趙爽，鄧佳卉，徐志卿，張勝昌

癲癇與抑郁障礙共患關聯機制的研究進展①

趙爽1，鄧佳卉2，徐志卿3，張勝昌4

抑郁癥是癲癇最常見的共患精神障礙，提示癲癇與抑郁障礙可能存在很多共同的發(fā)病機制，如神經遞質、神經肽及其受體、神經膠質細胞、免疫介質、神經信號轉導通路、突觸可塑性與神經再生等。

癲癇；抑郁障礙；關聯機制；綜述

［本文著錄格式］趙爽，鄧佳卉，徐志卿，等.癲癇與抑郁障礙共患關聯機制的研究進展［J］.中國康復理論與實踐，2016，22（9）: 1036-1040.

CITED AS:Zhao S，Deng JH，Xu ZQ，et al.Relationmechanism of epilepsy and depressive disorder（review）［J］.Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian，2016，22（9）:1036-1040.

癲癇是常見的神經系統(tǒng)疾病，是由大腦神經元異常放電引起的突然、短暫、反復出現的慢性發(fā)作性腦功能失調綜合征，世界范圍約5000萬人患有不同程度的癲癇，每天新發(fā)病例6000人，是神經科僅次于腦血管病的第二大頑癥，自20世紀末以來，世界衛(wèi)生組織（WHO）已將癲癇列為重點防治的神經精神疾病之一。

抑郁癥是常見的情感障礙性精神疾病，發(fā)病率逐漸上升，具有患病率高、自殺率高等特點。據WHO統(tǒng)計，抑郁癥已成為全球第四大疾病，預計15年后，抑郁癥的發(fā)生率將達10%，變身世界第二大疾患［1］。

有研究顯示，抑郁癥是癲癇最常見的共患精神障礙，尤其是復雜部分性發(fā)作的顳葉癲癇。最近的Meta分析顯示，癲癇伴發(fā)抑郁障礙的發(fā)生率為24.13%，明顯高于普通人群抑郁癥發(fā)病率，且抑郁癥的終身患病率可達13%，難治性復雜復發(fā)性癲癇并發(fā)抑郁障礙的患病率達62%，重度抑郁癥的發(fā)生率為30%～50%［2-3］。癲癇患者自殺率是普通人群的5～6倍，與此相當；癲癇患者發(fā)病前有抑郁病史的比例是發(fā)病前無抑郁病史的6～7倍。

癲癇與抑郁障礙“共病”現象如此普遍，提示癲癇與抑郁障礙可能存在共有的發(fā)病機制。近年來，國內外基礎與臨床研究也在不斷進行機制探索，以期為臨床治療提供新思路。

1　經典神經遞質及其受體異常

腦內興奮性神經遞質和抑制性神經遞質及其受體分布或功能異常，可使神經元過度放電，神經微環(huán)路障礙，導致中樞神經系統(tǒng)代謝紊亂，并誘發(fā)癲癇。研究表明，在癲癇患者和動物模型腦組織中均發(fā)現谷氨酸（glutamate，Glu）水平升高及谷氨酸受體（GluR）表達增多，這與癲癇患者過度興奮癥狀和中樞神經系統(tǒng)神經元受到損傷有關。

谷氨酸和谷氨酰胺（glutamine，Gln）循環(huán)是大腦谷氨酸保持平衡的重要機制［4］，顳葉癲癇發(fā)作患者星形膠質細胞缺乏谷氨酸分解酶和谷氨酰胺合成酶，致使腦內谷氨酸含量增多；利用藥物降低谷氨酸分泌與釋放及抑制GluR表達可減輕癇性發(fā)作［5］。

顳葉癲癇N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體亞基GluN2B的mRNA減少極易發(fā)生海馬硬化；GluN2A和GluN2B亞基大量表達，還可能參與神經可塑性調節(jié)。代謝型受體（mGluRs）中，mGluR1參與癲癇遺傳易感性的形成，也可能與其他興奮性受體間存在相互作用。啟動神經元，特別是海馬部位持續(xù)長時程放電信號通路，促使癇性發(fā)作；在自發(fā)性癲癇大鼠海馬，谷氨酸含量顯著增加，其運輸所用載體和mGluR1則表達減少［6］。

