孫英煥　吳　茜　李春蒔　李林靜　李光迪

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院檢驗(yàn)中心，蘭州730000)

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巨自噬及分子伴侶介導(dǎo)自噬在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的相互作用及其聯(lián)系①

孫英煥吳茜李春蒔李林靜李光迪

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院檢驗(yàn)中心，蘭州730000)

1　自噬的概述

自噬又稱為“自我吞噬”(Self-eating)，是進(jìn)化保守的細(xì)胞內(nèi)溶酶體分解代謝過程，在細(xì)胞的生存、變異、發(fā)育及維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著必不可少的作用。細(xì)胞降解細(xì)胞質(zhì)成分并回收利用營養(yǎng)素，同時(shí)自噬也參與固有免疫，與淋巴細(xì)胞的發(fā)育、形成和增殖有關(guān)[1]。研究發(fā)現(xiàn)自噬與自身免疫性疾病、腫瘤、代謝異常、氧化應(yīng)激等病理過程密切相關(guān)。根據(jù)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體的方式不同，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中分為三類：巨自噬(Macro-autophagy)、微自噬(Microautophgy)、分子伴侶介導(dǎo)自噬(Chaperone-mediated autophagy，CMA)。細(xì)胞可通過不同的自噬途徑清除錯(cuò)誤折疊、受損的蛋白質(zhì)，為細(xì)胞的再循環(huán)提供必需原料。盡管不同的自噬途徑有其獨(dú)特的性狀并可在特定狀況下被激活，但近期研究表明，不同的自噬途徑之間相互聯(lián)系、互為補(bǔ)充[2]。

2　巨自噬在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中的作用

2.1巨自噬及其過程巨自噬由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)來源的雙層膜結(jié)構(gòu)包裹細(xì)胞質(zhì)中的可溶性蛋白和細(xì)胞器形成自噬泡，并攜帶進(jìn)入溶酶體內(nèi)形成自噬溶酶體后被水解酶降解，為細(xì)胞的再生修復(fù)提供原料[3]。它存在于從酵母到哺乳動(dòng)物的所有真核生物中，是目前研究最為深入的一種自噬途徑。其過程如下：首先在生存壓力下(缺血缺氧、氧化應(yīng)激、腫瘤、感染)等作用條件下，胞漿內(nèi)形成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)來源的獨(dú)特雙層膜結(jié)構(gòu)，膜結(jié)構(gòu)不斷向周邊延伸成扁平狀，稱之為自噬前體(Phagophore)，自噬前體的形成是發(fā)生自噬的標(biāo)志性改變之一；隨后，自噬前體不斷延伸，逐漸包繞胞漿內(nèi)某些正?；虍惓５臓I養(yǎng)物質(zhì)及細(xì)胞器，形成封閉的球體結(jié)構(gòu)，即自噬體(Autophagosome)；最后，自噬體通過細(xì)胞骨架被運(yùn)送至溶酶體，與溶酶體融合形成自噬溶酶體(Autolysosome)后被水解酶降解，此途徑最終通過通透酶的作用將氨基酸、糖類和脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到胞液中二次利用[4]。

2.2巨自噬的調(diào)控

2.2.1PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路機(jī)體內(nèi)存在多種巨自噬信號(hào)調(diào)控通路，目前研究最為深入的是PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路。該信號(hào)通路可參與體內(nèi)不同生理病理過程，被激活后可對(duì)細(xì)胞自噬產(chǎn)生抑制作用。磷脂酰肌醇三磷酸激酶(Phosphatidylin-ositol 3-kinase ，PI3K)活化后可催化磷脂酰肌醇(Phosphatidylinositol，PI)在D3位的磷酸化，形成三磷酸磷脂酰肌醇[Phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate，PIP3]。該物質(zhì)可進(jìn)一步與細(xì)胞內(nèi)含有PH結(jié)構(gòu)域的信號(hào)蛋白AKT(蛋白酶)和磷脂酰肌醇依賴(Phosphoinositide-dependent kinase 1，PDK1)結(jié)合,促使PDK1磷酸化AKT蛋白的Ser308，導(dǎo)致AKT活化，將信號(hào)下傳至雷帕霉素靶蛋白(mamma-lian target of rapamycin，mTOR)[5,6]，進(jìn)一步磷酸化Atg13，抑制Atg1與Atg13、Atg17的結(jié)合，導(dǎo)致自噬體的形成受阻。mTOR作為自噬誘導(dǎo)劑可通過抑制上述途徑促進(jìn)自噬發(fā)生[7]。

