許愛娥

310009杭州市第三人民醫(yī)院皮膚科

·專論·

白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制及治療靶點(diǎn)的研究現(xiàn)狀

許愛娥

310009杭州市第三人民醫(yī)院皮膚科

白癜風(fēng)是一種常見的皮膚色素脫失性疾病，臨床表現(xiàn)為局限性或泛發(fā)性的黑素缺失造成的皮膚白斑。白癜風(fēng)在世界范圍的發(fā)病率為0.1%～2%［1］，且好發(fā)于青少年。白癜風(fēng)病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制不明確，治療相對困難。目前研究認(rèn)為，白癜風(fēng)是一種自身免疫相關(guān)性疾病，但白癜風(fēng)的發(fā)病受多重因素影響，包括患者自身的遺傳背景及環(huán)境等因素。

一、自身免疫

目前，白癜風(fēng)的研究多傾向于自身免疫學(xué)說。白癜風(fēng)患者常伴有自身免疫性甲狀腺疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、斑禿和銀屑病等其他自身免疫疾病。其中約30%的白癜風(fēng)患者并發(fā)自身免疫性甲狀腺炎，而在普通人群中自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)病率約 10%［2-3］。van den Boorn 等［4］證實(shí)在白癜風(fēng)患者皮損區(qū)周圍皮膚中，存在顯著的淋巴細(xì)胞特別是黑素細(xì)胞特異性的毒性CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤，初步確立了Th1型免疫反應(yīng)在白癜風(fēng)黑素細(xì)胞損傷中的重要作用。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，與健康對照及穩(wěn)定期患者相比，進(jìn)展期白癜風(fēng)患者外周血中的CD8+T細(xì)胞數(shù)量升高，CD4+/CD8+T細(xì)胞比例顯著降低，另外，Treg 細(xì)胞的數(shù)量也顯著降低［5］。Lin 等［6］進(jìn)一步證實(shí)，來自進(jìn)展期白癜風(fēng)患者的Treg細(xì)胞抑制CD8+CLA+T細(xì)胞的能力下降。2012年，Kotobuki等［7］發(fā)現(xiàn)，多數(shù)白癜風(fēng)患者皮膚同樣有Th17細(xì)胞浸潤。此外，白癜風(fēng)患者外周血中Th17細(xì)胞數(shù)量增多，Th17細(xì)胞與Th1細(xì)胞的數(shù)量呈正相關(guān)，IL-17A、TGF-β1和IL-21等調(diào)控Th17增殖的細(xì)胞因子的水平也出現(xiàn)升高［8］。這些結(jié)果提示，Th17細(xì)胞與Th1細(xì)胞在白癜風(fēng)發(fā)病過程中存在協(xié)同作用。

利用白癜風(fēng)動(dòng)物模型研究細(xì)胞免疫的關(guān)鍵因子表明，IFN-γ及其下游的細(xì)胞因子CXCL10在白癜風(fēng)的發(fā)病及進(jìn)展中起關(guān)鍵性的作用。通過阻斷IFN-γ或CXCL10可以有效抑制淋巴細(xì)胞的皮膚浸潤，延緩皮膚脫色，甚至誘導(dǎo)皮膚的復(fù)色［9-10］。誘導(dǎo)型HSP70（HSP70i）的功能為幫助新合成蛋白正確折疊，降低應(yīng)激狀態(tài)下的細(xì)胞凋亡。但分泌至胞外的HSP70i會作為佐劑激活樹突細(xì)胞，促進(jìn)針對所結(jié)合肽段的免疫反應(yīng)。Mosenson等通過比較氧化劑MBEH處理后的正常人及白癜風(fēng)患者來源的黑素細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，來自白癜風(fēng)患者的黑素細(xì)胞用MBEH處理后分泌更多的HSP70i；與之相對應(yīng)的是白癜風(fēng)皮損區(qū)HSP70i表達(dá)異常升高［11］。反之，利用突變HSP70i阻斷其功能則顯著抑制白癜風(fēng)小鼠模型中皮損周圍的T淋巴細(xì)胞浸潤并促進(jìn)復(fù)色［12］。