γ-氨基丁酸（γ-amino butyric acid，GABA）受體GABAa中γ2亞基突變可發(fā)生伴有熱性驚厥的全身癇性發(fā)作；受體GABAb異常能產生一系列突觸反應，可使神經系統(tǒng)失穩(wěn)態(tài)，易引起癇性小發(fā)作，已成為臨床治療的靶點之一［7］。

研究顯示，乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）、腦啡肽及P物質（substance P，SP）等對癲癇也可起到促發(fā)作用，而膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）、強啡肽及單胺類遞質如多巴胺（dopamine，DA）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）等則可對抗癲癇發(fā)作。

腦內單胺類遞質如5-HT在抑郁癥發(fā)病中發(fā)揮重要作用，無論在基底節(jié)、腦干還是杏仁核，5-HT含量增加能明顯逆轉抑郁行為［8］。因此，抑制神經元單胺類遞質重新攝取或抑制其降解，以提高腦內單胺類遞質水平，是臨床抗抑郁藥發(fā)揮作用的重要機制。通過調控基因的轉錄和翻譯，引起緩慢的神經可塑性變化，如與5-HT1B受體作用的鈣結合蛋白P11在抑郁癥患者扣帶回中表達減少，選擇性5-HT重攝阻滯劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）如氟西汀治療后，P11在大腦皮層表達增加，腦內5-HT能神經元微小RNA（microRNA，miRNA）中miR-16水平增加，從而抑制5-HT轉運體表達，使突觸間隙5-HT水平升高［9］。

動物實驗顯示，慢性應激可導致海馬谷氨酸水平顯著升高。氯胺酮屬于NMDA受體拮抗劑，可對難治性抑郁癥患者產生快速抗抑郁效果，表明調控谷氨酸能遞質系統(tǒng)活動可快速抗抑郁。氯胺酮的作用途徑包括，活化哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian targetof rapamycin，mTOR）增加前額葉皮層神經元間突觸數量［10］；抑制真核翻譯延長因子2（eukaryotic elongation factor 2，eEF2）激酶（CaMKIII）活性，導致eEF2磷酸化水平下降，從而解除eEF2對腦源性神經營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的翻譯抑制，提高皮層BDNF水平［11］。

GABA在眶額葉（orbital frontal cortex，OFC）也有廣泛分布，研究證實可能參與抑郁障礙的發(fā)生；該部位與邊緣系統(tǒng)聯系緊密，患者的認知能力下降或異?？赡芘c此有關［12］。

癲癇與抑郁共病目前被認為屬于一類神經精神病現象［13］。5-HT和NE功能低下是抑郁障礙發(fā)生的重要機制，基礎研究證實，5-HT、NE、DA活性降低也會加速癲癇發(fā)作，致使發(fā)作頻率增加和程度加重。癲癇后抑郁癥可能與海馬區(qū)神經發(fā)生有關［14］，5-HT1A受體激動劑8-OH-DPAT能提高海馬區(qū)新生神經元生長［15］，表明5-HT1A受體及神經可塑性變化均與癲癇和抑郁的發(fā)病機制密切相關［16］。

2　神經肽及其受體異常

神經肽是由神經元釋放的簡單多肽類遞質，分子量較大，兼有神經遞質和調質的功能，可與其他神經遞質共存以共同完成某些生命現象。

2.1神經肽Y

神經肽Y（neuropeptide Y，NPY）為突觸前抑制性多肽，當癇性發(fā)作，谷氨酸介導大量興奮性突觸轉導時，神經肽Y釋放增加，抑制過度的興奮轉導，是機體啟動的重要內源性保護機制之一。研究顯示，其發(fā)揮內源性保護作用與增加Bcl-2等抗凋亡基因表達，減少神經元損傷有關［17-19］。有研究顯示，外源性神經肽Y的注射位置可影響其抗癇作用［20］。

Morales-Medina等切除大鼠嗅球復制抑郁障礙模型，發(fā)現神經肽Y中的Y2受體被激活后，與激活Y1受體表現不同，可以增加動物強迫游泳實驗的不動時間；Y2受體拮抗劑則使不動時間減少，說明神經肽Y的兩種受體均可能參與情感紊亂，如抑郁障礙的發(fā)生過程，且作用不同［21］。神經肽Y可能是調節(jié)情緒的內在化學物質，也可能成為情感障礙治療的潛在作用靶向。神經肽Y及其受體作為內源抑制性調質，在調節(jié)神經元興奮性過程中起重要作用，與抑郁、癲癇及某些神經退行性疾病存在密切關系，參與并影響癲癇與抑郁癥的發(fā)生［17］。

