滕　月，劉　丹，黃　譜，李　旭，李春芳

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710061)

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NIPT應(yīng)用于胎兒非整倍體畸形診斷的研究進(jìn)展

滕月，劉丹，黃譜，李旭，李春芳

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710061)

伴隨著1997年于孕婦的外周血中發(fā)現(xiàn)胎兒來源的基因片段(cfDNA)以及基因組測序技術(shù)、生物信息學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)(non-invasive prenatal testing，NIPT)得以迅速發(fā)展。NIPT是一項(xiàng)通過分析母血中胎兒染色體成分的分子診斷技術(shù)，目前主要應(yīng)用于胎兒非整倍體畸形(21-三體綜合征、18-三體綜合征及13-三體綜合征)的產(chǎn)前診斷。該文就NIPT技術(shù)在產(chǎn)前診斷，特別是在胎兒非整倍體畸形中的研究進(jìn)展及面臨的挑戰(zhàn)進(jìn)行總結(jié)，以期為產(chǎn)科及遺傳咨詢等相關(guān)專業(yè)人員提供有益的理論參考。

無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)；胎兒非整倍體畸形；產(chǎn)前診斷；遺傳咨詢

[Abstract]With the discovery of fetal fraction of cell free DNA (cfDNA) from plasma of pregnant women in 1997 and the extraordinary advancement of whole-genome sequencing as well as bioinformatics, non-invasive prenatal testing (NIPT) develops quickly. As a cellular diagnostic technology testing fetal fraction from plasma of pregnant women, NIPT is mainly applied in prenatal screening and diagnosis of aneuploidy (21 trisomy syndrome, 18 trisomy syndrome, 13 trisomy syndrome). Here we reviewed the progress of NIPT application in fetal diagnosis, especially in aneuploidy, and summarized the progress and challenge in aneuploidy, aiming to provide reference for obstetric and genetic counseling professionals.

[Key words]non-invasive prenatal testing (NIPT)；fetal aneuploidy；prenatal diagnosis；genetic counseling

在過去的幾十年間，對胎兒非整倍體畸形(尤其是21-三體綜合征)的產(chǎn)前診斷取得了一系列引人注目的成就。在上世紀(jì)70年代及80年代初期，孕婦年齡(在多數(shù)地區(qū)被定義為超過35歲)是提示胎兒染色體異常的唯一高危因素，彼時(shí)只有不足1/3的唐氏綜合征在產(chǎn)前得到診斷。與此同時(shí)，在進(jìn)行有創(chuàng)產(chǎn)前診斷的孕婦中只有大約2%最終被證實(shí)存在胎兒的核型異常，而因羊水穿刺或絨毛取樣而造成的胎兒相關(guān)并發(fā)癥卻高達(dá)0.5%～1%[1]。在80年代晚期及90年代早期，孕中期血清學(xué)分子標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)以及“二聯(lián)”、“三聯(lián)”、“四聯(lián)”標(biāo)記物檢查的應(yīng)用，顯著地提高了胎兒非整倍體畸形的產(chǎn)前檢出率。在這一時(shí)期，接受篩查的孕婦中有大約4%被診斷為唐氏綜合征高危[2]。在隨后的10年間，即90年代晚期及21世紀(jì)初期，對于胎兒非整倍體畸形的篩查手段發(fā)展為孕早期孕婦血清學(xué)檢查[(人絨毛膜促性腺激素hCG)；妊娠相關(guān)血清蛋白(PAPP-A)]與孕中期B超檢測[胎兒頸項(xiàng)透明帶厚度(nuchal translucency thickness，NT)]的聯(lián)合篩查方式。目前臨床上應(yīng)用的產(chǎn)前篩查方式將孕早期、孕中期血清學(xué)檢測與B超檢測聯(lián)合起來，這樣的篩查方式使唐氏綜合征的產(chǎn)前篩出率提高到了90%，且在因篩查結(jié)果為高危型而進(jìn)一步接受有創(chuàng)產(chǎn)前診斷的孕婦中，21-三體綜合征的陽性率也提高到了6%[3-4]。

