王　凱　殷松樓

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，徐州221002)

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結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病的診治進(jìn)展

王凱殷松樓

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，徐州221002)

間質(zhì)性肺病(Interstitial lung disease ,ILD)是一組以不同程度肺泡炎及肺纖維化為基本病理改變的異質(zhì)性非腫瘤和肺部感染性疾病的總稱，按有無(wú)病因可分為特發(fā)性間質(zhì)性肺病和繼發(fā)性間質(zhì)性肺病。繼發(fā)性間質(zhì)性肺病可繼發(fā)于多種疾病、某些藥物及石棉、粉塵、射線等。其中結(jié)締組織病是繼發(fā)性間質(zhì)性肺病的重要病因之一。結(jié)締組織病(Connective tissue disease,CTD)是以一類以血管和結(jié)締組織的慢性炎癥為病理基礎(chǔ)而引起全身各器官損害的自身免疫性疾病。由于肺含有豐富的膠原、血管等結(jié)締組織并具有免疫調(diào)節(jié)、代謝、內(nèi)分泌等功能，因而成為CTD常累及的靶器官。結(jié)締組織相關(guān)間質(zhì)性肺病(Connective tissue disease-associated interstitial lung disease,CTD-ILD )發(fā)生率報(bào)道差異較大，約在19%～34%[1，2]。CTD中特發(fā)性炎性肌病(Idiopathic inflammatory myopathies,IIM)、系統(tǒng)性硬化癥(Systemic sclerosis,SSc)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)、干燥綜合征(Sjogren′s syndrome,SS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)合并ILD較多見(jiàn)。

目前，我國(guó)對(duì)CTD-ILD的臨床和病理分型是參照2002年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的分型標(biāo)準(zhǔn)[3]，即包括非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)、普通型間質(zhì)性肺炎(uIP)、機(jī)化性肺炎(0P)、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(LIP)、脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)、彌漫性肺泡損傷(DAD)6種類型。多數(shù) ILD 在 CTD 診斷的同時(shí)或之后發(fā)病,但是部分ILD發(fā)生在CTD診斷數(shù)月甚至數(shù)年前,也就是說(shuō) ILD 可以是 CTD 的首發(fā)表現(xiàn)。因此,診斷 ILD 時(shí)需要從癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)和病理學(xué)各方面仔細(xì)篩查患者是否合并潛在的 CTD。CTD-ILD的治療仍有很多亟待解決的問(wèn)題。CTD患者并發(fā)ILD提示預(yù)后不良，臨床上常用激素加免疫抑制劑干預(yù)，目前仍沒(méi)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)哪些 CTD-ILD 患者接受糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑可以獲益。本文將對(duì)常見(jiàn)的CTD合并ILD的診斷、治療方面的新進(jìn)展進(jìn)行綜述,以提高對(duì)這組疾病的認(rèn)識(shí),加強(qiáng)診治方面的研究。

1　類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)

RA是一種以關(guān)節(jié)滑膜為主要靶組織的慢性系統(tǒng)性炎癥性的自身免疫性疾病。約7.7%～1 0%的患者發(fā)生ILD。在一般情況下，RA-ILD趨于緩慢進(jìn)展，然而，一些患者可能出現(xiàn)突然惡化的時(shí)期，漸進(jìn)性呼吸衰竭的患者約10%死亡。年齡較大、病程較長(zhǎng)、關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)明顯的RA患者易合并ILD，且高滴度類風(fēng)濕因子、ANA陽(yáng)性都是RA合并ILD發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素[4]。