2.2甘丙肽

甘丙肽（Galanin，Gal）是一種相對保守的神經肽，由29～30個氨基酸組成，在中樞廣泛分布，參與多種神經生理功能調節(jié)。甘丙肽生物活性通過GalR1、GalR2、GalR3不同的G蛋白偶聯受體介導。GalR1基因敲除小鼠會出現海馬活性增強和癇性持續(xù)發(fā)作。發(fā)作時GalR2的激活可以增強海馬神經元活性和神經可塑性。在由戊四氮誘導的大鼠驚厥和癇性持續(xù)狀態(tài)模型中，甘丙肽及其他GalR激動劑可以產生良好的抗癇效果，包括小發(fā)作、顳葉癲癇和電刺激產生的驚厥等［22］。

甘丙肽同NE和DA在一些腦區(qū)共同表達，并存在相互作用，也調節(jié)與抑郁有關的腦內5-HT和NE的表達和釋放。刺激GalR1或GalR3可以發(fā)生情感低落行為，激活GalR2則可減弱或抑制此種行為，提示GalR可作為新型治療藥物的作用靶點。另有研究，Flinder Sensitive Line（FSL）模型大鼠及慢性應激性抑郁小鼠模型腦內甘丙肽基因表達增加，結合位點也顯著增多［23］。對臨床抑郁癥患者的研究顯示，血漿中甘丙肽含量可以成為抑郁癥嚴重程度的生物標記物，特別是在女性患者［24］。

3　星形膠質細胞功能失常

星形膠質細胞是神經膠質細胞中體形較大的，對神經元有支持及營養(yǎng)的作用，其功能失常與癇性發(fā)作有關。研究發(fā)現，星形膠質細胞功能失常將打破谷氨酸與谷氨酰胺間的動態(tài)平衡，并攝取過多的GABA，K+和Ca2+信號通路異常，影響神經元同步化活動等，神經細胞過度興奮，可誘發(fā)癲癇；星形膠質細胞功能失常還可誘發(fā)神經系統(tǒng)過度的炎癥反應，促進炎癥因子釋放，或許可以成為未來癲癇治療的靶細胞［25-26］。

研究顯示，星形膠質細胞中溶酶體分泌的三磷酸腺苷（Adenosine triphosphate，ATP）與抑郁癥和癲癇均有關，成為抑郁癥與癲癇共患的關鍵物質。利用基因敲除以及轉基因等技術，發(fā)現由星形膠質細胞釋放的ATP減少導致小鼠出現抑郁障礙；給予ATP或激活星形膠質細胞促使ATP大量釋放，則能逆轉和改善這種抑郁癥狀［27］。腦前額葉皮層分布有ATP的P2X2受體，ATP的這種特異性釋放可能成為研究和治療情感精神障礙性疾患新的切入點。

4　炎性反應

研究證明，免疫炎癥介質可以參與癲癇的發(fā)生發(fā)展，白細胞介素（interleukin，IL）中的IL-1、IL-2、IL-6，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α），干擾素（interferon，IFN）及血清可溶性白介素2受體（soluble interleukin-2 receptor，Sil-2R）等炎癥介質與癲癇有關，尤其IL-1在伴發(fā)熱性癲癇發(fā)作中作用重大；強大的免疫反應還可以降低癇性發(fā)作的閾值。

研究表明，毛果蕓香堿致癇小鼠海馬血管緊張素Ⅱ1型受體（angiotensinⅡtype 1 receptor，AT1R）表達上調，發(fā)生氧化應激，使延髓腹外側超氧陰離子與一氧化氮（nitric oxide，NO）反應生成過氧亞硝基陰離子，腦部炎癥可促進神經元過度興奮和驚厥［28］。