在1997年，研究者Lo等首次報(bào)道在孕婦的外周血中存在非細(xì)胞性DNA(cell-free DNA，cf DNA)，后續(xù)的研究證實(shí)在這些"碎片化"的DNA中有多達(dá)10%～20%是胎兒來源[5]。胎兒cf DNA最早可在妊娠第4周的母體外周血中被檢測出來，在孕10周后可在幾乎所有的孕婦外周血中檢出。通常而言，被檢出的cf DNA片段長度約為150bps，而且呈現(xiàn)出的是胎兒全基因組DNA，這一點(diǎn)對于cf DNA被應(yīng)用于無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷是至關(guān)重要的[6]。另外，cf DNA的半衰期非常短，在分娩后極短的時(shí)間內(nèi)母血中即檢測不出胎兒cf DNA，這樣的特點(diǎn)使cf DNA同樣可以應(yīng)用于多孕次孕婦的產(chǎn)前診斷，而不受前一次妊娠時(shí)胎兒cf DNA的干擾[7-8]。鑒于上述特點(diǎn)，通過分析母體外周血中cf DNA而進(jìn)行的無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)(non-invasive prenatal testing，NIPT)已經(jīng)在診斷胎兒非整倍體畸形方面顯示出巨大的優(yōu)勢和發(fā)展?jié)摿Α?/p>

1目前開展的無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)檢測手段簡介

在開發(fā)及應(yīng)用NIPT技術(shù)的過程中，有一個(gè)問題不容忽視：即無論是cf DNA還是cf RNA，只占母體外周血中游離性核苷酸的一小部分。因此，目前有一系列研究致力于對母體游離核苷酸中胎兒相關(guān)成分進(jìn)行高效的擴(kuò)增。這些技術(shù)利用胎兒與母體DNA片段大小的差別、DNA與核小體結(jié)合的能力、以及對甲基化程度不同的DNA進(jìn)行免疫共沉淀等特性來對母血中胎兒cf DNA進(jìn)行擴(kuò)增，但目前均尚未進(jìn)入臨床應(yīng)用階段[6，9-10]。盡管還無法對母血中胎兒cf DNA實(shí)現(xiàn)有效擴(kuò)增，但目前已有數(shù)種分子生物學(xué)和測序手段應(yīng)用于臨床，實(shí)現(xiàn)對胎兒非整倍體畸形的無創(chuàng)產(chǎn)前診斷。下面將對目前已開展的幾種NIPT手段進(jìn)行簡要介紹。

2獵槍式大規(guī)模并行測序無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)

通過獵槍式大規(guī)模并行測序無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)(NIPT based on shotgun massively parallel sequencing，s-MPS)，母血中數(shù)以百萬計(jì)的母體來源與胎兒來源的DNA片段同時(shí)被測序，鑒于人類全基因組的基因序列是已知的，因此測序得到的每個(gè)DNA片段都可以被定位到某一染色體的特異位置[11]。如果胎兒存在染色體非整倍體，所測序的標(biāo)本就會(huì)出現(xiàn)某一染色體片段計(jì)數(shù)的相對不足或過剩。由于這種測序方式得到的計(jì)數(shù)差別很小，為了提高檢測結(jié)果的可信性，需要測序標(biāo)本中核酸片段的拷貝數(shù)盡可能多，且胎兒核酸成分占核酸總量的比值盡可能高，并需要將計(jì)數(shù)結(jié)果與正常的整倍體對照組進(jìn)行比對。

這種測序方式之所以被稱為“獵槍式”，是因?yàn)槠湟蕾囉趯θ蚪M所有染色體區(qū)域測序和計(jì)數(shù)所得到的信息進(jìn)行數(shù)據(jù)分析以作出診斷評價(jià)。對于那些無法被定位至染色體特定位點(diǎn)的核酸序列，則被認(rèn)為是無效的信息。在一些臨床測序應(yīng)用中，只有與參考基因組序列完全一致的序列才會(huì)被定位至特異位點(diǎn)處，而在另一些應(yīng)用中，與參考基因組序列之間存在1個(gè)或者2個(gè)堿基錯(cuò)配的序列也會(huì)被接受為有效的序列信息。目前臨床上s-MPS測序多應(yīng)用Illumina、Solid和Helicos測序平臺(tái)進(jìn)行測序分析。