一般而言，RA-ILD通常發(fā)生于RA疾病相對(duì)成熟的患者，但也有約30%的患者在RA的亞臨床期即出現(xiàn)肺間質(zhì)的異常[5]。在特發(fā)性間質(zhì)性肺病的患者中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)有RA相關(guān)的自身抗體，如RF和抗CCP抗體，但RA的關(guān)節(jié)表現(xiàn)并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)，而有些人可能會(huì)最終發(fā)展為臨床RA。在臨床工作中 RA患者若有咳嗽、氣短癥狀，應(yīng)注意排除ILD，同時(shí)注意檢查纖維蛋白原、CRP、血清白蛋白、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、α1-球蛋白、α2-球蛋白等臨床指標(biāo)可能預(yù)測(cè)RA是否合并ILD[4]。而無(wú)論是早期還是晚期的RA-ILD患者的血清中MMP-7和IP-10/ CXCL10的水平均有升高，這也將幫助我們更好的早期預(yù)測(cè)RA-ILD的發(fā)生[6]。在肺疾病的診斷與評(píng)估中，經(jīng)胸超聲已經(jīng)顯示出了一定的效果，一項(xiàng)對(duì)RA、SSc、SLE患者的研究表明，經(jīng)胸肺超聲可能是一個(gè)敏感的觀察早期CTD-ILD的非侵入性的工具[7]。

RA-ILD的HRCT最常見(jiàn)的特點(diǎn)是玻璃影，網(wǎng)狀，支氣管擴(kuò)張，和微結(jié)節(jié)。通常分為4個(gè)主要的類型：UIP、NSIP、OP和細(xì)支氣管炎。表現(xiàn)為NSIP型的患者比表現(xiàn)為UIP型的患者預(yù)后好[8]。與其他CTD-ILD相比，RA-ILD的病理以UIP多見(jiàn)，其他不常見(jiàn)的病理類型包括OP，濾泡性細(xì)支氣管炎，LIP和DAD。RA-ILD的診斷需要與藥物性肺損傷相鑒別,因?yàn)樵S多用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物可引起肺毒性[例如甲氨蝶呤，來(lái)氟米特和腫瘤壞死因子(TNF-α)抑制劑]，并且還可以誘發(fā)機(jī)會(huì)性感染。

關(guān)于RA-ILD的治療還有很多懸而未決的問(wèn)題，特別是對(duì)于亞臨床疾病是否要治療以及怎樣去治療。對(duì)于新診斷的RA-ILD，一線治療是高劑量的糖皮質(zhì)激素。漸進(jìn)性的LID通常需要積極治療。早期報(bào)道用硫唑嘌呤、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺等治療是有成效的，近年來(lái)也有一些新的藥物應(yīng)用在RA-ILD的治療中，比如霉酚酸酯、TNF-α抑制劑、托珠單抗、利妥昔單抗等。如果沒(méi)有反應(yīng)，可以停藥，以避免藥物毒性反應(yīng)的可能。例如有學(xué)者報(bào)告了有潛在ILD的患者使用TNF-α抑制劑出現(xiàn)肺毒性的病例[9]。一項(xiàng)英國(guó)的多中心研究進(jìn)行了RA-ILD患者使用TNF-α抑制劑和利妥昔單抗治療的比較，發(fā)現(xiàn)使用利妥昔單抗治療的患者的死亡率(8%)比使用TNF-α抑制劑的患者死亡率(31%)低，但這仍需要一個(gè)大的前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證[10]。一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，肺移植后，RA-ILD和特發(fā)性肺纖維化(IPF)患者具有相似的生存率。此外，對(duì)于RA-ILD患者，肺移植能顯著的改善呼吸系統(tǒng)癥狀，提高生活質(zhì)量方面。這些數(shù)據(jù)表明，重癥RA-ILD的患者應(yīng)考慮肺移植[11]。

2　系統(tǒng)性硬化癥(SSc)

SSc以皮膚、血管和內(nèi)臟器官纖維化為特征，按病變受累范圍可分為局限于皮膚的局限型硬皮病和彌漫性系統(tǒng)性硬化。SSc 比其他 CTD 更容易累及肺臟,是肺臟受累主要的病死原因之一。SSc 最常見(jiàn)的肺部表現(xiàn)是ILD,其次為肺動(dòng)脈高壓。既往認(rèn)為,系統(tǒng)性硬皮病中局限性皮膚型(lcSSc) 患者更容易發(fā)展為肺動(dòng)脈高壓,而彌漫性皮膚型(dcSSc) 更容易合并 ILD。