研究也表明，免疫介質、細胞因子等因素同樣在情感調節(jié)障礙的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。應激等因素致抑郁障礙能降低邊緣系統(tǒng)中BDNF的表達，甚至導致邊緣系統(tǒng)組織萎縮［29］。IL-6等細胞因子可以影響某些單胺類神經遞質的釋放，激活下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothamo-pituitary-adrenocortical axis，HPA），還可通過刺激傳入神經纖維如迷走神經，透過血腦屏障完成信號轉導；或通過調控5-HT合成、DA合成與攝取等影響神經遞質信息傳遞；誘導膠質細胞參與氧化應激，釋放活性氧，損傷神經元［12］。最新研究顯示，空氣污染也會對大腦造成長期有害的影響［30］。把剛出生的小鼠暴露在受污染的空氣中，每天4 h，持續(xù)2周，腦內谷氨酸升高，出現炎癥反應，側腦室體積增大2～3倍，腦白質發(fā)育不全。炎癥損傷腦細胞并阻止大腦某些區(qū)域發(fā)育，甚至可引發(fā)多種精神障礙，如抑郁等。

5　m TOR通路

mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，參與多種細胞功能，由谷氨酸能神經元傳遞，并受細胞的活化狀態(tài)控制。m TOR調節(jié)神經突觸可塑性、神經元結構、多種離子通道和神經遞質受體表達。m TOR通路突變與多種疾病有關，如癇性發(fā)作，其突變位點包括結節(jié)硬化（tuberous sclerosis，TSC）化合物1、2（TSC1、TSC2）、STE20家族激酶α（STRADA）、磷脂酰肌醇-4、5-二磷酸-3-激酶α（PIK3CA）和m TOR本身。mTOR通路中的Pten基因在小鼠齒狀回細胞中被選擇性敲除可誘發(fā)中央顳葉癲癇，蛋白激酶B（AKT）亞型Akt3激活突變也會發(fā)生癲癇和腦體積增大致巨腦癥［31］。目前仍不清楚mTOR通路在遺傳性癲癇和腦損傷后癲癇發(fā)生中的具體機制，可能與抑制苔蘚纖維發(fā)芽和維持血腦屏障完整性有關。在紅藻氨酸和毛果蕓香堿誘發(fā)的癲癇持續(xù)狀態(tài)、戊四氮和破傷風毒素導致的癲癇動物模型中，m TOR激活能引起腦BDNF表達顯著增加，海馬區(qū)尤為明

顯［32］。

給予氯胺酮治療抑郁障礙，可以改善慢性應激模型大鼠皮質突觸的結構和功能，就是通過激活m TOR通路發(fā)揮作用的［33］。激活的mTOR發(fā)揮作用也需要谷氨酸受體參與，以增加突觸蛋白合成，增強突觸功能。

6　神經突觸可塑性與神經再生障礙

神經突觸可塑性即突觸變化能力，指神經系統(tǒng)在外界環(huán)境作用下，突觸傳遞效率異化或抑制，從神經元到神經環(huán)路發(fā)生的某些適應性變化。在癇性發(fā)作動物和患者的海馬區(qū)，可出現一系列形態(tài)學變化，很多與神經再生相關，如海馬苔蘚纖維出芽（mossy fiber sprouting，MFS）、異位門區(qū)顆粒細胞層彌散及細胞棘樹突出現、新生顆粒細胞與鄰近顆粒細胞間建立異常神經聯系，破壞齒狀回閘門作用，限制進入海馬的興奮傳導［34］。

根據腦網絡學說，神經元在基因和所處微環(huán)境的共同作用下，反復過度放電，導致膠質增生，神經元凋亡、壞死，神經元形成新的突觸聯系，網絡異常重組，神經元異常興奮，誘發(fā)癲癇［35］。運動可減少患者癇性發(fā)作的次數及嚴重程度，增加BDNF、神經生長因子（nerve grow th factor，NGF）和磷酸化cAMP反應元件結合蛋白（phosphorylated cAMP response elementbinding protein，pCREB）的濃度，促進神經再生和改善認知?；颊吆ｑR經神經干細胞移植也能生成新的GABA能中間神經元，從而減少癇性發(fā)作次數和改善認知功能［36］。神經再生是癲癇重要的可塑性變化之一，干預神經再生將可能成為癲癇治療的途徑之一。

研究發(fā)現，與突觸可塑性改變機制相關的蛋白，如突觸結合蛋白-I（synaptotagmin-I，Syt-I）、突觸后致密蛋白-93（postsynaptic density protein-93，PSD-93）、層粘連蛋白等均與癲癇發(fā)病相關［37］。MFS是常見的病理現象，促進或抑制MFS形成并調控MFS的生長方向，有賴于多種神經導向因子，如神經遷移因子Slits、Netrins、Ephrins及Semaphorins等，以及調節(jié)蛋白P25、P35等的參與［38］。