研究表明Ⅲ型PI3K(Vesicular proteinsorting 34，Vps34)是調(diào)控PI3K通路上的關(guān)鍵物質(zhì)，可與PI3K以PI為底物獲得PI3P[8]。但此過程需要Beclin1蛋白的參與，形成Vps34-Vps15-Beclin1復(fù)合體。自噬發(fā)生時(shí)Vps34-Vps15-Beclin1和多種自噬相關(guān)蛋白結(jié)合，促進(jìn)自噬發(fā)生[9]。

2.2.2Beclin1信號(hào)通路Beclin1蛋白是巨自噬的特異性蛋白，為抑癌基因，屬于Bcl-2家族。為酵母ATG6 的同源物,大部分位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，定位于人類染色體 17q21[10]。其結(jié)構(gòu)中有一個(gè)在進(jìn)化中高度保守的結(jié)構(gòu)域被命名為Beclin1ECD，是自噬誘導(dǎo)過程中的必需結(jié)構(gòu)域[11]。與ClassⅢPI3K形成復(fù)合物(Vps34-Vps15-Beclin1)而參與自噬體膜的形成，并有引導(dǎo)其他自噬相關(guān)蛋白在自噬體膜上定位、促進(jìn)自噬溶酶體形成的作用[12]。應(yīng)用RNA干擾Beclin-1表達(dá)可以明顯降低LC3Ⅱ的生成，抑制自噬體形成[13]。LC3蛋白又稱微管相關(guān)蛋白輕鏈3(microtu-bule-associated protein 1 light chain 3,LC3)，為酵母ATG8 基因的同源物。在哺乳動(dòng)物中分Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型經(jīng)泛素樣修飾后與磷脂酰乙醇胺結(jié)合,形成LC3Ⅱ在溶酶體中降解。LC3Ⅱ定位于自噬體膜,其形成依賴于Atg12-Atg5復(fù)合物[14]。

2.3巨自噬在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的作用RA是一種自身免疫性疾病，病理特點(diǎn)為關(guān)節(jié)滑膜病變導(dǎo)致慢性滑膜損傷和血管翳形成，血管翳又稱絨毛，是造成關(guān)節(jié)破壞的基礎(chǔ)。在顯微鏡下觀察大部分由巨噬細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞(Macrophage-like synoviocytes)和成纖維樣滑膜細(xì)胞 (Rheumatoid arthritis synovial fibroblasts，RASF)組成。Wu等[15]研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路對(duì)RA滑膜細(xì)胞增殖有重要作用。Xu等[16]研究表明，用轉(zhuǎn)染Beclin siRNA 抑制自噬途徑，RASF較骨關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞(Osteoarthritis synovialfibroblasts，OASF)中Beclin1和LC3的表達(dá)水平明顯升高，而國內(nèi)在外周血單個(gè)核細(xì)胞(Peripheral blood mononuclear cell,PBMC)中的研究結(jié)果與其相反，其機(jī)制尚不明確[17]?？弓h(huán)瓜氨酸抗體(Anticyclic citrullinated peptide antibody，Anti-CCP)具有較高的敏感性而作為RA的血清標(biāo)志物之一廣泛應(yīng)用于臨床，Ireland等[18]研究發(fā)現(xiàn)自噬抑制劑3-甲級(jí)腺嘌呤(3-Methyladenine，3-MA)或Atg5表達(dá)水平與抗CCP抗體水平呈正相關(guān)。