SSc-ILD放射學(xué)特征通常類似于NSIP，其特點(diǎn)是胸膜下磨玻璃影，細(xì)網(wǎng)狀斑紋與牽拉性支氣管擴(kuò)張，但很少或根本沒(méi)有蜂窩狀影。磨玻璃影往往提示纖維化更進(jìn)一步進(jìn)展，它們的存在反映纖維化是不可逆的。由于食管運(yùn)動(dòng)功能障礙常見(jiàn)于SSc患者，他們發(fā)生吸入性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)增加，有研究表明肺纖維化程度與胃食管反流事件顯著相關(guān)，且應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑和胃腸動(dòng)力藥抗返流藥物治療也使部分患者獲益，提示胃食道返流是ILD發(fā)生和發(fā)展的危險(xiǎn)因素[12]。

環(huán)磷酰胺對(duì)患者癥狀，肺功能，影像學(xué)異常和生存率等方面均有改善，一些重要的次要指標(biāo)，如呼吸困難，皮膚增厚等和生命健康相關(guān)的質(zhì)量也有所改善。長(zhǎng)期隨訪表明，環(huán)磷酰胺對(duì)肺功能改善的影響能夠維持24個(gè)月。環(huán)磷酰胺的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)在于膀胱癌及其他惡性腫瘤。減少環(huán)磷酰胺的毒性反應(yīng)的治療方法包括從每日口服改為每月靜脈輸注，6到12個(gè)月后更換為其他毒性較低的藥物，例如硫唑嘌呤或霉酚酸酯。同時(shí)也有研究認(rèn)為，對(duì)于環(huán)磷酰胺無(wú)應(yīng)答的患者，霉酚酸酯似乎也沒(méi)有任何明確的效果[13]。硫唑嘌呤也同樣被用在不太嚴(yán)重的SSc-ILD，或?qū)Νh(huán)磷酰胺的副作用反應(yīng)明顯的患者。吡非尼酮已被批準(zhǔn)用于IPF的治療。然而，對(duì)SSc-ILD的治療作用尚不明確。有個(gè)例報(bào)道吡非尼酮能改善SSc-ILD的癥狀及肺功能[14]。另外一些潛在的環(huán)磷酰胺替代品也被進(jìn)行了評(píng)估，但沒(méi)有一個(gè)能達(dá)到滿意的效果。例如內(nèi)皮素-1抑制劑波生坦，對(duì)SSc患者皮膚有一定的抗纖維化作用，但未能顯示出對(duì)SSc-ILD治療功效[15]。來(lái)自歐洲硬皮病試驗(yàn)研究組(EUSTAR)的分析發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗能改善硬皮病患者皮膚的纖維化和預(yù)防間質(zhì)性肺病的惡化[16]。另外一些報(bào)道表明，利妥昔單抗顯著改善SSc-ILD患者的肺功能[17-19]。其他生物制劑需要進(jìn)一步研究，比如抗結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的抗體。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)比較了干細(xì)胞移植與靜脈沖擊環(huán)磷酰胺的治療效果，盡管干細(xì)胞移植早期治療的死亡率較高(10.1%)，且增加了嚴(yán)重不良事件，但干細(xì)胞移植比每月靜脈脈沖環(huán)磷酰胺更有效，能顯著的改善肺功能，對(duì)患者長(zhǎng)期生存更有益處[20]。SSc-ILD晚期可考慮肺移植，但一直存在爭(zhēng)議。硬皮病被認(rèn)為是一種全身性疾病，移植后，可能會(huì)增加整體發(fā)病率和死亡率。

3　特發(fā)性炎性肌病(IIM)