抑郁癥的神經可塑性假說認為，抑郁癥是情緒腦區(qū)的神經元生成減少和/或神經退化。抑郁癥患者和動物模型也發(fā)現一些重要的突觸相關蛋白減少，也有神經元萎縮，突觸密度下降和神經纖維數量減少，有效的抗抑郁治療可減少神經元樹突棘和樹突分支損傷，并抑制突觸蛋白減少［39］。色氨酸-犬尿氨酸信號路徑的代謝產物也能影響神經突觸的可塑性變化。犬尿酸是NMDA受體拮抗劑，能對抗喹啉酸產生的神經毒作用，保護神經。生理情況下，犬尿酸與犬尿氨酸相對平衡，但應激或情感調控障礙時，犬尿氨酸羥化酶激活，代謝向3-羥基犬尿氨酸方向轉化，使神經元凋亡與退化。最近的研究顯示，運動鍛煉可防止壓力誘導的情緒障礙，骨骼肌過氧化物酶體增殖活化受體γ輔助活化因子1α（αsubunitof peroxisome proliferators-activated receptor-γcoactivator-1，PGC-1α）中PGC-1α1蛋白隨身體鍛煉而增加，介導與體力活動相關的有益肌肉調節(jié)［40］。肌肉中PGC-1α1水平較高的小鼠也有較高水平的犬尿氨酸氨基轉移酶（kynurenine aminotransferase，KAT），KATs將應激過程形成的犬尿氨酸轉化為無法從血液傳送至大腦的物質犬尿酸，對腦組織起到保護作用。在精神障礙患者中可以檢測到高水平的犬尿氨酸。目前尚不清楚犬尿氨酸的確切功能。

7　某些生物標記物異常

miRNA是一類內源性非編碼單鏈RNA分子。電刺激大鼠癲癇模型，癲癇發(fā)作后海馬區(qū)miR-146a各時點表達升高，且主要在星形膠質細胞活化區(qū)表達。miR-146a可以調節(jié)炎癥反應，與miR-146a降低核轉錄因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）活性、抑制靶基因IL-lβ表達可能有關。

研究發(fā)現，鳥嘌呤核苷酸交換蛋白（exchange protein directly activated by cAMP，Epac）基因無效突變小鼠，神經元突觸傳遞和長時程增強（long-term potentiation，LTP）功能異常，空間學習能力下降；敲除miR-124基因可逆轉上述改變，說明miR-124參與突觸長時程調節(jié)而影響認知，與神經元突觸重塑密切相關。在幼鼠癲癇模型和兒童顳葉內側癲癇患者海馬中，miR-124表達上調，可能參與癲癇后突觸重塑從而影響癲癇后認知功能。

大鼠邊緣皮層miR-132過表達可引起短期記憶損害，抑制邊緣皮質神經元LTP，說明miR-132也可調控突觸可塑性以影響認知。幼鼠癲癇模型和兒童顳葉內側癲癇中，miRNA-132表達上調［41］。

miRNA有可能成為發(fā)作性腦疾病新的診斷和治療靶點。

基因芯片技術研究顯示，慢性應激大鼠與對照組海馬間表達有差異的miRNA有13種，抑郁模型組海馬內下調的有miR-298、miR-130b、miR-135a等，上調的有miR-7a、miR-212、miR-124等，這些miRNA可能與抑郁癥發(fā)病機制相關［42］。如miR-125a的表達，可通過mGluR信號通路激活突觸后致密蛋白-95（postsynaptic density 95，PSD-95）mRNA轉錄，調控海馬神經元樹突和突觸形態(tài)，參與海馬神經元可塑性調節(jié)，發(fā)生抑郁障礙。

Takahashi等通過對50例難治性部分發(fā)作性癇樣行為患兒的研究發(fā)現，癲癇患者血清中基質金屬蛋白酶-9（matrixmetalloprotein-9，MMP-9）水平比正常對照組明顯升高，治療后明顯下降［43］。MMP-9能夠降解緊密連接蛋白，調節(jié)NMDA受體信號轉導和突觸重塑，引發(fā)癲癇，血清MMP-9水平在癲癇發(fā)作中可以作為潛在的生物標記物。慢性應激狀態(tài)時，MMP-9可降解突觸間細胞黏附蛋白Nectin-3，影響突觸間信號轉導，可能與抑郁癥發(fā)生有關［44］。