3　CMA在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中的作用

3.1概述及過程 CMA僅存在于哺乳動(dòng)物的不同細(xì)胞類型中，如纖維母細(xì)胞、肝細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞、巨細(xì)胞以及一系列的癌癥細(xì)胞等[4]。與其他兩種自噬過程的本質(zhì)區(qū)別在于其不形成自噬囊泡，而是通過獨(dú)有的溶質(zhì)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體然后進(jìn)行降解[19]。Rajawat等[20]研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的不斷增加，衰老可能會(huì)影響溶酶體相關(guān)膜蛋白(Lysosomeassociated membrane protein type 2a，LAMP-2a)與底物蛋白的的結(jié)合，說明CMA可以維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。CMA被認(rèn)為是一種具有高度選擇性的降解過程，熱休克蛋白70(Heat shock cognate chaperone of 70，Hsc70)在CMA途徑中發(fā)揮重要作用。Hsc70聯(lián)合其他的分子伴侶(Hsp40、Hsp90、hip、bag-1等)識(shí)別特定的目標(biāo)降解蛋白攜帶的五肽相關(guān)序列KFERQ與底物蛋白結(jié)合形成分子伴侶-底物復(fù)合物到達(dá)溶酶體膜，與溶酶體膜受體LAMP-2a結(jié)合。這些底物蛋白可以轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體腔被迅速降解并在細(xì)胞內(nèi)重新循環(huán)利用，主要是依賴溶酶體Hsc70(Ly-Hsc70)，并不涉及溶酶體膜的變形。此過程主要包括兩個(gè)蛋白復(fù)合體即底物所識(shí)別的分子伴侶復(fù)合體和LAMP-2a跨膜復(fù)合體[4，21]。

3.1.1底物所識(shí)別的分子伴侶復(fù)合體Hsc70位于hspa8編碼的11號(hào)染色體上?？纱龠M(jìn)蛋白折疊或裝配，還可以通過囊泡參與網(wǎng)格蛋白的分離和蛋白的重組，除此以外，也可通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體的轉(zhuǎn)位合成新的蛋白質(zhì)。KFERQ與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的Hsc70及其分子伴侶復(fù)合物結(jié)合并幫助其穿過溶酶體膜進(jìn)入溶酶體腔，Hsc70與底物的結(jié)合受ATP酶和水解酶的調(diào)控，其中前者占主導(dǎo)地位。Hsc70既存在于細(xì)胞質(zhì)中，同時(shí)Ly-Hsc70也是CMA所必需的轉(zhuǎn)運(yùn)底物并起決定性作用。Ly-Hsc70相當(dāng)于細(xì)胞質(zhì)中Hsc70的酸性同種型，具有相同的等電點(diǎn)。用中和抗體通過內(nèi)吞作用首先阻斷成纖維細(xì)胞中的Ly-Hsc70，CMA將會(huì)受阻，而阻斷Hsc70對(duì)CMA無影響。Hsc70既是底物，也與CMA受體具有交互作用，但目前我們尚不清楚在轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體腔前有多少Hsc70發(fā)揮作用[22-26]。同時(shí)，不同的研究者研究的對(duì)象不同。有些研究者側(cè)重于細(xì)胞內(nèi)Hsc70，而有些則著重于溶酶體腔中的Hsc70。

3.1.2LAMP-2a跨膜復(fù)合體LAMP2是一跨膜溶酶體糖蛋白，可維持溶酶體的完整性。經(jīng)過可變剪接后分三個(gè)亞型，LAMP-2a、LAMP-2b和LAMP-2c。它們具有相同的高氮端糖基化。用RNAi抑制小鼠成纖維細(xì)胞中的LAMP2同源多聚體證實(shí)只有LAMP-2a參與CMA，而LAMP-2b可能在巨自噬中發(fā)揮作用。LAMP-2c的作用尚不明確[27]。溶酶體膜上的受體LAMP-2a與Ly-Hsc70結(jié)合是CMA的關(guān)鍵步驟，而LAMP-2a是此過程的關(guān)鍵蛋白[28]。Kiffin等[29]研究表明輕微的氧化刺激可以通過CMA途徑使氧化蛋白降解，LAMP-2a高表達(dá)。