IIM是主要累及皮膚和肌肉的疾病,表現(xiàn)為橫紋肌彌漫性、 炎癥性和退行性病變。包括皮肌炎(PM)，多發(fā)性肌炎(DM)，無(wú)肌病肌炎(ADM)和抗合成酶抗體綜合征，這幾種亞型都可以并發(fā)ILD。對(duì)IIM并發(fā)ILD預(yù)測(cè)性的最強(qiáng)的因子是抗合成酶抗體，特別是抗Jo-1。除了抗Jo-1，其他抗合成酶的抗體(如抗PL7、抗PL12、抗EJ)也與IIM-ILD的發(fā)展相關(guān)聯(lián)[21]。特定抗體或多或少都與ILD的發(fā)展有關(guān)，且可以用來(lái)預(yù)測(cè)臨床進(jìn)程。在肌炎相關(guān)抗體中，抗SSA與抗Jo-1同時(shí)存在提示ILD病情更重，病程更迅速[22]。

HRCT早期表現(xiàn)為小葉間隔增厚、毛玻璃影、斑片狀肺實(shí)變、不規(guī)則支氣管血管增厚和胸膜下線影。有研究表明，在HRCT上為實(shí)變表現(xiàn)的患者預(yù)后相對(duì)較好，表現(xiàn)為磨玻璃樣改變的患者則死亡風(fēng)險(xiǎn)更高[23]。外科肺活檢通常并不用于IIM-ILD的診斷，病理診斷的作用仍有爭(zhēng)議。在有病理結(jié)果報(bào)告的IIM-ILD中，大多數(shù)患者為NSIP，繼之為UIP和OP，DAD的患者不在少數(shù)[24]。盡管一些研究表明，DAD的預(yù)后比OP或NSIP差，但目前尚不清楚病理類型是否會(huì)改變治療的選擇，況且其他研究并沒(méi)有證實(shí)，病理形態(tài)對(duì)整體存活率有影響。

激素是目前主要的治療藥物,約半數(shù)患者對(duì)激素初始治療有反應(yīng)。在急性，危及生命的患者，大劑量靜脈沖擊甲潑尼龍的方案(1 g/d)可能是需要的。激素聯(lián)合免疫抑制劑通?？梢詼p少激素的用量。激素聯(lián)合口服或靜脈注射環(huán)磷酰胺用于復(fù)發(fā)的和激素治療無(wú)效的患者,能夠緩解呼吸困難,改善肺功能和胸部影像[24]。近期一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧性研究發(fā)現(xiàn)靜脈應(yīng)用環(huán)磷酰胺似乎能同時(shí)改善難治性IIM和IIM-ILD患者的肌肉癥狀及肺功能，并且具有相對(duì)良好的耐受性和安全性[25]。甲氨蝶呤長(zhǎng)期以來(lái)被用于IIM的治療，且在IIM-ILD的治療中已被使用[26]。然而，用此藥可能出現(xiàn)的肺毒性可能難以與漸進(jìn)的IIM-ILD相區(qū)分，因而目前應(yīng)用很少。其他藥物如他克莫司，霉酚酸酯，免疫球蛋白和利妥昔單抗等都被用在了一小部分難治性的患者，可以根據(jù)情況選擇使用[27-32]。

4　干燥綜合征(SS)

SS是一類系統(tǒng)性自身免疫疾病,主要累及外分泌腺,臨床表現(xiàn)為口、眼干燥，肺部腺體損傷和黏膜屏障受損可能增加對(duì)肺部炎癥敏感性，誘導(dǎo)實(shí)體組織纖維化發(fā)生。取決于采用不同的檢查手段,SS患者肺部受累的比例為9%～75%。其HRCT影像學(xué)研究顯示肺臟受累廣泛且類型多樣，以下葉受累比例高且受損面積大，高齡及RF陽(yáng)性為SS肺臟受累的高危因素，應(yīng)引起臨床工作者的重視[33]。盡管HRCT經(jīng)常能觀察到影像學(xué)異常，但臨床上SS患者顯著肺部疾病的患病率為11%。許多患者沒(méi)有癥狀，肺部受累是溫和的，進(jìn)展緩慢。超過(guò)三分之一的SS患者HRCT顯示出異常，多數(shù)異常是可以觀察到的，包括大氣道疾病(支氣管擴(kuò)張、支氣管壁增厚)，小氣道疾病(空氣滯留、支氣管擴(kuò)張、小葉中心結(jié)節(jié)和樹(shù)芽征)和間質(zhì)性疾病(磨玻璃影、氣腔實(shí)變、小葉間隔增厚、蜂窩、囊腫和微結(jié)節(jié))[34]。在一般情況下，SS-ILD的HRCT特征和組織病理學(xué)有很好的相關(guān)性，特別是對(duì)于NSIP[35]。SS-ILD 患者的治療首選激素。在一些輕度的LIP病例，只觀察而不進(jìn)行治療可能是合理的。在更嚴(yán)重的ILD，目前尚不清楚，抗免疫治療是否能逆轉(zhuǎn)底層損傷，并且可能對(duì)病人的風(fēng)險(xiǎn)大于益處。在一般情況下，SS-ILD對(duì)治療似乎是有響應(yīng)的。當(dāng)SS-ILD開(kāi)始治療時(shí)，臨床癥狀可迅速改善，盡管客觀的治療反應(yīng)情況可能會(huì)發(fā)生在幾個(gè)月后[35]。其他藥物，如硫唑嘌呤，可改善肺功能，但一直沒(méi)有得到嚴(yán)格的研究證實(shí)。有研究顯示利妥昔單抗可能對(duì)SS-ILD有治療作用，值得進(jìn)一步研究[36]。