8　展望

癲癇與抑郁障礙間存在很多密切關聯的神經生物學機制，兩者共患的發(fā)病率明顯高于普通人群及其他慢性病，抑郁障礙與癲癇之間可能存在雙效關系，即癲癇伴發(fā)抑郁障礙，抑郁發(fā)生也可加重癲癇。抑郁障礙和癲癇共患觀念的提出，對臨床治療和疾病評估有重要意義，也提醒臨床醫(yī)生應提高對癲癇共患抑郁障礙疾病的敏感性，在對待伴發(fā)抑郁障礙的癲癇患者時，要多措并舉，同等重視抗抑郁和抗癲癇治療。

［1］Wong CK，Liang J，Chan ML，etal.Prevalence and psychosocial correlates of depressive symptoms in urban Chinese women during midlife［J］.PLoSOne，2014，9（11）:e110877.

［2］Fiest KM，Dykeman J，Patten SB，et al.Depression in epilepsy:A systematic review andmeta-analysis［J］.Neurology，2013，80（6）:590-599.

［3］Kanner AM.The treatment of depressive disorders in epilepsy:whatall neurologists should know［J］.Epilepsia，2013，54（1）:3-12.

［4］Perez EL，Lauritzen F，Wang Y，etal.Evidence forastrocytesasa potentialsource of the glutamate excess in temporal lobe epilepsy［J］.NeurobiolDis，2012，47（3）:331-337.

［5］Cho CH.New mechanism for glutamate hypothesis in epilepsy［J］. FrontCellNeurosci，2013，7:127.

［6］Kandratavicius L，Rosa-Neto P，Monteiro MR，et al.Distinct increased metabotropic glutamate receptor type 5（mGluR5）in temporal lobe epilepsy with and without hippocampal sclerosis［J］.Hippocampus，2013，23（12）:1212-1230.

［7］Kang JQ，Barnes G.A common susceptibility factor of both autism and epilepsy:functional deficiency of GABA A receptors［J］.JAutism Dev Disord，2013，43（1）:68-79.

［8］Lin Y，Sarfraz Y，Jensen A，et al.Participation of brainstem monoaminergic nuclei in behavioral depression［J］.Pharmacol Biochem Behav，2011，100（2）:330-339.

［9］Baudry A，Mouillet-Richard S，Schneider B，etal.miR-16 targets the serotonin transporter:a new facet for adaptive responses to antidepressants［J］.Science，2010，329（5998）:1537-1541.

［10］LiN，Lee B，Liu RJ，etal.m TOR-dependentsynapse formation underlies the rapid antidepressant effects of NMDA antagonists［J］.Science，2010，329（5994）:959-964.

［11］Autry AE，AdachiM，Nosyreva E，et al.NMDA receptor blockade at rest triggers rapid behavioural antidepressant responses［J］.Nature，2011，475（7354）:91-95.

［12］劉春林，阮克鋒，高君偉，等.抑郁癥的多機制發(fā)病［J］.生理科學進展，2013，44（4）:253-258.

［13］梁艷玲，薛崢，康慧，等.56例成年癲癇患者抑郁、焦慮的臨床評估及危險因素分析［J］.神經損傷與功能重建，2014，9（1）:31-36.

［14］Eisch AJ，Petrik D.Depression and hippocampal neurogenesis:a road to remission［J］.Science，2012，338（6103）:72-75.

［15］Yang P，Sun M，Li L，etal.8-hydroxy-dipropylaminotetralin promotesneuralplasticity in epileptic ratswith depression［J］.Neural Regen Res，2012，7（7）:565-571.

［16］TheodoreWH，Wiggs EA，Martinez AR，etal.Serotonin 1A receptors，depression，andmemory in temporal lobe epilepsy［J］.Epilepsia，2012，53（1）:129-133.

［17］Decressac M，Barker RA.Neuropeptide Y and its role in CNS disease and repair［J］.Exp Neurol，2012，238（2）:265-272.

