劉晶晶　李慶彥　管　珊　劉春華　賀玉凱　陶昌明

(聊城市人民醫(yī)院感染科，聊城252000)

[摘　要]　目的：觀察HBeAg陽性的慢性乙型肝炎(CHB)患者在接受替比夫定抗病毒治療期間外周血IL-37表達(dá)的變化與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的關(guān)系。方法：選取2013年9月至2014年1月在我科住院HBeAg陽性的CHB患者50例，健康對(duì)照組20例為本院健康志愿者。檢測(cè)各組血清中IL-37、IL-6、CRP的水平。并于0、12、24、36、48周動(dòng)態(tài)觀察IL-37表達(dá)的變化與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的關(guān)系。結(jié)果：HBeAg陽性CHB患者血清中IL-37的表達(dá)水平顯著高于對(duì)照組(q=22.716，P<0.01)。經(jīng)抗病毒治療后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換患者中IL-37的表達(dá)水平較治療前明顯下降(t=-19.480，P<0.001)。IL-37與ALT、IL-6、CRP呈正相關(guān)性(r分別為0.697,0.725,0.895，P均<0.001)，與HBV DNA無相關(guān)性(r=0.136，P>0.05)。結(jié)論：在HBeAg陽性CHB患者中IL-37可能參與了HBV感染的過程，并能夠反映肝臟炎癥的程度。經(jīng)過替比夫定抗病毒治療后，IL-37可能參與了HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的過程。IL-37可作為慢性乙肝治療的一個(gè)新指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞]　慢性乙型肝炎；白細(xì)胞介素-37；替比夫定；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2015.11.023

慢性乙型肝炎患者中IL-37的水平與HBeAg血清轉(zhuǎn)換的關(guān)系研究

劉晶晶李慶彥管珊劉春華賀玉凱陶昌明

(聊城市人民醫(yī)院感染科，聊城252000)

[摘要]目的：觀察HBeAg陽性的慢性乙型肝炎(CHB)患者在接受替比夫定抗病毒治療期間外周血IL-37表達(dá)的變化與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的關(guān)系。方法：選取2013年9月至2014年1月在我科住院HBeAg陽性的CHB患者50例，健康對(duì)照組20例為本院健康志愿者。檢測(cè)各組血清中IL-37、IL-6、CRP的水平。并于0、12、24、36、48周動(dòng)態(tài)觀察IL-37表達(dá)的變化與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的關(guān)系。結(jié)果：HBeAg陽性CHB患者血清中IL-37的表達(dá)水平顯著高于對(duì)照組(q=22.716，P<0.01)。經(jīng)抗病毒治療后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換患者中IL-37的表達(dá)水平較治療前明顯下降(t=-19.480，P<0.001)。IL-37與ALT、IL-6、CRP呈正相關(guān)性(r分別為0.697,0.725,0.895，P均<0.001)，與HBV DNA無相關(guān)性(r=0.136，P>0.05)。結(jié)論：在HBeAg陽性CHB患者中IL-37可能參與了HBV感染的過程，并能夠反映肝臟炎癥的程度。經(jīng)過替比夫定抗病毒治療后，IL-37可能參與了HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的過程。IL-37可作為慢性乙肝治療的一個(gè)新指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞]慢性乙型肝炎；白細(xì)胞介素-37；替比夫定；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2015.11.023

中圖分類號(hào)R392

文獻(xiàn)標(biāo)志碼碼A

文章編號(hào)號(hào)1000-484X(2015)11-1545-05

作者簡(jiǎn)介：劉晶晶(1982年-)，女，主治醫(yī)師，主要從事病毒性肝炎的免疫學(xué)研究，E-mail:liujingjing5556@163.com。