3靶向大規(guī)模并行測序無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)

與s-MPS對全基因組核酸片段進(jìn)行測序不同的是，靶向大規(guī)模并行測序無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)(NIPT based on targeted massively parallel sequencing，t-MPS)只選擇性地?cái)U(kuò)增目標(biāo)染色體(例如第13、18、21號(hào)染色體)的核酸序列，并根據(jù)測序結(jié)果與整倍體對照組的DNA計(jì)數(shù)結(jié)果差異進(jìn)行評價(jià)診斷。與全基因組測序相比，這種技術(shù)所進(jìn)行的測序量少，從而具有成本相對低廉的優(yōu)勢。在目前的臨床應(yīng)用上，該種測序的商業(yè)化試劑盒人為地規(guī)定了相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將測序結(jié)果與孕婦的年齡結(jié)合分析，為受試者提供胎兒患13、18、21-三體綜合征的風(fēng)險(xiǎn)值預(yù)測[12]。

4基于單核苷酸多態(tài)性的無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)

DNA多態(tài)性也可以應(yīng)用于NIPT對胎兒非整倍體的診斷。有研究者將配對基于單核苷酸多態(tài)性的無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)(NIPT based on single nucleotide polymorphism，SNP)進(jìn)行組合，對感興趣的染色體區(qū)域進(jìn)行分析，并通過循環(huán)溫度毛細(xì)管電泳(cycling temperature capillary electrophoresis)評價(jià)SNPs中的胎兒片段和比例。這種方法得到的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測值在cf DNA中胎兒成分低至2%時(shí)仍具有可信價(jià)值，因此在胎兒成分?jǐn)U增不理想的情況下具有顯著地優(yōu)勢[13]。

從理論上講，基于SNPs的NIPT技術(shù)應(yīng)該比全基因組測序計(jì)數(shù)技術(shù)更具有優(yōu)勢。因?yàn)镾NPs不但能夠提供父母源性的非整倍體信息，還能夠提供基因重組和遺傳性突變的相關(guān)信息；但另一方面，鑒于SNPs只占人類全基因組遺傳信息的1.6%，因此若要對由基因多態(tài)微小失衡造成的病例進(jìn)行明確診斷，不但需要對母血中的胎兒DNA進(jìn)行富集、還需要進(jìn)一步對核酸片段進(jìn)行深度測序和高保真度的擴(kuò)增[14]。利用SNP法進(jìn)行NIPT診斷可能出現(xiàn)母源性SNP異常的漏診。對于接受第3方供卵的輔助生殖妊娠，在利用SNP法進(jìn)行NIPT診斷時(shí)需要注意，樣本中可能存在來自非代孕母親方的既往妊娠的胎兒同源染色體，因此得到的NIPT診斷結(jié)果可能需要因此修正。

5基于DNA甲基化的無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)

基于DNA甲基化的無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)(methylated DNA-based NIPT)方法的理論依據(jù)是：全基因組中基因表觀遺傳學(xué)的差異(包括DNA的高甲基化和低甲基化水平)將會(huì)導(dǎo)致基因表型的差別，而且這種差異是與不同組織類型相關(guān)的[15]。胎盤細(xì)胞(尤其是滋養(yǎng)細(xì)胞)中的一些基因與母體細(xì)胞的基因在甲基化方式上有所差別。甲基化的DNA可以被化學(xué)修飾，因此可以與非甲基化DNA相互區(qū)分[16]。也可以利用限制性內(nèi)切酶消化低甲基化DNA的功能實(shí)現(xiàn)對高甲基化DNA的單獨(dú)分析[17]。另外，還可以利用甲基化DNA中5-甲基胞嘧啶含量豐富的特征，通過特異性免疫共沉淀技術(shù)實(shí)現(xiàn)對胎兒非整倍體的NIPT診斷。例如，對于胎盤細(xì)胞的21號(hào)染色體上一段特異性高甲基化DNA序列的鑒定可以使胎兒來源cf DNA的富集成為可能，并進(jìn)一步應(yīng)用于后續(xù)的NIPT診斷中[10]。一項(xiàng)利用21號(hào)染色體上DNA序列的甲基化水平不同而設(shè)計(jì)的隨訪研究已經(jīng)取得了令人鼓舞的結(jié)果[18]。目前亦有多項(xiàng)研究聚焦于利用DNA甲基化水平的差異進(jìn)行NIPT技術(shù)的開發(fā)應(yīng)用，如果這一技術(shù)被充分開發(fā)，其成本將遠(yuǎn)低于測序類NIPT，因此具有良好的發(fā)展前景。

