馬林沁，張京春，劉　玥

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院 1.西苑醫(yī)院心血管病中心，2. 心血管病研究所，北京　100091)

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慢性間歇性低氧動(dòng)物模型的比較

馬林沁1,2，張京春1,2，劉玥1,2

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院 1.西苑醫(yī)院心血管病中心，2. 心血管病研究所，北京100091)

摘要：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)導(dǎo)致的慢性間歇性低氧(CIH)是引起或加重多種心腦血管病的重要病理因素。建立CIH動(dòng)物模型，通過(guò)控制動(dòng)物呼吸的環(huán)境氣體氧濃度的方法模擬間歇性低氧條件，是研究CIH相關(guān)心血管疾病發(fā)病機(jī)制的重要方法之一。該文從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、氣體控制儀器、氣體種類(lèi)及濃度、間歇性低氧處理時(shí)間、缺氧循環(huán)模式等方面總結(jié)及對(duì)比了近年來(lái)CIH動(dòng)物模型的造模方法，以求為OSAHS相關(guān)心血管疾病的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究提供參考。

關(guān)鍵詞：動(dòng)物模型；間歇性低氧；阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；心血管疾?。桓哐獕?；動(dòng)脈粥樣硬化

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)在人群中具有較高的患病率[1]，被認(rèn)為是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2-3]，它能夠增加高血壓、腦卒中、冠心病、心力衰竭及心源性猝死等心腦血管疾病及事件的風(fēng)險(xiǎn)[4-6]，因而其與心血管病關(guān)系近年來(lái)日益受到研究者的關(guān)注。OSAHS以慢性間歇性低氧(chronic intermittent hypoxia, CIH)為核心病理特征，表現(xiàn)為睡眠中長(zhǎng)期并反復(fù)出現(xiàn)缺氧-復(fù)氧，CIH是OSAHS導(dǎo)致心腦血管并發(fā)癥的主要因素。針對(duì)這一核心特征，近年來(lái)，許多研究以動(dòng)物為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，通過(guò)手術(shù)控制動(dòng)物氣道通氣或體外調(diào)節(jié)動(dòng)物呼吸的環(huán)境氣體氧濃度等方法，模擬間歇性低氧條件以實(shí)現(xiàn)反復(fù)的缺氧-復(fù)氧過(guò)程來(lái)模擬人類(lèi)OSAHS的表現(xiàn)，因此，建立間歇性低氧動(dòng)物模型是研究OSAHS相關(guān)疾病的重要方法。

近20年來(lái)，對(duì)于CIH相關(guān)心血管疾病的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究眾多，造模方法不一，選材及處理?xiàng)l件各不相同，尚無(wú)公認(rèn)的動(dòng)物模型。通過(guò)檢索近年來(lái)研究CIH相關(guān)心血管疾病及CIH對(duì)心血管病常見(jiàn)危險(xiǎn)因素影響的文獻(xiàn)，本文將對(duì)其中慢性間歇性低氧動(dòng)物模型的建立方法進(jìn)行歸納整理，并探討其規(guī)律，以求為OSAHS相關(guān)心血管疾病的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究提供參考。

1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇

1.1動(dòng)物的種類(lèi)OSAHS模型動(dòng)物種類(lèi)繁多，早期研究常采用大型哺乳動(dòng)物，如英國(guó)斗牛犬[7]、小型豬[8-9]等，而近年用于CIH相關(guān)心血管疾病研究的動(dòng)物模型以嚙齒類(lèi)動(dòng)物為主，主要包括大鼠、小鼠。其中大鼠又包括Sprague Dawley(SD)大鼠[10]、Wistar大鼠[11]等，小鼠常用C57BL/6J小鼠[12-13]等，其他研究者也曾選用豚鼠[14]，非嚙齒類(lèi)動(dòng)物如新西蘭大耳白兔[15]等。

