劉雯雯、梁文奕綜述，劉梅林審校

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血清尿酸水平對(duì)慢性心力衰竭的影響及相關(guān)機(jī)制

劉雯雯、梁文奕綜述，劉梅林審校

摘要尿酸是人體內(nèi)嘌呤類化合物代謝的終產(chǎn)物，大量研究表明血清尿酸水平與慢性心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展有著密切關(guān)系。尿酸對(duì)慢性心力衰竭的影響機(jī)制涉及氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、交感神經(jīng)激活、固有免疫、基因易感性等。合理控制血清尿酸水平可提高慢性心力衰竭患者的生存率。明確血清尿酸對(duì)心力衰竭的影響及相關(guān)機(jī)制，對(duì)預(yù)測(cè)慢性心力衰竭事件、評(píng)估其嚴(yán)重程度和預(yù)后有重要參考價(jià)值。

關(guān)鍵詞綜述；尿酸；心力衰竭

慢性心力衰竭（CHF）是包含神經(jīng)內(nèi)分泌、代謝、免疫系統(tǒng)變化在內(nèi)的復(fù)雜病理過程，其發(fā)病率逐年增高。CHF是各種心臟疾病發(fā)展的終末階段，可直接影響到患者的預(yù)后甚至生命。CHF患者早期正確的診斷和治療，對(duì)延長患者的生命，改善生活質(zhì)量具有重要意義。盡管治療心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)減少的患者有明確的指南推薦，但該類患者的5年死亡率仍保持在50%左右，即使對(duì)紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA） 心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)心力衰竭患者給予最佳的藥物治療，1年死亡率仍高達(dá)35%～40%[1]。尿酸（UA）是人體內(nèi)嘌呤類化合物代謝的終產(chǎn)物，大量研究表明，血清尿酸（SUA）水平與CHF的發(fā)生、發(fā)展之間有著密切關(guān)系。本文將重點(diǎn)討論SUA影響CHF發(fā)生發(fā)展的機(jī)制。

1　UA的代謝

次黃嘌呤經(jīng)黃嘌呤氧化酶（XO）二次氧化作用生成嘌呤代謝的終產(chǎn)物UA。UA為尿酸鹽（pKa=5.8）處于中性pH值時(shí)的主要存在形式。當(dāng)周圍鈉離子濃度升高，溫度及pH降低時(shí)，尿酸鹽的溶解度會(huì)降低。人體中尿酸鹽在中性pH及濃度達(dá)到6.8 mg/dl （0.40 mmol/L）時(shí)會(huì)自發(fā)地形成結(jié)晶。SUA水平由嘌呤性飲食，體內(nèi)嘌呤降解，腎臟及腸道對(duì)尿酸鹽的排泄決定。

2　SUA對(duì)CHF的影響

近年來，SUA對(duì)CHF的影響越來越受到關(guān)注。CHF患者經(jīng)常合并高尿酸血癥，并且SUA的高低與疾病嚴(yán)重程度和死亡率強(qiáng)相關(guān)。因此，UA已列入代謝標(biāo)志物和Seattle心力衰竭生存評(píng)分之中。2011年一項(xiàng)關(guān)于UA與心力衰竭的薈萃分析提出SUA是心力衰竭患者全因死亡的重要預(yù)測(cè)因子，尤其高濃度UA（SUA>7 mg/dl）與心力衰竭的全因死亡率密切相關(guān)[2]。

一項(xiàng)納入了1 197例CHF患者，中位隨訪期限為44個(gè)月的臨床研究結(jié)果顯示，在眾多影響心力衰竭死亡的因素中，UA是獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[3]。一項(xiàng)納入了6 204例心力衰竭患者的隊(duì)列研究[4]，隨訪期限中位數(shù)為498天；根據(jù)患者SUA的高低將其分為四分位，其中22.6% （n=1 568）處于SUA水平最高的四分位上（>7.7 mg/dl），校正明顯的預(yù)測(cè)因素如年齡、性別、缺血性心臟病、高血壓、心房顫動(dòng)、體重指數(shù)、血紅蛋白、鈉離子、腎小球?yàn)V過率估算值、尿素水平、心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療方案，以及別嘌呤醇治療后，Cox回歸分析顯示基線高UA水平（>7.7 mg/dl） 是死亡率增加（風(fēng)險(xiǎn)比= 1.37； P<0.0001）以及因心力衰竭住院增加（風(fēng)險(xiǎn)比= 1.10；P<0.05）的預(yù)測(cè)因素；隨訪期間SUA的升高也是死亡率（風(fēng)險(xiǎn)比= 1.46； P<0.00001）及因心血管疾病住院率（風(fēng)險(xiǎn)比=1.15； P<0.00001）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素；別嘌呤醇治療與生存改善獨(dú)立相關(guān)（風(fēng)險(xiǎn)比= 0.79；P<0.05）。另一項(xiàng)納入了4 133例患者的隊(duì)列研究[5]，終點(diǎn)定義為全因死亡和心原性死亡，對(duì)性別、種族、基礎(chǔ)腎功能進(jìn)行交互分析，隨訪期限中位數(shù)為9.9個(gè)月；結(jié)果發(fā)現(xiàn)男性比女性的SUA平均水平高[（9.3±2.7）mg/dl vs （8.7±3.0） mg/dl， P<0.001] ，并且黑種人比白種人SUA平均水平高[（10.0±2.7） mg/dl vs （9.0±2.8）mg/dl， P<0.001]；然而，腎小球?yàn)V過率估算值<30 ml/（min·1.73 m2）的患者，SUA與全因死亡和心原性死亡均無關(guān)聯(lián)，SUA能否成為預(yù)后因素受基礎(chǔ)腎功能水平影響。