[Abstract]Objective:Detecting serum IL-37 concentrations and HBeAg seroconversion in chronic hepatitis B virus(HBV)patients during the treatment of telbivudine(LDT).Methods: Fifty patients with chronic hepatitis B were included in the study;and 20 healthy people were selected as the control group.The expression levels of interleukin(IL)-37,IL-6 and CRP were measured by enzyme-linked immunosorbent assay.As the same time,the relationship between serum IL-37 concentrations and HBeAg seroconversion was dynamically observed at 0 w,12 w,24 w,36 w,48 w after treatment.Results: The serum levels of IL-37 in chronic HBV patients were higher than the control group at baseline(q=22.716，P<0.01).The serum levels of IL-37 were decreased in HBeAg seroconverted CHB patients(t=-19.480，P<0.001).The levels of IL-37 were positively correlated with ALT,IL-6 and CRP(rwere 0.697,0.725,0.895，respectively;allP<0.001).The levels of IL-37 and HBV DNA was no correlation(r=0.136,P>0.05).Conclusion: IL-37 may be involved in the process of HBV infection in CHB patients,and can reflect the degree of liver’s inflammatory damage.IL-37 may play a significant role in the immune response of CHB patients with HBeAg seroconversion.In future,IL-37 may be an effective therapeutic measure to HBV infection.

Expression levels of IL-37 and HBeAg seroconversion in chronic HBV patients

LIUJing-Jing,LIQing-Yan,GUANShan,LIUChun-Hua,HEYu-Kai,TAOChang-Ming.InfectiousDiseases,LiaochengPeople'sHospital,Liaocheng252000，China

[Key words]Chronic hepatitis B；Interleukin-37；Telbivudine；HBeAg seroconversion

乙型肝炎病毒HBV感染是一個(gè)全球關(guān)注的健康問題，每年約有100多萬人死于肝炎病毒感染所致的肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。目前認(rèn)為，CHB的發(fā)生發(fā)展中固有免疫和特異性免疫均發(fā)揮重要作用，大量的研究表明眾多細(xì)胞因子參與了CHB的發(fā)病過程。CRP、IL-6[2，3]等促炎因子在CHB的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，與肝臟炎癥程度有相關(guān)性。IL-37是近年剛發(fā)現(xiàn)的IL-1家族新成員，它的表達(dá)與免疫細(xì)胞和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。IL-37在CHB中的表達(dá)水平及所起的作用，目前尚無相關(guān)報(bào)道。本研究旨在通過檢測(cè)IL-37在HBeAg陽性的CHB患者外周血中的表達(dá)水平，分析其與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的關(guān)系，并觀察與ALT、HBV DNA、IL-6、CRP臨床指標(biāo)的相關(guān)性。

1材料與方法

1.1研究對(duì)象隨機(jī)抽取2013年9月至2014年1月在我科門診及住院的CHB患者50例，其中男性30例，女性20例，平均年齡35.7歲。均接受替比夫定抗病毒治療。入組患者診斷均符合《2010年版慢性乙型肝炎防治指南》[4]，且有抗病毒治療指征[4]。入組條件：明確診斷為慢性乙型肝炎，且HBeAg陽性。既往無應(yīng)用干擾素或核苷類似物抗病毒治療史，并排除其他嗜肝病毒重疊感染，無藥物性肝損害、酒精性肝損害，脂肪肝等其他肝病，無腫瘤、糖尿病、自身免疫性疾患、嚴(yán)重器質(zhì)性病變等。同期的正常對(duì)照組20例為本院查體中心健康志愿者。其中男性12例，女性8例，平均年齡38.9歲。入組標(biāo)準(zhǔn)血常規(guī)、生化全項(xiàng)正常，既往無自身免疫性疾病、腫瘤、嚴(yán)重器質(zhì)性病變等疾病病史。所有患者入組半年內(nèi)未使用過激素、免疫抑制劑等。兩組間年齡、性別比例之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2治療方法給予所有患者替比夫定(600 mg/d qd)、異甘草酸鎂(0.1 g/d qd)、還原性谷胱甘肽(2.4 g/d qd)等保肝對(duì)癥支持治療。