［18］Drexel M，Kirchmair E，Wieselthaler-H?lzl A，et al.Somatostatin and neuropeptide Y neurons undergo different plasticity in parahippocampal regions in kainic acid-induced epilepsy［J］.JNeuropathol Exp Neurol，2012，71（4）:312-329.

［19］Corvino V，Marchese E，Giannetti S，et al.The neuroprotective and neurogenic effects of neuropeptide Y administration in an animalmodel of hippocampal neurodegeneration and temporal lobe epilepsy induced by trimethyltin［J］.JNeurochem，2012，122（2）:415-426.

［20］van Raay L，Jovanovska V，Morris MJ，et al.Focal administration of neuropeptide Y into the S2 somatosensory cortexmaximally suppresses absence seizures in a genetic rat model［J］.Epilepsia，2012，53（3）: 477-484.

［21］Morales-Medina JC，DumontY，BenoitCE，etal.Role of neuropeptide Y Y1 and Y2 receptors on behavioral despair in a ratmodel of depression with co-morbid anxiety［J］.Neuropharmacology，2012，62（1）: 200-208.

［22］BialerM，Johannessen SI，Levy RH，etal.Progress reporton new antiepileptic drugs:a summary of the tenth Eilat conference（EILATX）［J］. Epilepsy Res，2010，92（2-3）:89-124.

［23］Christiansen SH，Olesen MV，W?rtwein G，et al.Fluoxetine reverts chronic restraint stress-induced depression-like behaviour and increases neuropeptide Y and galanin expression in mice［J］.Behav Brain Res，2011，216（2）:585-591.

［24］Wang YJ，Yang YT，LiHP，etal.Plasma Galanin isa biomarker for severity ofmajor depressive disorder［J］.Int JPsychiatry Med，2014，48（2）:109-119.

［25］Devinsky O，VezzaniA，Najjar S，et al.Glia and epilepsy:excitability and inflammation［J］.TrendsNeurosci，2013，36（3）:174-184.

［26］Binder DK，Carson MJ.Glial cells as primary therapeutic targets for epilepsy［J］.Neurochem Int，2013，63（7）:635-637.

［27］Cao X，Li LP，Wang QA，etal.Strocyte-derived ATPmodulates depressive-likebehaviors［J］.NatMed，2013，19（6）:773-777.

［28］Gouveia TL，FrangiottiMI，de Brito JM，etal.The levelsof rennin-angiotensin related components aremodified in the hippocampus of rats submitted to pilocarpinemodelof epilepsy［J］.Neurochem Int，2012，61（1）:54-62.

［29］Vezzani A，Friedman A，Dingledine RJ.The role of inflammation in epileptogenesis［J］.Neuropharmacology，2013，69:16-24.

［30］A llen JL，Liu X，Pelkowski S，etal.Early postnatal exposure to ultrafine particulatematter air pollution:persistent ventriculomegaly，neurochemical disruption，and glial activation preferentially inmalemice［J］. Environ Health Perspect，2014，122（9）:939-945.

［31］Tokuda S，Mahaffey CL，Monks B，etal.A novel Akt3mutation associated with enhanced kinase activity and seizure susceptibility in mice［J］.Hum MolGenet，2011，20（5）:988-999.

［32］Mizoguchi H，Nakade J，Tachibana M，et al.Matrix metalloproteinase-9 contributes to kindled seizure development in pentylenetetrazole-treatedmice by converting pro-BDNF tomature BDNF in the hippocampus［J］.JNeurosci，2011，31（36）:12963-12971.

［33］LiN，Liu RJ，Dwyer JM，etal.Glutamate N-methyl-D-aspartate receptor antagonists rapidly reverse behavioral and synaptic deficits caused by chronic stressexposure［J］.Biol Psychiatry，2011，69（8）:754-761.

［34］Hester MS，Danzer SC.Accumulation of abnormal adult-generated hippocampal granule cells predicts seizure frequency and severity［J］.J Neurosci，2013，33（21）:8926-8936.

［35］Fang M，Xi ZQ，Wu Y，etal.A new hypothesis of drug refractory epilepsy:neural network hypothesis［J］.Med Hypotheses，2011，76（6）: 871-876.

