李春偉 伊志強 綜述 李 良 審校

(北京大學第一醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100034)

·文獻綜述·

重型創(chuàng)傷性顱腦損傷的治療進展

李春偉 伊志強*綜述 李 良 審校

(北京大學第一醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100034)

創(chuàng)傷性顱腦損傷是全球性的健康問題。交通事故增多、人口老齡化促使外傷性顱腦損傷的發(fā)病率逐步上升。重型創(chuàng)傷性顱腦損傷患者的病死率、致殘率較高，其幸存者也可能因創(chuàng)傷而出現(xiàn)肢體活動、認知和心理上的問題，生活受到影響，普遍壽命較短，死亡風險也較普通人群高，而且還面臨著長期的護理和康復。本文綜述重型創(chuàng)傷性顱腦損傷的治療現(xiàn)狀和局限、研究進展及其臨床意義。

創(chuàng)傷性顱腦損傷； 重型； 治療； 預后

創(chuàng)傷性顱腦損傷是全球性的健康問題。不同國家每年因創(chuàng)傷性顱腦損傷入院的病例達108～332例/10萬人[1]，對于格拉斯哥昏迷評分(Glasgow Coma Scale，GCS)≤8分的重型顱腦損傷患者，其病死率高達35%～45%[2]。中國顱腦創(chuàng)傷資料庫初步統(tǒng)計結果顯示，中國47家醫(yī)院13 000多例急性顱腦創(chuàng)傷住院病人中，重型顱腦創(chuàng)傷病人的病死率>20%，重殘率>50%[3]。在低中收入國家中，由于交通事故增多，外傷性顱腦損傷的發(fā)病率也在逐步上升[4,5]。在大多數(shù)國家中，人口老齡化導致因跌倒而顱腦損傷的老年人越來越多，形成了新的患者群體[1]。

盡管創(chuàng)傷性顱腦損傷的病理生理研究已取得了不小的進步，但并未帶來患者預后方面實質的進步。重型創(chuàng)傷性顱腦損傷的幸存者可能因創(chuàng)傷而出現(xiàn)肢體活動、認知和心理上的問題，生活受到影響，普遍壽命較短，死亡風險也較普通人群高，而且還面臨著長期的護理和康復。本文綜述重型創(chuàng)傷性顱腦損傷的治療現(xiàn)狀和局限、研究進展及其臨床意義。

1 入院前干預

盡管早期干預可以帶來益處，但很少有已證實有效的入院前治療。例如：對于院前氣管內插管所做的觀察性研究無一致結果，插管病人預后差的原因可能包括管道位置放置錯誤、插管后過量通氣等。在僅有的一項比較入院前急救人員早期插管和入院后?？漆t(yī)師常規(guī)插管的隨機試驗中[6]，急救人員接受了嚴格的氣道管理培訓，其插管成功率為97%(157/162)，入院前插管組51%(80/157)的患者在6個月時的神經(jīng)功能預后較好[擴展格拉斯哥預后評分(Extended Glasgow Outcome Scale，EGOS)5～8分]，而入院后插管組僅有39%(56/142)的患者達到這一水平。國內臨床研究表明[7,8]，院前急救早期氣管插管，有利于氧合的改善，避免誤吸的發(fā)生，能夠使病死率和致殘率降低。雖然目前仍不肯定院前高級生命支持是否對所有重型創(chuàng)傷性顱腦損傷患者均有益處，但在完善其院前治療方面仍有許多值得研究之處。

2 非手術治療

2.1 高壓氧和亞低溫治療

高壓氧治療是指在超過101.32 kPa(1個標準大氣壓)環(huán)境下的純氧治療，目的是增加血氧含量，改善腦組織、腦脊液的含氧量和儲氧量，從而提高腦細胞內線粒體功能，促進三磷酸腺苷合成，提高腦細胞氧代謝率，防止或減輕缺氧性損害的發(fā)生。一項重型顱腦損傷患者經(jīng)高壓氧治療后的回顧性研究[9]顯示，受傷6個月后，根據(jù)格拉斯哥預后評分(Glasgow Outcome Scale，GOS)≥4分的預后良好率達54%(68/126)。Bennett等[10]基于7個臨床研究的meta分析進一步表明，經(jīng)過高壓氧治療的重型顱腦損傷患者，其死亡風險顯著減低(RR=0.69，95%CI0.54～0.88，P=0.003)，并且其最終的GCS能夠得到改善。