1.3研究方法入組患者分別于第0周、12周、24周、36周、48周清晨采集空腹外周靜脈血5ml，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血清IL-37、IL-6、CRP的表達(dá)水平；用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)ALT和AST；用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)HBsAg、HBeAg、HBeAb；用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)法(PCR)檢測(cè)HBV DNA。IL-37 ELISA試劑盒、IL-6 ELISA試劑盒、CRP ELISA試劑盒均購(gòu)自瑞士AdipoGen公司，HBeAg試劑盒購(gòu)自美國(guó)Abbott公司，QIAamp DNA提取試劑盒購(gòu)自德國(guó)Qiagen公司。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用Excel表格和SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，計(jì)量資料結(jié)果采用±s表示，兩組間的比較采用t檢驗(yàn)，多個(gè)均數(shù)比較采用方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)，由Excel表計(jì)算q值。組間相關(guān)性分析采用Spearman法。P<0.05，則認(rèn)為數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1CHB組在治療前與對(duì)照組及CHB組治療前與肝功能復(fù)?；蚪咏：?12周時(shí))各指標(biāo)表達(dá)水平的比較見表1CHB組在治療前ALT、AST、IL-37、IL-6、CRP分別與對(duì)照組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q分別為13.990、11.367、22.716、24.700、26.623，P均<0.01)。經(jīng)過保肝、抗病毒治療至12周時(shí)ALT、AST、 IL-6和CRP的表達(dá)水平恢復(fù)至正常水平，IL-37的表達(dá)水平較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q=4.295,P<0.01)，但仍高于對(duì)照組基線水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q=19.469,P<0.01)。

2.2HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換組與未轉(zhuǎn)換組IL-37表達(dá)水平的動(dòng)態(tài)變化見圖1在觀察期間13例出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(其中觀察至12周時(shí)未有出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者，觀察至24周時(shí)共出現(xiàn)2例，觀察至36周時(shí)共出現(xiàn)8例，觀察至48周時(shí)共出現(xiàn)13例HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者和1例HBeAg轉(zhuǎn)陰的患者)。將這13例出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和1例HBeAg轉(zhuǎn)陰的分為1組，其余未出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的36例分為1組。分別于0、12、24、36、48周動(dòng)態(tài)觀察兩組IL-37表達(dá)水平的變化。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換組不同時(shí)間點(diǎn)間IL-37表達(dá)水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=68.872，P<0.001)，且IL-37的表達(dá)呈下降趨勢(shì)，其中12、24、36、48與0周相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為-3.794、-8.258、-10.525、-19.480，P均<0.01)。HBeAg血清學(xué)未轉(zhuǎn)換組0、12、24、36、48周之間IL-37表達(dá)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.732，P>0.05)。其中12與0周相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-7.705，P<0.001)，而24、36、48與0周相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為-1.530，-1.111，-0.984，P均>0.05)。 其中HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換組中HBVDNA的動(dòng)態(tài)變化與IL-37一致，呈下降趨勢(shì)，且組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，與健康對(duì)照組比較均有顯著性差異(P均<0.001)。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換組中HBsAg檢測(cè)水平無明顯變化，組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，與健康對(duì)照組比較差異均有顯著性(P均<0.001)。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換組中ALT的檢測(cè)水平逐漸恢復(fù)或接近正常水平，其中0、12、24周、健康對(duì)照組組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，24、36、48周、健康對(duì)照組組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

Note：1)P<0.01,vs control group；2)P<0.01，vs after the treatment(12 w).

圖2　IL-37表達(dá)水平與ALT、IL-6、CRP的相關(guān)性Fig.2　Relationship between expression level of IL-37 and ALT,IL-6,CRP

2.3IL-37表達(dá)水平與ALT、HBV DNA、IL-6、CRP相關(guān)性分析見圖2IL-37的表達(dá)水平與ALT、IL-6、CRP呈正相關(guān)性(r分別為0.697，0.725，0.895，P均<0.001)，IL-37表達(dá)水平與HBV DNA無相關(guān)性(r=0.136，P>0.05)。