在這些分類(lèi)的基礎(chǔ)上，根據(jù)不同實(shí)驗(yàn)研究的需求，特別是以某一信號(hào)通路或某種特定疾病為具體研究?jī)?nèi)容的實(shí)驗(yàn)中，基因敲除動(dòng)物、突變系動(dòng)物及自發(fā)性疾病動(dòng)物的應(yīng)用也非常廣泛?；蚯贸齽?dòng)物最多見(jiàn)的是載脂蛋白E(ApoE)基因敲除小鼠，最常用于動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)相關(guān)的研究中[16-17]；又如在一項(xiàng)關(guān)于缺氧相關(guān)炎癥反應(yīng)中核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(NF-κB)作用的研究中，應(yīng)用了敲除NF-κB抑制蛋白IκB的激酶IKK-β的小鼠[18]。常用突變系動(dòng)物如肥胖自發(fā)突變的純合子小鼠(ob/ob小鼠)，它常被用于間歇性低氧相關(guān)肥胖及血脂代謝異常研究[19]。自發(fā)性疾病動(dòng)物以自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneous hypertension rat, SHR)[20]為代表，主要用于間歇性低氧合并高血壓的研究。

縱觀目前間歇性低氧動(dòng)物研究，大鼠、小鼠仍為主要的模型動(dòng)物，究其原因，主要源于它們的晝夜習(xí)性規(guī)律，晝伏而夜動(dòng)，睡眠時(shí)間與人的工作時(shí)間較吻合，適于睡眠疾病的研究。另外，考慮造模過(guò)程中動(dòng)物缺氧箱等設(shè)備的空間需求，大鼠、小鼠體積較小，更方便操作。

1.2動(dòng)物的其他特性選定某種動(dòng)物為研究對(duì)象后，其他如性別、周齡等生物學(xué)特性也需納入考慮范圍。但從目前的眾多研究來(lái)看，這些特性的選擇與其他各種常見(jiàn)心血管疾病的模型動(dòng)物并無(wú)差異。

在動(dòng)物性別的選擇上，多數(shù)研究?jī)A向于選用♂動(dòng)物[21]，以盡量避免激素分泌水平、妊娠等因素的干擾。而在對(duì)比性別間差異或其他特殊情況下也會(huì)選用♀動(dòng)物，如曾有研究[22]觀察了間歇性低氧條件下♀、♂ SD大鼠間血壓變化差異，結(jié)果提示兩種性別大鼠在間歇性低氧條件下都會(huì)產(chǎn)生血壓升高的效應(yīng)，但♀大鼠血壓升高水平低于♂及卵巢切除術(shù)后的♀大鼠；近年又有研究者[23]對(duì)比了間歇性低氧對(duì)不同性別C57BL/6J小鼠間血管壁蛋白表達(dá)影響的差異，發(fā)現(xiàn)♀與♂小鼠相比，20種蛋白表達(dá)上調(diào)，14種蛋白表達(dá)下調(diào)，其中上調(diào)的蛋白中包括了APOA-4等血脂代謝相關(guān)蛋白，而下調(diào)的蛋白以NACHT等炎癥相關(guān)蛋白為主。再如一項(xiàng)研究間歇性低氧對(duì)機(jī)體瘦素分泌影響的研究中，也選用了瘦素水平較高的♀小鼠以便于指標(biāo)檢測(cè)及比較[24]。

在周齡的選擇上多選用成年動(dòng)物，大鼠多選用8～10周齡[25-26]，而小鼠通常選擇7～12周齡[12，16]。在某些對(duì)特殊年齡人群間歇性低氧的研究中也有例外，如在一項(xiàng)建立兒童OSAHS間歇性低氧動(dòng)物模型的研究中就采用了僅有25d齡的SD大鼠[27]；另有一項(xiàng)比較慢性間歇性低壓低氧對(duì)于成年和幼年大鼠缺血/再灌注心臟保護(hù)作用研究中，選擇新生大鼠作為觀察對(duì)象，結(jié)果提示幼年大鼠更易對(duì)低氧耐受[28]。