3　SUA水平對(duì)CHF可能的作用機(jī)制

SUA水平升高通常與CHF相關(guān)的多種因素異常有關(guān)，如黃嘌呤氧化酶的活化、促炎因子的激活、血管功能的受損、腎功能不全、代謝綜合征，胰島素抵抗、低劑量阿司匹林（< 1 g/d）、利尿劑、嚴(yán)重心功能不全、異化狀態(tài)等[5，6]。

3.1氧化/抗氧化作用

目前，氧化酶的上調(diào)被視為高尿酸血癥病理生理學(xué)的關(guān)鍵因素。它由許多因素引起，包括加強(qiáng)組織代謝、組織缺氧、分解代謝、胰島素抵抗和細(xì)胞死亡。氧自由基（ROS）可造成嘌呤降解加速。次黃嘌呤經(jīng)氧化酶作用生成UA的同時(shí)產(chǎn)生了氧自由基，這也是氧自由基的主要來源。經(jīng)氧化酶作用產(chǎn)生的氧自由基將損害血管內(nèi)皮收縮力以及線粒體功能，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，降低血管內(nèi)皮細(xì)胞代謝效力[7]。氧化酶抑制劑類藥物可有效阻滯上述有害反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展，但單純促UA排泄藥或者尿酸酶缺乏類似的有益效應(yīng)[8]。

UA與過氧硝酸鹽反應(yīng)前就產(chǎn)生了部分自由基[9]及烷基化中間步驟。盡管這一機(jī)制仍不清楚，但是有證據(jù)顯示UA進(jìn)入細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激的產(chǎn)生[10]。一些研究表明氧化應(yīng)激與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH）的活化有關(guān)，其中包括線粒體氧化應(yīng)激[11]。尿酸酶抑制劑誘發(fā)的高尿酸血癥模型大鼠出現(xiàn)高血壓，伴氧化應(yīng)激水平升高，抗氧化治療有效降低血壓，同時(shí)改善UA對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的促炎效應(yīng)[10]。

3.2炎癥反應(yīng)與血管收縮

近來越來越多的研究顯示可溶性UA激活炎癥反應(yīng)通路，導(dǎo)致趨化因子[如單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）]和炎癥標(biāo)記物（如高敏C反應(yīng)蛋白）的激活。這個(gè)機(jī)制似乎是UA通過有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（如URAT-1）使UA進(jìn)入細(xì)胞，激發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，特異有絲分裂原激活的蛋白激酶[包括P38和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）]及核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）和細(xì)胞凋亡抑制因子（APO-1）的活化，從而促進(jìn)血管收縮介質(zhì)（包括血栓素、內(nèi)皮素-1和血管緊張素II）的激活以及生長因子（包括血小板生長因子）的釋放[10]。在動(dòng)物模型中UA誘發(fā)的單核細(xì)胞趨化蛋白-1表達(dá)可能參與了高尿酸血癥的形成。

3.3交感神經(jīng)反應(yīng)與腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)

心力衰竭患者出現(xiàn)心力衰竭后，交感神經(jīng)興奮，兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)釋放增多，引起腎入球小動(dòng)脈收縮，腎小管濾過率下降等導(dǎo)致UA的排泄減少[12]。UA與腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)有相關(guān)性。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ妥C實(shí)UA可以激活血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管緊張素Ⅱ[10]，在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭性黾幽I素的表達(dá)，增加血中醛固酮水平。

3.4固有免疫

UA是來自損傷、缺血或者死亡細(xì)胞釋放，在樹突細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞參與的固有免疫系統(tǒng)的激活中發(fā)揮重要作用的生物介質(zhì)。熱休克蛋白-70參與的周圍炎癥反應(yīng)可以被別嘌呤醇阻斷，表明UA可能在缺血性組織的無菌性炎癥反應(yīng)中發(fā)揮了一定的作用。研究表明CHF與間充質(zhì)干細(xì)胞（MPCs）的減少有關(guān)，CHF患者中SUA水平的升高與間充質(zhì)干細(xì)胞的減少有關(guān)，SUA是促血管新生間充質(zhì)干細(xì)胞減少的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素[13]。

