石遠(yuǎn)凱 孫燕 丁翠敏 王子平 王長(zhǎng)利 白沖 白春學(xué) 馮繼鋒 劉曉晴 李方 楊躍 束永前 吳密璐 何建行 張沂平 張樹才 陳公琰 羅紅鶴 羅榮城 周彩存 龐青松 胡興勝 趙宏 趙瓊 顧愛琴 凌揚(yáng) 黃誠(chéng) 韓寶惠 焦順昌 簡(jiǎn)紅

2015年中國(guó)肺癌新發(fā)病例73.3萬，死亡病例61.0萬。發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤的首位[1]。80%多的肺癌患者為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），70%左右的患者數(shù)就診時(shí)已屬晚期，失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)?；熓峭砥贜SCLC治療的主要手段，其地位雖然沒有發(fā)生根本的動(dòng)搖，但其療效已達(dá)到平臺(tái)，同時(shí)化療的毒副反應(yīng)也限制了其廣泛的臨床應(yīng)用。近年來，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）由于其確切的療效、輕微的不良反應(yīng)和口服給藥的便利等特點(diǎn)，突破了傳統(tǒng)化療藥物的瓶頸，已經(jīng)成為晚期NSCLC治療中不可或缺的重要手段。目前我國(guó)已上市的EGFR-TKI藥物包括埃克替尼、吉非替尼和厄洛替尼。?？颂婺幔ㄉ唐访簞P美納）是我國(guó)第一個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的EGFR-TKI藥物，也是全球第三個(gè)上市的EGFRTKI，“小分子靶向抗癌藥鹽酸?？颂婺衢_發(fā)研究、產(chǎn)業(yè)化和推廣應(yīng)用”獲得2015年國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。?？颂婺嶙?011年6月7日被中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration, CFDA）批準(zhǔn)上市，截止到2016年5月31日，已經(jīng)積累了約10萬例NSCLC患者的治療經(jīng)驗(yàn)，其中32,500例患者獲得6個(gè)月以上的慈善贈(zèng)藥。為進(jìn)一步規(guī)范、指導(dǎo)臨床醫(yī)生更好的使用?？颂婺?，更好地為肺癌患者服務(wù)，我們組織全國(guó)專家，結(jié)合我國(guó)多個(gè)肺癌診療規(guī)范及治療指南，于2015年制定了《中國(guó)?？颂婺嶂委煼切〖?xì)胞肺癌專家共識(shí)（2015版）》[2]。一年來，埃克替尼新的研究結(jié)果不斷問世，為了將這些新的研究成果納入專家共識(shí)，中國(guó)藥學(xué)會(huì)抗腫瘤藥物專業(yè)委員會(huì)組織專家將原專家共識(shí)進(jìn)行了更新，制定了《中國(guó)?？颂婺嶂委煼切〖?xì)胞肺癌專家共識(shí)（2016年版）》。