2氣體控制儀器的選擇

在模擬間歇性低氧條件的氣體控制儀器選擇方面，不同研究之間差別較大。部分研究者從相關(guān)的儀器公司購(gòu)買(mǎi)專(zhuān)用于動(dòng)物低氧研究的成品儀器，也有部分研究者則選擇自制儀器或相應(yīng)的替代產(chǎn)品。

專(zhuān)用于低氧動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的氣體控制儀器的優(yōu)點(diǎn)是能夠通過(guò)計(jì)算機(jī)編程預(yù)設(shè)所需的不同氧濃度，自動(dòng)選擇注入氧氣提高氧濃度或注入其他氣體降低氧濃度，控制條件較準(zhǔn)確、處理?xiàng)l件相對(duì)穩(wěn)定；并具備數(shù)據(jù)記錄、實(shí)時(shí)顯示和遙控等功能。這種氣體控制儀器通常配有相應(yīng)的缺氧動(dòng)物箱以適應(yīng)和保證調(diào)控氣體濃度的要求，并配有相應(yīng)的氧濃度檢測(cè)裝置。典型的儀器例如OxyCyler model A84 system[29-31]，產(chǎn)自美國(guó)Biospherix公司。也有許多實(shí)驗(yàn)室及研究者選擇與成品儀器功能類(lèi)似的其他低氧設(shè)備，同時(shí)使用配套的或自制的缺氧動(dòng)物箱[32]，多數(shù)發(fā)表論文中對(duì)這種儀器描述欠具體。也有少數(shù)研究不使用缺氧動(dòng)物箱，而使用改裝的動(dòng)物鼻面罩通入缺氧及復(fù)氧氣體[33]。

雖然氣體控制儀器各種各樣，但是其原理相似。這些儀器都需要配備密閉的缺氧箱、氧濃度檢測(cè)裝置等必要組件，事實(shí)上，只要能夠?qū)崿F(xiàn)較為迅速的氣體轉(zhuǎn)換、保持實(shí)驗(yàn)需要的穩(wěn)定的氣體濃度即可。

3氣體種類(lèi)及濃度的選擇

3.1缺氧及復(fù)氧氣體實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，制造低氧環(huán)境多選用通入氮?dú)鈁12,19]以迅速降低氧濃度，也有少數(shù)研究選用氮?dú)馀c二氧化碳的混合氣體[34]。而對(duì)于復(fù)氧氣體的選擇，則有氧氣[35-36]、空氣[19,37]等不同。此外，尚有研究[28]將氮?dú)馀c氧氣進(jìn)行2種不同比例混合，分別使其氧濃度為最低氧濃度與常氧濃度，分別用于低氧條件及常氧條件的模擬。

目前尚無(wú)明確證據(jù)表明氮?dú)饣蚧旌先毖鯕怏w對(duì)模型動(dòng)物有何不同影響，目前的研究多關(guān)注于造模所需的最低氧濃度，對(duì)于氮?dú)?、氧氣、二氧化碳等常?guī)缺氧及復(fù)氧氣體種類(lèi)的選擇則缺乏明確的解釋。

3.2最低氧濃度常氧條件均與空氣氧濃度近似，約為20.9%；但文獻(xiàn)所示最低氧濃度的范圍則較大，通常在5%～10%之間。如Del Rio R等[38]在頸動(dòng)脈體對(duì)間歇性低氧的化學(xué)反射的研究中，就將最低氧濃度設(shè)置為5%，而在一項(xiàng)研究間歇性低氧對(duì)高血壓影響的研究中最低氧濃度則設(shè)定為10%[22]。部分間歇性低氧動(dòng)物研究中的最低氧濃度并非一個(gè)固定值，而是一個(gè)較小的范圍，如一項(xiàng)關(guān)于CIH與AS的研究中最低氧濃度設(shè)定在6.0%～6.5%范圍內(nèi)[39]。