5　系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)

SLE-ILD相對(duì)比其他的CTD較少見(jiàn)，發(fā)病率為3%～13%，但亞臨床疾病可能是常見(jiàn)的,也有SLE病例的首發(fā)表現(xiàn)就是ILD的報(bào)道[37]。如同其他形式的ILD，SLE-ILD通常表現(xiàn)為起病隱襲的呼吸困難和偶爾干咳。SLE-ILD也可出現(xiàn)急性發(fā)作，如急性狼瘡性肺炎，而急性狼瘡性肺炎也可能遷延為慢性肺部疾病。SLE-ILD的目前仍沒(méi)有規(guī)范化的治療方案，通常是根據(jù)臨床進(jìn)展和影像學(xué)表現(xiàn)制定個(gè)性化的治療方案。糖皮質(zhì)激素是目前常使用的藥物，激素助減劑如硫唑嘌呤及霉酚酸酯也已有使用，其中霉酚酸酯已顯示出對(duì)CTD-ILD患者有良好的安全性。環(huán)磷酰胺已經(jīng)用于治療難治性疾病。利妥昔單抗已有小樣本報(bào)告用于治療漸進(jìn)性和難治性ILD[36]。

綜上所述，肺病是CTD的一個(gè)常見(jiàn)的表現(xiàn)，CTD所致ILD的發(fā)生率和病死率較高，目前CTD-ILD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，多種細(xì)胞因子可作為肺間質(zhì)纖維化研究和治療的關(guān)鍵性靶點(diǎn)。CTD-ILD的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，容易漏診，預(yù)后差，需要臨床醫(yī)師盡量做到早期診斷、早期治療從而改善預(yù)后。ILD的病理分型對(duì)于明確該病發(fā)病機(jī)制、治療措施選擇和預(yù)后評(píng)價(jià)有著重要的意義。CTD-ILD的治療目前尚缺乏有效的治療手段，糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑是否確實(shí)有效及能否提高患者的生存率尚需進(jìn)行前瞻性、安慰劑對(duì)照及多中心的研究加以證實(shí)，與此同時(shí)針對(duì)發(fā)病機(jī)制的新型治療方法開(kāi)始浮現(xiàn)，但其療效仍然不理想。因此，對(duì)于此類疾病的預(yù)防和治療期待更進(jìn)一步的研究。

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[收稿2015-10-10修回2015-10-27]

(編輯許四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.10.034

王凱(1987年-)，男，碩士，住院醫(yī)師，主要從事間質(zhì)性肺病臨床與基礎(chǔ)研究。

及指導(dǎo)教師：殷松樓(1965年-)，男，碩士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事風(fēng)濕性疾病及其相關(guān)間質(zhì)性肺病臨床與基礎(chǔ)研究，E-mail：yinsonglou@126.com。

R563.1

A

1000-484X(2016)10-1562-05