6無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)應(yīng)用面臨的挑戰(zhàn)

6.1對于雙(多)胎非整倍體畸形的無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)診斷

在利用胎兒cf DNA篩查雙(多)胎妊娠的非整倍體畸形時(shí)，存在一些潛在的問題。例如，在生化測序篩查過程中，來自整倍體一方胎兒的染色體序列的正常比例可能會(huì)遮蓋住非整倍體一方胎兒的染色體序列比例，從而影響NIPT的正常診斷結(jié)果。這樣的情況同樣可能出現(xiàn)在高階多胎妊娠的NIPT診斷中。為了克服這一問題，可以檢測不同基因組間胎兒基因片段的SNPs差異[19]。這一方法可以確定雙胎的合子狀態(tài)，對于雙卵雙胎，還可以進(jìn)一步應(yīng)用SNPs檢測每一胎兒的DNA片段。

對于雙胎妊娠中一胎胎死宮內(nèi)而另一胎存活的病例，從理論上講，已經(jīng)消亡胎兒胎盤來源的殘留物有可能干擾cf DNA的檢測結(jié)果；而且，鑒于死胎很有可能是由非整倍體畸形造成的，因此，此類病例的NIPT診斷也極有可能得到假陽性的結(jié)果[20]。

6.2無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)的準(zhǔn)確性與成本/收益比

與其他產(chǎn)前篩查手段相比，單次cf DNA檢測的花費(fèi)高昂，NIPT測序試劑盒于2011年10月首次上市時(shí)，在美國的單次篩查費(fèi)用約為800～2 000美元，在歐洲的費(fèi)用約為500～1 500美元。隨著測序技術(shù)的普及，近年來其價(jià)格有所下降。由美國知名測序公司Sequenom開發(fā)、于2014年底開始應(yīng)用于臨床的低成本NIPT診斷服務(wù)售價(jià)僅為250～300美元[21]。2014年，中國有兩家測序公司，分別為華大科技和達(dá)安基因先后獲得國家二代測序儀及無創(chuàng)產(chǎn)前試劑盒注冊，其單次篩查的費(fèi)用在2 000～3 000元人民幣之間，與Sequenom低成本NIPT診斷服務(wù)售價(jià)相當(dāng)。但這一相對高花銷的檢測也僅僅是一種篩查手段，難以做出確定診斷。如何將NIPT與目前臨床應(yīng)用的其他產(chǎn)前篩查手段有效地整合，也是擺在衛(wèi)生政策制定者面前的一個(gè)課題。目前已發(fā)表的關(guān)于NIPT的研究多是在非整倍體畸形高危人群中開展的，在低危人群中的相關(guān)研究目前剛剛起步，尚缺乏研究數(shù)據(jù)。在接受篩查的人群中，NIPT的敏感性和特異性均超過95%，假陽性率約為0.1%[22]。鑒于NIPT篩查的高敏感性與特異性，一些學(xué)者建議將NIPT作為21-三體綜合征的一線篩查手段[23]；但是，究其本質(zhì)，NIPT只是一項(xiàng)篩查性檢查，并非診斷性檢查，因?yàn)榭赡軣o法提供如同胎兒核型分析一樣的精確性和綜合性診斷結(jié)果，而對于患方而言，可能其認(rèn)為這一檢查已經(jīng)足夠"精確"，并因此放棄進(jìn)一步的有創(chuàng)性檢查，甚至造成誤診。