亞低溫治療(32～34 ℃)在創(chuàng)傷性顱腦外傷的動物模型中顯示出多方面的益處[11]，包括減輕腦代謝紊亂和腦水腫，減少腦細胞凋亡，減少自由基形成，降低興奮性神經(jīng)遞質的濃度，緩解血-腦屏障功能障礙，從而改善神經(jīng)功能預后。然而，臨床試驗的結果卻存在較大的爭議[12,13]。亞低溫治療的成功可能取決于低溫開始和持續(xù)時間，降溫目標，復溫速度以及避免顱內壓反跳。但低溫療法也可能帶來一些副作用，比如凝血紊亂，感染機會增加，心律失常以及胰島素抵抗。目前，包括自動降溫毯在內的新技術可有效、迅速地降溫，并能控制降溫過程。在選擇性腦部降溫方面也涌現(xiàn)出一些新技術，尚待進一步測試和評價。

2.2 藥物治療

目前就創(chuàng)傷性顱腦損傷的早期藥物治療已開展了不少隨機臨床試驗。CRASH試驗[14]驗證了9673例成年重型創(chuàng)傷性顱腦損傷患者中靜脈皮質類固醇(甲潑尼龍，負荷量2 g，然后0.4 g/h持續(xù)48 h)的療效，觀察到治療組的病死率高于對照組[25.7%(1248/4856)vs. 22.3%(1075/4817)，P=0.0001]，因而大劑量激素并不適用于重型創(chuàng)傷性顱腦損傷。垂體前葉功能不足在嚴重顱腦損傷的患者中一直未得到足夠的重視，特別在老年患者中或存在彌漫性軸索損傷和顱底骨折患者中。所以，如確實合并垂體功能不足，則應給予生理劑量的氫化可的松，必要時補充相應的垂體激素[15]。

他汀類藥物抑制膽固醇合成，抑制炎癥反應，解除神經(jīng)元所受的神經(jīng)興奮毒性，減少細胞凋亡。在大鼠身上，阿托伐他汀和辛伐他汀可提高空間學習能力，減少神經(jīng)元損失，增強齒狀回的神經(jīng)再生，且辛伐他汀較阿托伐他汀的效果更好[16]。在65歲以上的患者中，創(chuàng)傷前使用他汀類藥物可提高生存率，改善神經(jīng)功能方面的預后[17]。

創(chuàng)傷性顱腦外傷的患者中，女性相對男性反應輕。這一現(xiàn)象引發(fā)了人們對于激素治療的興趣。孕激素由少突膠質細胞合成，神經(jīng)細胞上有其受體。動物研究[18]中已觀察到孕激素或其代謝產(chǎn)物具有神經(jīng)保護作用，其機制包括：抑制谷氨酸毒性作用，降低炎癥反應，減少細胞死亡，重塑血腦屏障。另外，孕激素調節(jié)水通道蛋白表達，而水通道蛋白表達則可能是腦水腫發(fā)生過程中的一個重要因素[19]。

紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)為內源性激素，其不僅能夠促進造血，還具有神經(jīng)保護和神經(jīng)再生作用，機制主要為通過減少細胞凋亡，減輕炎癥反應，減少氧化應激和神經(jīng)興奮毒性。EPO可縮小創(chuàng)面，減少腦內白細胞集聚，促進血管生成和神經(jīng)再生，改善運動和認知功能。EPO可通過血-腦屏障并與大部分腦細胞表面的受體結合。由于在創(chuàng)傷或低氧情況下腦細胞表面受體上調，因而腦對EPO治療十分敏感。EPO半衰期長，因而即使延遲給藥仍能起效[20]。但EPO可能增加血栓事件。