［36］Miltiadous P，KouroupiG，StamatakisA，etal.Subventricular zone-derived neural stem cell grafts protect against hippocampal degeneration and restore cognitive function in themouse following intrahippocampal kainic acid administration［J］.Stem Cells Transl Med，2013，2（3）: 185-198.

［37］Hua SY，Syed A，Aupérin TC，etal.The cytoplasmic domain of ratsynaptotagmin I enhances synaptic transmission［J］.Cell Mol Neurobiol，2014，34（5）:659-667.

［38］Laumonnerie C，Da Silva RV，Kania A，etal.Netrin 1 and Dcc signaling are required for confinementof centralaxonswith in the centralnervous system［J］.Development，2014，141（3）:594-603.

［39］Golden SA，Christoffel DJ，Heshmati M，et al.Epigenetic regulation of RAC1 induces synaptic remodeling in stress disorders and depression［J］.NatMed，2013，19（3）:337-344.

［40］Agudelo LZ，Femenía T，Orhan F，et al.Skeletal muscle PGC-1α1 modulates kynureninemetabolism and mediates resilience to stress-induced depression［J］.Cell，2014，159（1）:33-45.

［41］Peng J，Om ran A，Ashhab MU，etal.Expression patterns of mi R-124，miR-134，miR-132，andmiR-21 in an immature ratmodeland children with mesial temporal lobe epilepsy［J］.JMol Neurosci，2013，50（2）: 291-297.

［42］曹美群，陳德珩，張春虎，等.抑郁模型大鼠海馬內特異性microRNAs的篩選以及柴胡疏肝散的干預作用［J］.中國中藥雜志，2013，38（10）: 1585-1589.

［43］Takahashi Y，Imai K，Ikeda H，et al.Open study of pranlukast add-on therapy in intractable partial epilepsy［J］.Brain Dev，2013，35（3）: 236-244.

［44］van der KooijMA，Fantin M，Rejmak E.Role forMMP-9 in stress-induced downregulation of nectin-3 in hippocampal CA1 and associated behaviouralalterations［J］.NatCommun，2014，18（5）:1-10.

Relation Mechanism of Epilepsy and Depressive Disorder（review）

ZHAO Shuang1，DENG Jia-hui2，XU Zhi-qing3，ZHANG Sheng-chang4
1.Department of Pathophysiology，Youjiang Medical College for Nationalities，Key Laboratories of the West Guangxi Endemic Diseases Prevention and Treatment in Guangxi Province，Baise，Guangxi 533000，China；2.Sanbo Brain Hospital，CapitalMedical University；Beijing Key Laboratory of Epilepsy，Epilepsy Center of Beijing Institute for Brain Disorders，Beijing 100093，China；3.Department of Neurobiology，Capital Medical University，Beijing Institute for Brain Disorders，Beijing 100069，China；4.GuangxiUniversity of Traditional Chinese Medicine，Nanning，Guangxi 530001，China

ZHANG Sheng-chang.E-mail:zhsh8000@163.com

Depression is themost commonmental disorder in epilepsy，whichmeans that theymaybe have some common pathogenesis.This paper discussed the biological relationmechanism，such asneurotransmitter，neuropeptide and its receptor，glial cell，immune-mediators，nerve signal transduction pathway，synaptic plasticity and nerve regeneration.

epilepsy；depressive disorder；relationmechanism；review

10.3969/j.issn.1006-9771.2016.09.011

R742.1，R749.1

A

1006-9771（2016）09-1036-05

2016-03-21

2016-04-28）

1.廣西自然科學基金項目（No.2014GXNSFBA118172）；2.廣西高校科學技術研究項目（No.KY2015YB229）；3.廣西高校重點實驗室開放課題（No.gxzdsysyy2015207）。

1.右江民族醫(yī)學院病理生理學教研室，廣西高校桂西地區(qū)高發(fā)病防治研究重點實驗室，廣西百色市533000；2.首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院，癲癇病臨床醫(yī)學研究北京市重點實驗室，北京市100093；3.首都醫(yī)科大學神經生物學系，北京市腦重大疾病研究院，北京市100069；4.廣西中醫(yī)藥大學，廣西南寧市530001。作者簡介：趙爽（1980-），女，漢族，黑龍江齊齊哈爾市人，碩士，副教授，主要研究方向：神經生物學。通訊作者：張勝昌，男，博士，副教授，主要研究方向：神經生物學。E-mail:zhsh8000@163.com。