3.5相關(guān)基因

全基因組研究（GWAS）顯示部分基因與SUA有關(guān)。如遺傳性腎性低尿酸血癥1型的病因是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體URAT1（也是SLC22A12，主要在腎臟和頂端管狀細(xì)胞中表達(dá)）突變所致其功能缺失[14]。盡管尚無URAT1與痛風(fēng)遺傳學(xué)關(guān)系的報(bào)道，但是URAT1通常與尿酸鹽水平有關(guān)[15]。GLUT9（SLC2A9）是葡萄糖、果糖及UA轉(zhuǎn)運(yùn)體，主要負(fù)責(zé)尿酸鹽在近端腎小管的重吸收，它可能在遠(yuǎn)側(cè)腎單位（和肝臟及腸道）中也有表達(dá)，其純合子功能退化突變導(dǎo)致嚴(yán)重的2型遺傳性腎性低尿酸血癥[16]。一項(xiàng)利用基因敲除小鼠模型篩選小鼠肝臟和脂肪組織中表達(dá)的292個(gè)基因與主動(dòng)脈瓣病變因果聯(lián)系的研究，發(fā)現(xiàn)其中5個(gè)基因（ATP10D、SLC2A9、 PIK3CG、LOXL1、 KIAA1598）與SUA水平和心力衰竭有關(guān)[17]。

4　小結(jié)

盡管已有證據(jù)表明SUA與CHF相關(guān)，但目前SUA尚未作為危險(xiǎn)因素列入心血管疾病診治指南[18，19]。部分學(xué)者認(rèn)為是氧化酶的激活，而非SUA本身，參與了CHF的病理生理學(xué)過程。甚至部分大規(guī)模研究表明，SUA與心血管事件之間沒有顯著性關(guān)聯(lián)。

一項(xiàng)Meta分析，納入了21 373位個(gè)體，平均隨訪（2.0±1.76）年，共報(bào)道了4 533個(gè)事件；Meta回顧性分析顯示，從基線到隨訪終點(diǎn)的整個(gè)過程中SUA的改變與復(fù)合終點(diǎn)（包括心血管原因所致死亡、腦卒中、心肌梗死和心力衰竭）無顯著性關(guān)聯(lián)[Tau2（t）=-0.64； p Tau （p）=0.541]；SUA改變與復(fù)合終點(diǎn)中的某一單一結(jié)局（心肌梗死 t=-0.83，P=0.493；腦卒中t=0.46， P=0.667； 心力衰竭 t=2.44，P=0.162； 心血管死亡 t=-0.54， P=0.614）及與各種原因所致的死亡（t=-0.72，P=0.496）也無顯著關(guān)聯(lián)。研究表明，降UA治療不減少主要心血管事件的發(fā)生率及死亡率。降低之間都沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)。此薈萃分析建立在人群總體數(shù)據(jù)上，而非個(gè)體分析；隨訪時(shí)間較短也可能影響結(jié)果的判斷[20]。

另有研究提示SUA與CHF的關(guān)聯(lián)并非源于UA本身，而是與氧化酶催化產(chǎn)生UA過程中生成的氧化應(yīng)激產(chǎn)物有關(guān)。例如，氧化酶抑制劑別嘌呤醇可以改善CHF患者的內(nèi)皮功能，排UA藥物丙磺舒或苯溴馬隆雖然可以減低SUA，但不能改善內(nèi)皮細(xì)胞功能及血流動(dòng)力學(xué)障礙[21-23]。

目前，大量研究肯定了SUA水平與CHF嚴(yán)重程度和死亡率之間的相關(guān)性，降低SUA干預(yù)可以改善CHF患者的生存率。SUA對(duì)CHF的影響機(jī)制涉及氧化/抗氧化作用，炎癥反應(yīng)與血管收縮，交感神經(jīng)反應(yīng)與腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)，固有免疫，基因等多方面變化。然而，部分研究否定SUA對(duì)CHF預(yù)后的預(yù)測(cè)作用，質(zhì)疑SUA本身與CHF間的相關(guān)性。明確SUA與CHF關(guān)系將為臨床治療CHF提供思路。目前，SUA對(duì)CHF影響的研究多限于臨床，而機(jī)制研究相對(duì)缺乏。

總之，CHF的發(fā)生發(fā)展是涉及多因素多系統(tǒng)變化的復(fù)雜病理過程，不同人群和不同個(gè)體CHF嚴(yán)重程度及其主導(dǎo)因素不同，對(duì)所伴隨的高尿酸血癥需進(jìn)行綜合分析、積極尋找誘因，根據(jù)個(gè)體特點(diǎn)選擇治療方案，并進(jìn)行綜合管理。

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（編輯：漆利萍）

(收稿日期：2015-05-21)

中圖分類號(hào)：R54

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1000-3614（2016）02-0200-03

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.02.024

作者簡(jiǎn)介：劉雯雯 博士研究生 研究方向?yàn)槔夏晷难芗膊?Email: liuww90@bjmu.edu.cn 通訊作者：劉梅林 Email：meilinliu@yahoo.com

基金項(xiàng)目：國家科技支撐計(jì)劃（No.2012BAI37B05）

作者單位：100034 北京市，北京大學(xué)第一醫(yī)院 老年內(nèi)科