顱腦創(chuàng)傷患者約17%存在凝血功能紊亂，重型患者凝血功能紊亂的發(fā)生率則高達36%[21]。顱腦創(chuàng)傷性凝血病是指顱腦遭受創(chuàng)傷引起組織損傷后，出現(xiàn)以凝血、纖溶和抗凝途徑激活為主要臨床表現(xiàn)的凝血紊亂，被認為是多因素、多環(huán)節(jié)相互作用的結果，其病理生理學機制復雜，與患者預后存在密切關系。氨甲環(huán)酸為一廉價抗纖溶藥物，可降低顱腦創(chuàng)傷患者的病死率和致殘率[22]。

3 外科治療

在改善重度創(chuàng)傷患者的預后方面，外科干預，特別是早期及時清除顱內血腫起了重要作用。創(chuàng)傷性顱內出血的外科試驗[23](the Surgical Trial in Traumatic Intracerebral Haemorrhage,STITCH Trauma trial)是一項來自13個國家31家醫(yī)院的多中心隨機對照試驗，170例頭部外傷48 h內，顱內血腫>10 ml的成年患者隨機分為早期手術組(12 h內手術)和保守治療組，治療6個月后評定患者預后情況：早期手術組63%(52/83)的患者預后良好(EGOS≥6分)，而保守治療組僅52%(45/87)預后良好，并且保守治療組病死率顯著高于早期手術組(33% vs. 15%，P=0.006)。

去骨瓣減壓術即移除部分顱骨以降低顱內壓：去骨瓣后，腦組織向減壓側骨窗膨出，代償顱腔內容積，解除腦疝對腦干的壓迫，有效保護腦功能。對于急性幕上顱內血腫和腦挫裂傷、惡性顱高壓等重型顱腦損傷患者，目前臨床較常用的術式為標準外傷大骨瓣減壓術，即取額顳頂“大問號”式切口，頭皮切口起自顴弓平面耳屏前1 cm，在耳輪上弧形向后至顳后部，再向上跨過后部轉向前，止于額部中線發(fā)際內；先于顳骨鱗部鉆孔后，再行額顳頂大骨瓣開顱(骨瓣約12 cm×15 cm)，咬除顳骨鱗部平中顱窩底及蝶骨嵴的外1/3骨質。常規(guī)骨瓣減壓術，即根據(jù)血腫、腦挫傷部位采用單側或雙側顳頂瓣或額顳瓣小骨窗開顱，由于骨窗面積較小，減壓不徹底，膨出腦組織易在骨窗緣嵌頓，形成切口疝，致腦組織缺血壞死。一項基于92例重型顱腦損傷患者的回顧性研究[24]顯示：標準骨瓣組術后6個月恢復良好率為52.1%(25/48)，明顯高于常規(guī)骨瓣組的27.3%(12/44)；而且常規(guī)骨瓣組術后并發(fā)癥發(fā)生率也顯著高于標準骨瓣組(25.0% vs. 52.3%，P<0.05)。

干細胞和神經(jīng)元前體細胞移植作為再生治療在修復腦損傷方面初見成效，但該治療的最佳時機尚未確定。移植到受損大腦中的細胞代替缺損神經(jīng)元，減輕炎癥反應，并在局部產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)作用。目前該治療在人體內應用的研究還很有限，這些研究也彰顯了此治療的復雜性。雖然在受外傷性腦損傷的成人和兒童中，靜脈給予自體骨髓源性細胞是安全的，但是96%的細胞滯留在肺中，僅0.001%遷至腦[25]。目前看來，直接將目標細胞移植進大腦從技術層面來講還是十分困難的。