1 EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者的一線治療

EGFR基因突變狀態(tài)是晚期NSCLC最重要的療效預(yù)測(cè)因子和選擇治療方式的分子指標(biāo)[2,3]。突變最常見于18-21外顯子，其中19外顯子缺失突變和21外顯子點(diǎn)突變是最常見的EGFR基因敏感突變。肺癌突變聯(lián)盟（Lung Cancer Mutation Consortium, LCMC）的最新研究[3]發(fā)現(xiàn)，EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者接受EGFR-TKI治療后的中位生存時(shí)間可達(dá)到4年。多項(xiàng)研究結(jié)果也顯示，在非選擇的中國(guó)NSCLC患者EGFR基因敏感突變率約為30%，而肺腺癌患者的敏感突變率可以達(dá)到50%[4,5]，不吸煙的腺癌患者甚至可高達(dá)60%-70%，肺鱗癌患者也仍有10%左右的EGFR突變率[6,7]，因此建議臨床上對(duì)已經(jīng)明確NSCLC的病理診斷、并且不能進(jìn)行手術(shù)的晚期患者，在治療開始前要常規(guī)進(jìn)行EGFR基因突變檢測(cè)。近年來多項(xiàng)一線隨機(jī)III期臨床研究（包括IPASS、NEJ002、WJTOG3405、OPTIMAL、EURTAC、LUXLUNG3、LUXLUNG6）[8-14]結(jié)果顯示，EGFR-TKI一線治療EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者的無進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）可以達(dá)到9.5個(gè)月-13.7個(gè)月，遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)一線化療方案的4.6個(gè)月-6.9個(gè)月，總有效率也同樣顯示EGFR-TKI明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療（EGFR-TKI和傳統(tǒng)化療分別是58%-84%和15%-47%）。并且所有研究均顯示EGFRTKI的不良反應(yīng)更輕，尤其是血液學(xué)毒性，患者耐受性更好，生活質(zhì)量顯著改善。埃克替尼上市后開展了IV期臨床研究[15]，自2011年8月至2012年8月共入組了6,087例接受?？颂婺嶂委煹耐砥贜SCLC患者，其中989例患者接受了EGFR基因突變檢測(cè)，738例EGFR基因敏感突變患者的客觀緩解率（objective response rate, ORR）和疾病控制率（disease control rate, DCR）分別是49.2%和92.3%。其中接受埃克替尼一線治療的144例患者，ORR和DCR分別是56.3%和95.1%。另一項(xiàng)研究[16]回顧性分析了2009年3月-2012年1月北京胸科醫(yī)院收治的59例接受?？颂婺嶂委煹耐砥贜SCLC患者的療效，其中20例患者接受埃克替尼一線治療，部分緩解（partial response, PR）8例，疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）7例，疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）5例。20例?？颂婺嵋痪€治療患者中有8例存在EGFR基因敏感突變，19外顯子缺失突變的5例均獲得PR，21外顯子點(diǎn)突變的3例患者中，PR 1例，SD 1例，PD 1例。因此，2013年、2014年及2015年的醫(yī)學(xué)信息管理系統(tǒng)（Medical Information Management System, MIMS）惡性腫瘤用藥指南[17]、《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)》[18]和《中國(guó)晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識(shí)（2016年版）[19]均推薦?？颂婺嶙鳛镋GFR基因敏感突變晚期NSCLC患者的一線治療藥物。在2016年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology, ASCO）上公布的?？颂婺釋?duì)比化療一線治療EGFR基因敏感突變的晚期肺腺癌患者的CONVINCE研究結(jié)果顯示[20]，?？颂婺犸@著改善患者PFS（?？颂婺峤M296天vs化療組219天，HR 0.67，P=0.008）和ORR（?？颂婺峤M64.8%vs化療組33.8%，P＜0.001），?？颂婺峤M患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于化療組（70.3%vs88.3%,P＜0.001），?？颂婺峤M常見的不良反應(yīng)是轉(zhuǎn)氨酶升高（29.1%）、皮疹（17.6%）和腹瀉（9.5%），化療組與既往報(bào)道的相似。目前埃克替尼正在開展多項(xiàng)針對(duì)EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者一線治療的臨床研究，包括一線治療腦轉(zhuǎn)移的BRAIN研究（NCT01724801）和一線治療老年突變患者的研究（NCT01646450）等。2014年11月?？颂婺岖@得CFDA新治療適應(yīng)癥批準(zhǔn)，用于一線治療EGFR基因突變晚期NSCLC [批件號(hào)：2014B02155]，這也是繼吉非替尼之后第二在中國(guó)獲得該適應(yīng)癥的EGFR-TKI藥物。

2 晚期NSCLC的維持治療

全球多項(xiàng)一線化療后EGFR-TKI維持治療研究的結(jié)果均顯示，EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者可以從EGFR-TKI維持治療中獲益[21-23]。一項(xiàng)2009年3月至2012年1月北京胸科醫(yī)院收治的59例接受?？颂婺嶂委煹耐砥贜SCLC患者的回顧性研究[16]中有2例EGFR基因敏感突變患者在一線化療后接受了?？颂婺峋S持治療，療效均達(dá)PR。?？颂婺崮壳半m然沒有維持治療的前瞻性研究，但是可以進(jìn)行這方面的探索。