3.2分子伴侶介導(dǎo)自噬在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的作用Schick等[22]在正常人和RA患者的滑膜組織中研究發(fā)現(xiàn)Hsc70高表達(dá)，其上調(diào)機(jī)制可能與抗原加工提呈有關(guān)。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)CMA在主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類復(fù)合物(Major histocompatibility complex class Ⅱ-mediated，MHC Ⅱ)抗原加工提呈過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而免疫紊亂是RA發(fā)病的主要機(jī)制[30]。LAMP-2a與RA的關(guān)系迄今為止國內(nèi)外未見報(bào)道。Cacciottolo等[21]研究表明在包涵體肌炎患者中LAMP-2a和Hsc70高表達(dá)。另有研究表明[31]，氧化應(yīng)激狀態(tài)下體內(nèi)活性氧(Reactive oxygen species，ROS)水平增加，伴隨自由基清除劑超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase ，SOD)低表達(dá)。ROS 不僅參與細(xì)胞的增殖、分化及凋亡等生理過程，還可以激活自噬。氧化應(yīng)激是RA發(fā)生的一個(gè)重要因素，RA患者在過氧化能力增強(qiáng)的同時(shí)，抗氧化能力會(huì)減弱。RA患者的外周血和滑膜液中高表達(dá)ROS和活性氧產(chǎn)生的分子[32]。CMA也被稱為是一種應(yīng)激途徑，曹麗麗等[33]研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激時(shí)，LAMP-2a、ROS高表達(dá)，SOD低表達(dá)，這都提示氧化應(yīng)激可能可通過調(diào)節(jié)CMA參與RA的發(fā)病，但機(jī)制尚不明確。

4　巨自噬與CMA的聯(lián)系

在生理學(xué)和病理學(xué)條件下，巨自噬與CMA作為兩種重要的自噬途徑在細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)換和再利用過程中發(fā)揮著決定性作用[4]。盡管兩者在細(xì)胞內(nèi)的發(fā)生機(jī)制不同，但研究顯示兩者存在一定的聯(lián)系?？赡苁且?yàn)樵诰拮允珊虲MA交互過程中，持續(xù)的巨自噬活性增強(qiáng)導(dǎo)致溶酶體腔內(nèi)pH值暫時(shí)增高，從而降低Ly-Hsc70的穩(wěn)定性并使之失活，最終導(dǎo)致一過性的CMA的活性降低[34]。在營養(yǎng)匱乏早期，巨自噬途徑被激活產(chǎn)生必需氨基酸，隨著時(shí)間的延長，CMA將會(huì)取代巨自噬途徑，降解非必需蛋白從而獲得氨基酸，維持細(xì)胞的生存。說明CMA與巨自噬存在代償關(guān)系[35]。巨自噬的這種分子補(bǔ)償機(jī)制可能是因?yàn)镃MA的損傷，而具體機(jī)制不明確，但已被證明CMA阻斷的早期通過RNA干擾LAMP-2a，巨自噬活性降低是由于增加了mTOR活性，而長時(shí)間阻斷CMA將導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Beclin 1高表達(dá),減少mTOR的磷酸化[4]。唐莎[36]研究發(fā)現(xiàn)ANAC相關(guān)性血管炎中LAMP-2a抗體可以使Beclin1和LC3高表達(dá)。Wu等[4]對(duì)53名帕金森綜合征患者的PBMCs研究中發(fā)現(xiàn)當(dāng)阻斷CMA時(shí)巨自噬途徑將會(huì)上調(diào)。在那么在RA中上述聯(lián)系是否存在又是如何發(fā)揮作用的，目前尚見文獻(xiàn)報(bào)道。

5　展望

綜上所述，隨著人們對(duì)巨自噬和CMA研究機(jī)制不斷深入，我們發(fā)現(xiàn)兩者在RA的發(fā)病機(jī)制與疾病的發(fā)展存在一定的關(guān)系。但通過何種途徑造成RA發(fā)病以及如何加劇病程進(jìn)展的機(jī)制目前我們尚不清楚，這需要更深入的研究，尋找早期診斷RA的分子標(biāo)志物以及有效的藥物治療靶點(diǎn)，減少RA患者致殘率，提高患者的生活質(zhì)量。

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[收稿2015-12-30修回2016-03-16]

(編輯許四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.10.035

孫英煥(1990年-), 女，在讀碩士，主要從事自身免疫性疾病研究，E-mail:494062307@qq.com。

及指導(dǎo)教師：李光迪(1960年-)，男，碩士生導(dǎo)師，主要從事自身免疫性疾病的研究工作，E-mail: guangdi843133@163.com。

R593.22

A

1000-484X(2016)10-1566-04

①本文為蘭州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(2014-1-35)。