在間歇性低氧的干預(yù)下，不同研究中所形成的疾病終點(diǎn)或病理終點(diǎn)有血壓變化、AS、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡或損傷等不同。在證明不同最低氧濃度在形成這些終點(diǎn)間的差異方面文獻(xiàn)報(bào)道較匱乏，曾有學(xué)者[40]比較最低氧濃度分別為5%、7.5%、10%條件下間歇性低氧對(duì)大鼠血清白介素-8(IL-8)、白介素-10(IL-10)水平的影響，發(fā)現(xiàn)最低氧濃度為5%時(shí)比為10%時(shí)IL-8水平高(P<0.05)，說(shuō)明了不同最低氧濃度間歇性低氧對(duì)炎癥反應(yīng)的影響不同；但總體來(lái)說(shuō)目前仍無(wú)研究為最低氧濃度的選擇提供確切、有力的證據(jù)。比較實(shí)驗(yàn)?zāi)康南嗨茀s選擇不同最低氧濃度的研究來(lái)看，在5%～10%范圍內(nèi)，造模結(jié)果差異并不明顯，已發(fā)表文獻(xiàn)中鮮有介紹最低氧濃度選擇依據(jù)者，而同一研究者或同一研究團(tuán)隊(duì)常選用相同的最低氧濃度[38,41]?？紤]研究者之所以選擇不同，可能與經(jīng)驗(yàn)、儀器條件限制等因素有關(guān)。

4間歇性低氧處理時(shí)間的選擇

為了更近似地模擬人的慢性睡眠呼吸暫停過(guò)程，需要每日重復(fù)間歇性低氧操作、連續(xù)處理實(shí)驗(yàn)動(dòng)物一段時(shí)間，并盡量與動(dòng)物的睡眠時(shí)間吻合。

4.1連續(xù)處理天數(shù)這是不同研究造模的主要差別之一，根據(jù)文獻(xiàn)可見(jiàn)研究處理天數(shù)多在28 d(4周)～84 d(12周)之間[35,42-44]。有研究者[45]模擬CIH條件連續(xù)處理C57BL/5J小鼠12周，在合并高膽固醇飲食條件下，發(fā)現(xiàn)與正常氧相比，間歇性低氧干預(yù)可導(dǎo)致胰島素敏感性下降、糖脂代謝異常及AS改變。同樣是CIH相關(guān)AS研究，有學(xué)者[35]將ApoE基因敲除小鼠分別暴露于CIH環(huán)境4周和12周，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)性CIH暴露無(wú)論是在第4周還是在第12周均可以明顯促進(jìn)小鼠主動(dòng)脈AS斑塊的形成，同時(shí)觀察到4周時(shí)小鼠的收縮壓升高，12周時(shí)舒張壓亦升高。

也有少數(shù)間歇性低氧研究的缺氧處理時(shí)間明顯長(zhǎng)于12周或短于4周。如另有一項(xiàng)觀察NF-κB激活對(duì)CIH相關(guān)主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成過(guò)程中的作用研究中，研究者采用了較長(zhǎng)了處理周期，共計(jì)20周(140 d)，結(jié)果提示CIH合并高脂飲食可引起血管壁炎癥反應(yīng)和明顯的AS斑塊形成，在這一過(guò)程中NF-κB的激活是重要的機(jī)制[39]。而研究間歇性低氧對(duì)血壓水平影響的眾多研究中，處理周期則較短，常為14 d[46]，尚有短至7 d者[22]。