3討論

我國(guó)是乙肝大國(guó)，成人感染HBV后有5%~10%的人容易發(fā)展為慢性乙型肝炎[5]。一旦發(fā)展成慢性肝炎會(huì)進(jìn)展成威脅生命的并發(fā)癥如肝硬化、肝癌等[6]。目前抗病毒被視為可阻止病情進(jìn)展的最重要的治療，HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換是用來評(píng)估HBeAg陽性的CHB患者抗病毒治療療效的工具，被視為滿意的治療終點(diǎn)[7]。大量臨床研究證明，替比夫定有著較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。在HBV感染清除過程中免疫細(xì)胞和大量細(xì)胞因子起了重要作用，IL-37作為一種新型的炎性因子，在細(xì)胞水平已經(jīng)證實(shí)，能調(diào)節(jié)多種不同功能炎性因子的表達(dá)，在多種疾病中起抗炎作用[8]。然而，我們對(duì)IL-37在慢性乙型肝炎中所起的作用尚不明確。因此本研究就慢性乙型肝炎應(yīng)用替比夫定抗病毒過程中IL-37的表達(dá)水平動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行探討，以期發(fā)現(xiàn)它與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的關(guān)系，為臨床抗病毒治療尋找新的思路。

IL-37是最新發(fā)現(xiàn)的能調(diào)節(jié)炎癥因子表達(dá)的IL-1家族成員，2000年Kumar等[9]首先報(bào)道了這個(gè)細(xì)胞因子,初步闡述了其結(jié)構(gòu)及功能。2010年研究者對(duì)其作用機(jī)制有了新的認(rèn)識(shí)，將其正式命名為IL-37[8]。目前對(duì)IL-37的功能仍不十分清楚。IL-37參與多種炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展，在免疫性疾病和感染性疾病中起重要作用。IL-37的表達(dá)在內(nèi)毒素血癥、自身免疫性疾病中都有重要作用[8,10-12]。Bulau等[13]發(fā)現(xiàn)IL-37在肝臟炎性疾病中具有一定保護(hù)作用。

本研究中發(fā)現(xiàn)CHB患者中IL-37的表達(dá)水平明顯高于健康對(duì)照組。且IL-37的表達(dá)水平與ALT呈正相關(guān)。因此我們推測(cè)在HBV感染中IL-37可能參與了免疫反應(yīng)過程，對(duì)肝臟炎癥有一定的保護(hù)作用。此研究結(jié)果與Li等[14]學(xué)者研究結(jié)果一致。當(dāng)HBV病毒感染時(shí)，IL-37的表達(dá)水平是如何升高對(duì)肝臟炎癥進(jìn)行保護(hù)的，我們分析可能通過以下兩個(gè)途徑實(shí)現(xiàn)：一方面HBsAg和HBV DNA作為Toll樣受體的配體，與之結(jié)合后，誘導(dǎo)肝細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK和NKT細(xì)胞分泌IFN-α、IFN-β、IFN-γ，進(jìn)一步激活肝臟巨噬細(xì)胞分泌TNF-α、IL-6和IL-1β，從而對(duì)HBV DNA病毒的復(fù)制進(jìn)行抑制[15-17]。IL-18、IL-1β、IFN-γ和TNF-α等促炎細(xì)胞因子能促進(jìn)IL-37的合成，Toll樣受體的配體可以上調(diào)人外周血中單核細(xì)胞(PBMC)中IL-37的表達(dá)[18-20]。HBsAg和HBV DNA作為Toll樣受體的配體，既往有研究證明了他們可以誘導(dǎo)IL-37的表達(dá)[14]；另一方面HBV病毒侵犯肝臟組織的同時(shí)，也侵犯PBMC，PBMC被HBV感染后受到CD8+T(CTL)細(xì)胞的攻擊，其中Th1和Th2細(xì)胞免疫功能降低，CD4+/CD8+比值下降，使細(xì)胞因子的表達(dá)失衡，導(dǎo)致病毒復(fù)制和肝細(xì)胞損傷[21,22]。以上兩個(gè)途徑均上調(diào)IL-37的合成，合成的IL-37對(duì)上述細(xì)胞因子又有抑制作用。