現(xiàn)有研究結(jié)果已經(jīng)明確，適應(yīng)性免疫反應(yīng)導(dǎo)致的黑素細(xì)胞損傷或破壞。而同時(shí)先天免疫反應(yīng)在白癜風(fēng)發(fā)病中的作用也越來越受到重視［13］。對白癜風(fēng)患者的皮膚進(jìn)行基因組分析發(fā)現(xiàn)，相對正常皮膚組織，白癜風(fēng)患者皮膚中與先天免疫有關(guān)的基因表達(dá)升高，提示白癜風(fēng)發(fā)病與先天免疫異常相關(guān)［14］。Marie等［15］報(bào)道NLRP1和IL-1β在皮損周圍的表達(dá)與白癜風(fēng)進(jìn)展情況具有顯著相關(guān)性。Bertolotti等［16］發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)皮損周圍皮膚存在漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞（pDC）浸潤。pDC是主要的IFN-α分泌細(xì)胞類型，IFN-α通過誘導(dǎo)MxA蛋白的合成促進(jìn)CXCL9表達(dá)和CXCR3+淋巴細(xì)胞的皮膚歸巢。這些研究提示，先天免疫是白癜風(fēng)中黑素細(xì)胞特異性自身免疫的先導(dǎo)反應(yīng)。

二、氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制之一。白癜風(fēng)皮損處存在過氧化氫的顯著聚集，過氧化氫的產(chǎn)生與白癜風(fēng)患者四氫蝶呤代謝異常相關(guān)。另外細(xì)胞內(nèi)的抗氧化機(jī)制及線粒體功能異常也會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)活性氧水平升高。細(xì)胞內(nèi)堆積的活性氧破壞DNA結(jié)構(gòu)，過氧化脂類和蛋白質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞突變或死亡。同時(shí)氧化應(yīng)激激活黑素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞中的miR-25合成，miR-25抑制黑素細(xì)胞MITF表達(dá)，促進(jìn)H2O2對黑素細(xì)胞的殺傷。白癜風(fēng)患者血清和皮損中已證實(shí) miR-25 的含量升高［17］。

除直接殺傷細(xì)胞外，氧化應(yīng)激也與自身免疫反應(yīng)的產(chǎn)生有密切聯(lián)系?；钚匝蹩稍斐衫野彼崦笜?gòu)象的改變。白癜風(fēng)患者血清中的IgG能與氧化態(tài)酪氨酸酶（ROS-tyrosinase）強(qiáng)烈結(jié)合。同時(shí)，患者血清中的抗ROS-tyrosinase-IgG水平與病情、年齡和病程均密切相關(guān)。提示氧化態(tài)酪氨酸酶可能是白癜風(fēng)的重要自身抗原［18］。Laddha 等［19］提出，白癜風(fēng)患者的抗黑素細(xì)胞抗體水平和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)水平顯著高于對照人群，認(rèn)為氧化應(yīng)激可能是白癜風(fēng)的誘發(fā)因素，而氧化應(yīng)激反應(yīng)與自身免疫反應(yīng)共同作用促使病情的進(jìn)一步發(fā)展。

三、遺傳學(xué)背景

白癜風(fēng)有明顯的家族聚集現(xiàn)象。Wang等對全國6個(gè)城市17 345人的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)發(fā)病率為0.56%，其中9.8%的患者有家族史［20］。白癜風(fēng)是一種典型的多基因相關(guān)性疾病，全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）是目前復(fù)雜疾病最重要的基因研究手段。利用GWAS分析研究在白種人中共發(fā)現(xiàn)30個(gè)白癜風(fēng)易感位點(diǎn)［21］。Quan 等［22］和 Tang 等［23］發(fā)現(xiàn)中國人群 中 存 在 位 于 染 色 體 區(qū) 3q28，6p22.1，6q27，10q22.1，11q23.3，10p15.1，10q25.3，12q13.2，22q12.1和22q12.3共10個(gè)白癜風(fēng)易感位點(diǎn)。其中的7個(gè)位點(diǎn)與白種人的結(jié)果重疊。而位于SLC29A3和CDH23基因之間的10q22.1位點(diǎn)，位于DDX6和CXCR5基因之間的11q23.3位點(diǎn)，以及位于CASP7基因內(nèi)的10q25.3位點(diǎn)為中國人獨(dú)有，提示白癜風(fēng)發(fā)病的基因背景可能存在人種特異性差異。在GWAS發(fā)現(xiàn)的白癜風(fēng)易感基因中，多數(shù)為免疫相關(guān)基因，如CD80、CTLA4、HLA-A和FOXP3等適應(yīng)性免疫相關(guān)基因；以及IFIH1和TICAM1等先天免疫相關(guān)基因。2013 年，Huang 等［24］報(bào)道，miR-196a-2的一個(gè)功能性SNP rs11614913與白癜風(fēng)發(fā)病相關(guān)，rs11614913 C等位基因顯著降低黑素細(xì)胞中TYRP1基因的表達(dá)，降低細(xì)胞內(nèi)的活性氧水平，有助于保護(hù)人黑素細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的損傷。白癜風(fēng)發(fā)病的遺傳學(xué)研究表明，首先具有易感基因的人群在體內(nèi)外多種因素誘導(dǎo)下產(chǎn)生氧化應(yīng)激或先天免疫反應(yīng)，進(jìn)而誘發(fā)針對黑素細(xì)胞的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，最終由氧化應(yīng)激等協(xié)同適應(yīng)性免疫反應(yīng)導(dǎo)致黑素細(xì)胞的破壞和皮膚脫色。