4 腦創(chuàng)傷監(jiān)測

對重型顱腦損傷患者進行持續(xù)性重癥監(jiān)護可為預防和治療腦缺血提供寶貴信息。臨床研究[26,27]表明對重型顱腦創(chuàng)傷患者實行顱內壓監(jiān)測可令醫(yī)護人員及早發(fā)現(xiàn)病情變化，及時干預，從而改善預后。但亦有研究[28]認為顱內壓監(jiān)測并沒有改善重型顱腦損傷患者的病死率，反而增加了氣管切開率、機械通氣時間及重癥監(jiān)護室住院時間。

多模式神經(jīng)功能監(jiān)測正愈來愈多應用于高級重癥監(jiān)護病房中。通過監(jiān)測腦組織血氧、腦血流和腦溫度，微透以及持續(xù)性腦電圖，可提供比單純顱內壓監(jiān)測更多的信息，從而早期發(fā)現(xiàn)可能糾正的生理紊亂。

腦組織氧分壓與預后有關，目前神經(jīng)重癥監(jiān)護(主要為顱內壓、腦灌注監(jiān)測)估計腦組織缺氧情況往往不夠準確，因為即使在腦缺氧情況下，顱內壓和腦灌注仍可表現(xiàn)正常[29]。有了腦組織氧分壓監(jiān)測，腦缺氧可及時被發(fā)現(xiàn)并得到糾正。Nangunoori等[30]的研究顯示，重型顱腦損傷患者，基于腦組織氧分壓聯(lián)合顱內壓、腦灌注監(jiān)測的治療較單純監(jiān)測顱內壓、腦灌注的治療預后較好[61.2%(191/312)vs. 41.9%(75/179)，P=0.001]。但目前尚缺乏腦組織氧分壓單一因素隨機對照的臨床試驗。

腦微透析即利用由半通透性膜制成的微導管對代謝物和其他小分子進行取樣檢查，該技術為研究重型顱腦損傷的神經(jīng)化學機制提供了獨特視角。雖然微透析在技術改進后可能普及到高級重癥監(jiān)護病房中，微透析作為侵入性檢查，其應用仍局限于實驗階段。

目前常用持續(xù)腦電圖來監(jiān)測癲癇，但腦電圖信號可因鎮(zhèn)靜藥物影響而減弱。如在開顱時即開始持續(xù)腦皮質電圖監(jiān)測，則可提供真實性較高的記錄，助于發(fā)現(xiàn)腦電圖上表現(xiàn)不明顯的繼發(fā)性腦損傷和癲癇發(fā)作[31]。皮層擴散性抑制波，即去極化慢波，可見于一半的嚴重顱腦損傷的患者，并可持續(xù)到創(chuàng)傷后1周，為繼發(fā)創(chuàng)傷的來源。這些抑制波預示預后較差，可被N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑如氯胺酮和腦降溫阻斷[32]。雖然監(jiān)測抑制波在未來重癥監(jiān)護中可能有一席之地，但由于需行開顱術，可能會限制其應用。

先進的MRI技術，包括容量分析、擴散張量成像(diffusion tensor imaging)和高清纖維追蹤(high-definition fiber tracking)，正在愈來愈多地用于判斷腦損傷的范圍，并將其和神經(jīng)功能障礙聯(lián)系起來[33,34]。這些技術能夠準確判定軸索損傷的方式和程度，為跟蹤疾病進展和預測預后提供寶貴信息。

5 預后及預測預后

由于患者組成的異質性，在基線預后風險方面的巨大差異，以及預后的復雜性，比較和預測創(chuàng)傷性顱腦損傷患者的預后相當困難。Stein等[35]的meta分析考慮了研究之間和研究內部的異質性，結果顯示1970～1990年，病死率以每年9%的速度穩(wěn)步下降，但1990～2005年間變化微弱。可見這些結果并不支持預想中的病死率持續(xù)下降，反而有悖于之前的報道。進一步講，盡管死亡被稱為所謂的硬終點，病死率可能不是評估創(chuàng)傷性顱腦損傷的最佳指標。終身殘疾常見于腦創(chuàng)傷患者，并因其在認知、運動、行為及主觀感受方面的不良后果而危害巨大，目前常用格拉斯哥預后評分或其擴展版評估創(chuàng)傷性顱腦損傷的功能預后。

