yīng)注意選擇那些復發(fā)風險高、而更有望從輔助療法中獲益的患者進行術(shù)后輔助治療。應(yīng)針對胸腺腫瘤進一步探討更有效的治療方式并研發(fā)新的藥物。

⑩對于不能手術(shù)切除的胸腺腫瘤或臨床上無法手術(shù)治療的患者，同步化放療有望實現(xiàn)更好的疾病控制并延長生存。

目前，胸腺惡性腫瘤的診療仍有許多問題有待解決。鑒于胸腺腫瘤較罕見且相對惰性，在臨床研究中應(yīng)加強協(xié)作，以更深入地認知這一疾病。與ITMIG全球數(shù)據(jù)庫項目一樣，ChART回顧性數(shù)據(jù)庫分析也為罕見腫瘤（如胸腺疾病）的研究樹立了一個良好榜樣[3]。當前亟需加強不同區(qū)域間多個中心之間的協(xié)作，以組織大規(guī)模的臨床研究來解決現(xiàn)有的問題，并為進一步改進臨床實踐鋪平道路。