四、新的治療靶點(diǎn)

隨著對白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制的深入了解，一些在白癜風(fēng)自身免疫中起重要作用的關(guān)鍵因子被發(fā)現(xiàn)。這些因子也成為白癜風(fēng)藥物治療的新靶點(diǎn)。例如，腫瘤壞死因子（TNF）α被認(rèn)為參與了白癜風(fēng)的脫色。有研究表明，在進(jìn)展期白癜風(fēng)患者體內(nèi)阻斷TNF-α能有效抑制病情發(fā)展。其作用方式可能是消除毒性T淋巴細(xì)胞對黑素細(xì)胞的破壞。但應(yīng)用抗TNF-α治療特別是使用阿達(dá)木單抗（adalimumab）或英夫利西單抗（infliximab）治療其他自身免疫性疾病時(shí)有可能會在這些患者身上誘發(fā)白癜風(fēng)［25-26］。因此對應(yīng)用TNF-α治療白癜風(fēng)的機(jī)制和適用對象等都需做深入的研究。最近的研究顯示，Th17細(xì)胞以及分泌的IL-17在多個(gè)方面參與白癜風(fēng)的發(fā)病,白癜風(fēng)血液中Th17細(xì)胞增多，血清及白癜風(fēng)皮損區(qū)IL-17增高，IL-17可使黑素細(xì)胞的MITF和黑色素降低，并使抗凋亡的Bcl-2受抑制［27］。在銀屑病中已經(jīng)證實(shí)NB-UVB光療可以同時(shí)下調(diào)局部皮損及外周循環(huán)中IL-17的表達(dá)，從而改善銀屑病局部皮損。應(yīng)用NB-UVB治療白癜風(fēng)也取得良好的臨床效果，其效應(yīng)環(huán)節(jié)除了認(rèn)為對抗氧化應(yīng)激外，也與降低白癜風(fēng)患者體內(nèi)的Th17細(xì)胞數(shù)量及下調(diào)IL-17的表達(dá)有關(guān)。因此Th17細(xì)胞和IL-17有可能成為白癜風(fēng)治療的靶點(diǎn)。JAK是淋巴細(xì)胞信號傳遞過程中的一類重要分子。JAK2在IFN-γ的信號提呈中起重要作用［28］。而IFN-γ是誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞皮膚歸巢及皮膚脫色的關(guān)鍵細(xì)胞因子。我們的工作證實(shí)，抑制JAK2活性能有效降低IFN-γ誘導(dǎo)的黑素細(xì)胞中ICAM1，CXCL10等分子的表達(dá)，抑制淋巴細(xì)胞黏附于黑素細(xì)胞［29］。最近有應(yīng)用 JAK抑制劑托法替尼（Tofacitinib）或Ruxolitianib成功治療白癜風(fēng)并促進(jìn)復(fù)色的報(bào)告［30-31］，提示JAK抑制劑有可能是治療白癜風(fēng)的新途徑之一。但因臨床報(bào)道治療白癜風(fēng)均只有一例，其效果及安全性尚待進(jìn)一步研究。

綜上所述，白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制涉及遺傳背景、氧化應(yīng)激和免疫反應(yīng)等各種因素的相互影響和配合。在今后的研究工作中，明確自身免疫的誘發(fā)因素及自身抗原的產(chǎn)生條件可能是發(fā)現(xiàn)促進(jìn)黑素細(xì)胞破壞的關(guān)鍵因子，并以此可開發(fā)出相應(yīng)的治療。

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許愛娥，Email：xuaiehz@msn.com

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（本文編輯：吳曉初）