分析處理天數(shù)不同的原因，可能與以下幾個(gè)因素相關(guān)：① 目標(biāo)心血管疾病模型的要求：根據(jù)目前文獻(xiàn)報(bào)道，間歇性低氧處理較短時(shí)間可見(jiàn)血壓升高[47]、炎癥反應(yīng)增強(qiáng)[38]、細(xì)胞凋亡加速[48]等效應(yīng)，而處理時(shí)間較長(zhǎng)除上述效應(yīng)外較多的研究觀察到血脂異常[19]、血管內(nèi)皮損傷及AS形成[35]等。但目前尚無(wú)較完備的研究為這種效應(yīng)的演變提供明確的依據(jù)，有待進(jìn)一步探索。② 動(dòng)物本身特性的不同：通過(guò)比較部分研究可見(jiàn)，健康動(dòng)物對(duì)缺氧的耐受力可能強(qiáng)于一些基因缺陷的動(dòng)物，處理天數(shù)較多；而基因缺陷動(dòng)物則可能處理天數(shù)較少，即其出現(xiàn)間歇性低氧相關(guān)病理表現(xiàn)較早，如ApoE基因敲除小鼠[49]在CIH和高脂飲食聯(lián)合誘導(dǎo)下可以較早地表現(xiàn)出AS病理變化。此外，根據(jù)具體實(shí)驗(yàn)的不同，CIH處理天數(shù)選擇還可能與研究者經(jīng)驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)條件限制等因素有關(guān)。需要注意的是，文獻(xiàn)提示嚙齒類(lèi)動(dòng)物在低氧干預(yù)的初期可能出現(xiàn)一定程度的體重下降[34,50]，但又有相關(guān)的研究[51]表明這種體重變化與缺氧程度不同相關(guān)且在后期可以恢復(fù)。因此，若進(jìn)行間歇性低氧相關(guān)體重、血脂與血糖代謝等與心血管疾病危險(xiǎn)因素關(guān)系密切的指標(biāo)觀察，在選擇間歇性低氧處理時(shí)間時(shí)應(yīng)考慮這一因素。

4.2日處理時(shí)間相關(guān)研究通常都采用每日某一時(shí)間段連續(xù)進(jìn)行間歇性低氧處理實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。大鼠、小鼠的晝夜節(jié)律較明顯，為晝伏夜動(dòng)，人的工作時(shí)間恰與它們的睡眠時(shí)間相吻合，因此通常都選擇白晝8:00～18:00中的某一時(shí)間段連續(xù)間歇性低氧處理8 h[52-53]；也有少數(shù)研究日處理時(shí)間可達(dá)12 h[54-55]。

5缺氧循環(huán)模式的選擇

區(qū)別于持續(xù)性低氧，間歇性低氧以缺氧-復(fù)氧反復(fù)循環(huán)為特點(diǎn)，模擬這一循環(huán)模式是間歇性低氧動(dòng)物模型建立的關(guān)鍵步驟。缺氧循環(huán)模式包括每一缺氧-復(fù)氧循環(huán)時(shí)長(zhǎng)、由常氧降至最低氧濃度所用時(shí)間、維持最低氧濃度時(shí)間、復(fù)氧所用時(shí)間等，這是不同間歇性低氧動(dòng)物模型研究的最大差異所在，幾乎每一個(gè)研究都有不同的缺氧循環(huán)模式。根據(jù)缺氧達(dá)到最低氧濃度后是否維持一段時(shí)間可分為氧濃度漸變模式和最低氧濃度維持模式兩類(lèi)：

5.1氧濃度漸變模式指在一定時(shí)間內(nèi)將氧濃度降到實(shí)驗(yàn)要求的最低氧濃度，然后立即復(fù)氧(如Fig 1A)，這種模式中由常氧降至最低氧濃度所用時(shí)間與復(fù)氧所用時(shí)間通常相等。最常見(jiàn)的是1 min間歇性低氧循環(huán)周期中，前30 s降至最低氧濃度，后30 s逐漸復(fù)氧[35,56]；也有如Alba Carreras等的研究[12]將缺氧和復(fù)氧時(shí)間分別設(shè)置為90 s。

A: FIO2gradient mode; B: Nadir FIO2maintaining mode;FIO2: Fraction of inspiration O2, t: Time