3 晚期NSCLC二、三線治療

ISEL、INTEREST、TITAN、BR21等多項(xiàng)臨床研究以及薈萃（meta）分析[24-28]的結(jié)果均顯示，對(duì)于未經(jīng)選擇的亞裔復(fù)發(fā)晚期NSCLC患者，EGFR-TKI能顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，提高腫瘤的客觀緩解率，總體療效與標(biāo)準(zhǔn)的二線化療相當(dāng)，但耐受性更好。因此奠定了EGFR-TKI在晚期NSCLC二、三線治療的地位。ICOGEN研究[29]是我國(guó)開展的一項(xiàng)非劣效性III期臨床試驗(yàn)，比較了?？颂婺崤c吉非替尼治療未經(jīng)選擇的復(fù)治的晚期NSCLC患者的療效和安全性。該研究也是全球第一項(xiàng)兩個(gè)EGFR-TKI藥物之間頭對(duì)頭比較的III期臨床研究。結(jié)果顯示?？颂婺岬寞熜Р涣佑诩翘婺?，主要終點(diǎn)指標(biāo)PFS?？颂婺峤M4.6個(gè)月、吉非替尼組3.4個(gè)月；藥物相關(guān)不良事件?？颂婺峤M61%、吉非替尼組70%（P=0.046），常見不良反應(yīng)腹瀉的發(fā)生率?？颂婺峤M較吉非替尼組顯著降低（?？颂婺峤M19%、吉非替尼組28%，P=0.033）。研究中對(duì)能收集到肺癌組織標(biāo)本的患者進(jìn)行了EGFR基因敏感突變狀態(tài)的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)無論是EGFR基因突變型或野生型患者，吉非替尼與?？颂婺岬腜FS、OS均無差別，PFS：?？颂婺峤M7.8個(gè)月、吉非替尼組5.3個(gè)月，OS：?？颂婺峤M20.9個(gè)月、吉非替尼組20.2個(gè)月；吉非替尼與?？颂婺釋?duì)EGFR基因敏感突變型患者的PFS、OS均優(yōu)于野生型患者（P＜0.001）。2013年、2014年《MIMS惡性腫瘤用藥指南》[17]、2014年版《臨床路徑治療藥物釋義?腫瘤疾病分冊(cè)》[30]、2015年版《臨床路徑治療藥物釋義?腫瘤疾病分冊(cè)》[31]、2013年-2015年版《中國(guó)表皮生長(zhǎng)因子受體基因敏感突變和間變淋巴瘤激酶融合基因陽性非小細(xì)胞肺癌診斷治療指南》[32-34]、《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)》[18]和《中國(guó)晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識(shí)(2016年版) 》[19]均推薦?？颂婺嵊糜谕砥贜SCLC患者的二、三線治療。

4 EGFR-TKI新輔助和輔助治療

EGFR-TKI的新輔助和輔助治療目前國(guó)際上沒有明確結(jié)論，?？颂婺岬菶GFR-TKI的多項(xiàng)研究正在進(jìn)行中（NCT01929200, NCT01843647）。這些研究結(jié)果將回答EGFR-TKI是否可以使EGFR基因敏感突變的II期-IIIa期肺腺癌患者從靶向治療中獲益。

5 腦轉(zhuǎn)移NSCLC治療

?？颂婺嶂委煼蜗侔┠X轉(zhuǎn)移患者同樣取得了很好的療效。一項(xiàng)回顧性研究[35]對(duì)?？颂婺嶂委?8例就診于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行了分析。其中12例患者EGFR敏感突變，14例患者EGFR無突變，2例患者EGFR突變狀態(tài)不明。所有患者ORR為67.8%，DCR為96.4%。EGFR敏感突變的患者ORR為91.7%，DCR為100%。EGFR無突變或突變狀態(tài)不明的患者ORR為50%，DCR為93.8%。

總之，埃克替尼使我國(guó)有了國(guó)產(chǎn)的EGFR-TKI，使我國(guó)NSCLC患者有了新的治療選擇，專家委員會(huì)將隨著研究結(jié)果的不斷增多，適時(shí)的更新本共識(shí)。