本研究中發(fā)現(xiàn)如表1，抗病毒治療12周后ALT、AST恢復(fù)正常或接近正常，IL-6和CRP恢復(fù)正常，IL-37也下降與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意(q=4.295,P<0.01)，仍高于對(duì)照組基線水平(q=19.469,P<0.01)，說明IL-37表達(dá)水平除與肝功能有關(guān)外，還受其他因素影響。隨之觀察至48周對(duì)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換組與未轉(zhuǎn)換組IL-37表達(dá)水平的進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)如圖1，經(jīng)過替比夫定抗病毒后，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換組的患者血清中IL-37的表達(dá)水平和治療前對(duì)比明顯下降(t=-19.480，P<0.001)。而未轉(zhuǎn)換組IL-37的表達(dá)水平無明顯變化。動(dòng)態(tài)觀察HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換組0、12、24、36、48周之間IL-37表達(dá)水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=68.872，P<0.001)；其中12、24、36、48周與0周相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.001)。此研究結(jié)果與LiCong等[14]學(xué)者研究結(jié)果一致。因此我們推測(cè)IL-37可能參與了HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的免疫反應(yīng)。經(jīng)過替比夫定抗病毒治療后，隨著HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換的出現(xiàn)、肝功能的恢復(fù)，IL-37的表達(dá)水平也逐漸恢復(fù)正常。有研究發(fā)現(xiàn)血漿樹突狀細(xì)胞、Toll樣受體和程序凋亡細(xì)胞-1可能與HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換有關(guān)[23]。在替比夫定抗病毒過程中IL-37隨HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的出現(xiàn)而降低的機(jī)制尚不明確。這可能與以下因素有關(guān)：替比夫定對(duì)NK、巨噬細(xì)胞及Toll樣受體等具有調(diào)節(jié)作用[24-26]，使機(jī)體的免疫系統(tǒng)逐漸恢復(fù)，誘導(dǎo)HBeAb的產(chǎn)生，經(jīng)過替比夫定抗病毒的患者，HBV DNA復(fù)制下降導(dǎo)致CTL細(xì)胞對(duì)肝細(xì)胞的損傷減少，因此肝功能指標(biāo)ALT、AST等逐漸恢復(fù)正常。HBV DNA復(fù)制的下降和肝損傷程度的減輕均使IL-37的表達(dá)下降。 IL-6是一種促炎的因子,可誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生CRP，CRP是反映機(jī)體炎癥的一項(xiàng)簡(jiǎn)單而重要的指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)IL-37、IL-6和CRP在CHB患者中均高表達(dá)，且均明顯高于對(duì)照組(P均<0.01)，既往已有大量研究表明IL-6、CRP的表達(dá)與CHB患者肝功能損傷大小有關(guān)。本研究如圖2所示IL-37的表達(dá)水平與ALT、IL-6、CRP呈正相關(guān)性(r分別為0.697，0.725，0.895，P均<0.001)。說明IL-37的表達(dá)與肝功能損傷程度有關(guān)。雖然HBsAg和HBV DNA作為Toll樣受體的配體，他們可以誘導(dǎo)IL-37的表達(dá)，但是本研究中IL-37與HBV DNA無相關(guān)性(r=0.136，P>0.05)，我們推測(cè)可能其他因素也影響了血清 IL-37 的表達(dá)水平。 綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)IL-37表達(dá)水平在HBeAg陽性CHB患者中明顯高于健康對(duì)照組，IL-37可能參與HBV感染過程。經(jīng)過替比夫定抗病毒治療后，IL-37在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者中表達(dá)水平明顯低于治療前，我們推測(cè)IL-37可能參與了HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的免疫反應(yīng)。且IL-37的表達(dá)水平與ALT、IL-6、CRP呈正相關(guān)性，說明IL-37的表達(dá)與肝功能損傷程度有關(guān)。因此IL-37可作為慢性乙肝治療的一個(gè)新指標(biāo)，為HBV感染的治療提供新的思路。

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[收稿2015-03-20修回2015-05-07]

(編輯張曉舟)