5.2最低氧濃度維持模式指在一定時(shí)間內(nèi)將氧濃度降到實(shí)驗(yàn)要求的最低氧濃度，維持最低氧濃度一段時(shí)間，然后復(fù)氧(如Fig 1B)，這種低氧持續(xù)一段時(shí)間的模式能更類(lèi)似于人的睡眠呼吸暫停。采用這種模式的研究之間每一缺氧循環(huán)周期長(zhǎng)度不等，周期中缺氧持續(xù)的時(shí)間也不等[31,39,57]。有研究者[16]觀察間歇性低氧對(duì)SD大鼠血壓的影響，選擇的缺氧循環(huán)模式以6 min為一個(gè)周期，在1 min內(nèi)達(dá)到最低氧濃度10%，保持最低氧濃度2 min，后3 min轉(zhuǎn)為常氧。另有研究[39]觀察間歇性低氧相關(guān)AS，選擇1 min為一個(gè)缺氧循環(huán)周期處理C57BL/6J小鼠，在前30 s內(nèi)降到最低氧濃度6.0%～6.5%并保持5～7 s，后30 s復(fù)氧；一項(xiàng)觀察OSAHS大鼠脂肪因子vaspin與胰島素信號(hào)通路關(guān)系的研究中也采用的這種缺氧循環(huán)方式[58]。有學(xué)者[59]在研究間歇性低氧過(guò)程中炎癥反應(yīng)的發(fā)生時(shí)，以SD大鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，以120s為缺氧循環(huán)周期，將氮?dú)饪焖俪淙氲脱跖撌寡鯘舛冉档阶畹脱鯘舛?%，維持30 s，然后快速充入純氧使氧濃度上升達(dá)常氧，維持30 s，結(jié)果發(fā)現(xiàn)間歇性低氧促進(jìn)炎癥因子白介素-1(IL-1)的釋放。

國(guó)內(nèi)有研究者對(duì)不同缺氧循環(huán)模式的間歇性低氧動(dòng)物模型進(jìn)行比較，將各組SD大鼠的缺氧循環(huán)中低氧時(shí)間、常氧時(shí)間、最低氧濃度分別設(shè)置為，45 s、45 s、10%，30 s、30 s、10%，30 s、30 s、5%，通過(guò)測(cè)量動(dòng)脈氧分壓(PO2)及氧飽和度(SaO2)發(fā)現(xiàn)，以上3組PO2及SaO2均低于常氧對(duì)照組(P<0.05)，且3組間比較PO2及SaO2依次降低(P<0.05)，成功通過(guò)這3種模式分別模擬輕、中、重度OSAHS[60]。目前尚無(wú)研究同期比較氧濃度漸變模式與最低氧濃度維持模式對(duì)間歇性低氧動(dòng)物模型的影響有何明確差異，沒(méi)有證據(jù)證明何種模式成模率更高或模型更穩(wěn)定，有待于進(jìn)一步研究完善。

6小結(jié)與展望

OSAHS相關(guān)動(dòng)物模型有多種類(lèi)型，如自發(fā)動(dòng)物模型、手術(shù)動(dòng)物模型及非手術(shù)動(dòng)物模型等[61]。CIH在OSAHS導(dǎo)致心血管病的發(fā)生過(guò)程中扮演了非常重要的角色，目前研究都傾向于非手術(shù)方法，控制環(huán)境空氣的氧濃度形成缺氧-復(fù)氧循環(huán)，以模擬CIH過(guò)程，這種方法簡(jiǎn)單易操作，便于相關(guān)研究廣泛應(yīng)用。目前造模方法主要的不同之處在于缺氧循環(huán)模式，其次為缺氧處理天數(shù)、動(dòng)物種類(lèi)的選擇?？偟膩?lái)說(shuō)，間歇性低氧動(dòng)物模型主要選用成年♂嚙齒類(lèi)動(dòng)物(大鼠、小鼠)，選用能夠自動(dòng)控制氣體輸入、轉(zhuǎn)換的儀器設(shè)備，配套使用密閉性良好的動(dòng)物培養(yǎng)箱、氧濃度檢測(cè)設(shè)備，通過(guò)輸入氮?dú)?、氧氣、空氣等不同氣體改變培養(yǎng)箱內(nèi)的氧濃度，使其在5%～10%至空氣氧濃度間規(guī)律循環(huán)變化，每日處理8～12 h，連續(xù)處理約4～12周，可能能夠觀察到血壓升高、炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷、胰島素敏感性降低、動(dòng)脈斑塊形成等心血管病理變化，從而用于CIH相關(guān)心血管疾病的研究。需要注意的是，目前研究表明，在高脂飲食條件下，CIH可加速AS的形成，但其是否能夠獨(dú)立介導(dǎo)AS的形成仍有待研究。