由于預測預后非常復雜，亟需腦創(chuàng)傷方面的高質量預后研究。臨床決策的進步，統(tǒng)計學模型的發(fā)展，以及大規(guī)模數(shù)據(jù)庫的出現(xiàn)，促使以概率表達預后的循證方法的出現(xiàn)。預后研究也從描述單因素和多因素關聯(lián)，發(fā)展到定量研究預后指標和制定預后模型。許多與預后相關的信息包含在一系列嚴格限制的指標中，而這些指標在入院時即可獲得，如年齡，臨床嚴重程度，瞳孔反應靈敏度，繼發(fā)損傷(如低血壓、低氧血癥)，CT異常情況，以及實驗室檢查指標(血糖、血紅蛋白等)。但這些因素都結合在一起，也只能解釋35%的預后情況[36]。

S100B蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇酶作為生物標記物曾引起關注，但其對腦損傷都不特異，并且在預后方面的價值是否高于傳統(tǒng)預測指標也仍不清楚。近年，新的生物標記物對神經(jīng)元或神經(jīng)膠質細胞損傷有較高特異性，其中，血清泛素羧基末端水解酶L1和αⅡ血影蛋白的145 kDa分解產(chǎn)物已證實與重型顱腦損傷的預后有關[37]。

6 結論

嚴重顱腦創(chuàng)傷的預后取決于多學科人員所組成的醫(yī)療團隊所提供的高質量的治療。對創(chuàng)傷進行精確分類，創(chuàng)新臨床試驗設計，比較效益研究的實施，決定給予某種治療時挑選能夠從中獲益最大的患者，以及在重癥監(jiān)護病房根據(jù)多模式監(jiān)測實行個體化治療，這些舉措可能可以進一步提高療效。臨床前實驗室研究仍是新療法產(chǎn)生的基礎，也是發(fā)現(xiàn)新生物標記物及闡明創(chuàng)傷背后病理生理機制的主要方法。目前去骨瓣減壓術在重型顱腦損傷，尤其合并難治性顱內高壓患者中運用廣泛，但對于其預后還存在爭議。亞低溫治療和高壓氧療法作為試驗性治療手段正在幾個大的多中心臨床試驗中研究。增強神經(jīng)元可塑性的治療手段以及干細胞和前體細胞移植以修復腦損傷的方法也在不斷進步中。我們相信，隨著藥物及其他治療的進步，神經(jīng)修復和再生的進一步研究，手術適應證和技術的優(yōu)化，綜合治療和個體化治療相結合，未來在改善重型創(chuàng)傷性顱腦損傷患者預后方面定能取得進步。

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(修回日期：2016-05-18)

(責任編輯：王惠群)

Advances on Treatment of Severe Traumatic Brain Injury

LiChunwei,YiZhiqiang,LiLiang.

DepartmentofNeurosurgery,PekingUniversityFirstHospital,Beijing100034,China

YiZhiqiang,E-mail:zhiqiangyi@126.com

Traumatic brain injury; Severe; Treatment; Prognosis

* 通訊作者，E-mail：zhiqiangyi@126.com

A

1009-6604(2016)07-0656-05

10.3969/j.issn.1009-6604.2016.07.021

2016-05-08)

【Summary】 Traumatic brain injury (TBI) constitutes a major health and socioeconomic problem throughout the world. Increasing traffic accidents and aging of population promote the incidence of TBI. In patients with severe TBI mortality and disability rates are higher. And survivors may suffer physical activity,cognitive and psychological problems due to trauma,leading to shortened life span and higher risk of death than general population. They are also facing with long-term care and rehabilitation. This article reviewed the status and limitations on treatment of severe traumatic brain injury and its clinical significance.