關(guān)于NIPT成本/收益比的討論也是目前的一個(gè)研究熱點(diǎn)。2014年發(fā)表的由比利時(shí)學(xué)者所開展的一項(xiàng)NIPT技術(shù)成本/收益比的研究結(jié)果顯示：將NIPT作為一線或者二線篩查手段引入產(chǎn)前篩查范圍，可以有效地降低由有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷操作所引起的流產(chǎn)等不良事件發(fā)生率；與將NIPT作為二線篩查手段相比，NIPT作為一線篩查手段可以進(jìn)一步降低21-三體綜合征的假陰性診斷結(jié)果；但將NIPT作為二線篩查手段可以有效地降低篩查花費(fèi)；在未來，如果使NIPT應(yīng)用于所有孕婦篩查的設(shè)想具有可實(shí)施性，該篩查的單次成本應(yīng)該低于150歐元(大約相當(dāng)于1 000元人民幣)[23]。

盡管目前關(guān)于NIPT的性價(jià)比還有一些爭議，但有理由相信，在未來隨著NIPT價(jià)格的進(jìn)一步降低以及診斷準(zhǔn)確率的進(jìn)一步提高，其臨床應(yīng)用會(huì)有更為廣闊的前景。

6.3無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)所面臨的法律及倫理挑戰(zhàn)

與其他產(chǎn)前診斷技術(shù)一樣，NIPT同樣面臨著來自法律及倫理學(xué)等方面的復(fù)雜挑戰(zhàn)。例如，從法律的角度而言，對于NIPT的診斷結(jié)果以及后續(xù)的醫(yī)學(xué)操作，孕婦本人必然擁有決策權(quán)。在一些情況下，鑒于孕婦本人的決策可能會(huì)影響到妊娠狀態(tài)(如決定是否終止妊娠)，因此又可能與胎兒自身的利益相矛盾。因此，從倫理的角度而言，很難做出一個(gè)沒有一方利益犧牲的產(chǎn)前診斷決策。這樣的情況在遺傳學(xué)診斷中并不罕見，因?yàn)閭€(gè)人的遺傳信息往往是對生物學(xué)關(guān)系的揭示，從而導(dǎo)致個(gè)體間利益的沖突。除了孕婦與胎兒，父方的態(tài)度也可能與前二者的利益相悖，從而使妊娠決策變得更加困難。同時(shí)，夫妻雙方信息的不對稱或者理解認(rèn)識(shí)水平上的差異也會(huì)使妊娠決策陷入倫理困境。

7結(jié)語

與其他產(chǎn)前篩查及診斷技術(shù)相比，NIPT技術(shù)由于其高敏感性、高特異性及無創(chuàng)性等優(yōu)勢，具有巨大的發(fā)展及應(yīng)用前景。針對我國的現(xiàn)狀，有必要制定相應(yīng)的國家級指南對NIPT技術(shù)的臨床應(yīng)用進(jìn)行規(guī)范化指導(dǎo)。在NIPT廣泛應(yīng)用于臨床前，有必要進(jìn)行NIPT與現(xiàn)行產(chǎn)前篩查手段不同組合的模型研究、充分的經(jīng)濟(jì)學(xué)分析以及臨床效應(yīng)的研究分析。只有這樣，才能確保NIPT應(yīng)用于胎兒非整倍體畸形診斷的臨床和社會(huì)效應(yīng)。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：于學(xué)文]

Current progress on the application of NIPT in diagnosis of fetal aneuploidy

TENG Yue, LIU Dan, HUANG Pu, LI Xu, LI Chun-fang

(Department of Obstetrics and Gynecology, First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Shaanxi Xi’an 710061, China)

2015-07-25

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào)：81402313)

滕月(1983-)，女，醫(yī)師，助理研究員，醫(yī)學(xué)博士，主要從事卵巢癌代謝及轉(zhuǎn)移方向的研究。

李春芳，教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.02.038

R714

A

1673-5293(2016)02-0259-03