自1992年Fletcher等[62]首次報(bào)道通過(guò)CIH大鼠模型研究CIH與高血壓關(guān)系以來(lái)，CIH相關(guān)心血管疾病的動(dòng)物研究已有20余年，目前仍屬于研究的熱點(diǎn)之一。無(wú)論是CIH動(dòng)物模型本身還是相應(yīng)的治療方法都處于探索階段，尚有較大的研究空間。目前文獻(xiàn)報(bào)道的各種CIH造模方法在氧濃度、缺氧氣體選擇、處理周期等許多細(xì)節(jié)方面存在較多差異，新的研究多根據(jù)文獻(xiàn)或既往經(jīng)驗(yàn)設(shè)計(jì)造模方案，仍期待出現(xiàn)更可靠的研究為間歇性低氧動(dòng)物模型的規(guī)范化提供實(shí)證依據(jù)。

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Research progress of chronic intermittent hypoxia animal models

MA Lin-qin1,2, ZHANG Jing-chun1,2, LIU Yue1,2

(1.CardiovascularDiseasesCenter,XiyuanHospitalofChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100091,China;2.ChinaHeartInstituteofChineseMedicine,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100091,China)

Key words:animal models; chronic intermittent hypoxia(CIH); obstructive sleep apnea hypopnea syndrome(OSAHS); cardiovascular diseases; hypertension; atherosclerosis(AS)

Abstract:Chronic intermittent hypoxia(CIH) caused by obstructive sleep apnea hypopnea syndrome(OSAHS) is an important factor causing or aggravating many kinds of cardiovascular and cerebrovascular diseases. Establishing a rational animal model for intermittent hypoxia is an essential method to study the CIH related cardiovascular diseases. Recently, researchers have tended to simulate intermittent hypoxia condition by controlling the oxygen concentration of the environmental air around the animals. In the paper, we summarize and compare the methods of making intermittent hypoxia animal model in recent literature, from aspects of experimental animals, gas control apparatus, gas species and concentration, intermittent hypoxia treatment time, and anoxic cycle mode.

收稿日期：2015-11-04，修回日期：2016-02-28

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81373825,81573817,81403266);國(guó)家中醫(yī)臨床基地行業(yè)專(zhuān)項(xiàng)課題(No JDZX2012108)

作者簡(jiǎn)介：馬林沁(1989-)，女，博士生，住院醫(yī)師，研究方向：間歇性低氧與心血管疾病，E-mail：mlqmlq818 @163.com； 張京春(1965-)，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：間歇性低氧與心血管疾病，通訊作者，E-mail：zhangjingchun276@vip.sohu.com； 劉玥(1982-)，男，博士，主治醫(yī)師，研究方向：間歇性低氧與動(dòng)脈粥樣硬化，通訊作者，E-mail：liuyueheart@yahoo.com

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2016.04.001

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1001-1978(2016)04-0445-06

中國(guó)圖書(shū)分類(lèi)號(hào)：R-332；R363-332；R563.8；R845.22

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-3-18 11:22網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160318.1122.002.html

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