丁一張仲文謝嵐艾華

1北京大學第三醫(yī)院運動醫(yī)學研究所（100191）2武警總醫(yī)院骨軟骨科（100039）

過度運動導致海馬神經(jīng)細胞損傷與凋亡研究進展

丁一1，2張仲文2謝嵐1艾華1

1北京大學第三醫(yī)院運動醫(yī)學研究所（100191）2武警總醫(yī)院骨軟骨科（100039）

過度運動可導致機體多組織器官細胞發(fā)生損傷和病理性凋亡，威脅運動員和體育愛好者的健康。最新的研究發(fā)現(xiàn)，過度運動亦可導致大腦海馬神經(jīng)細胞的損傷和凋亡。過度運動引起的海馬神經(jīng)細胞損傷和凋亡的機制區(qū)別于其他組織器官，與N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）過度激活導致的神經(jīng)元興奮性毒性損傷以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過度應激有關。本文對過度運動導致的海馬神經(jīng)細胞損傷和凋亡的近期研究結(jié)果、機制和影響進行綜述。

過度運動；海馬；凋亡；突觸可塑性；N-甲基-D-天冬氨酸受體

過度運動（excessive exercise）不利于機體健康。大運動量、高強度的運動可導致機體多組織、器官的細胞損傷和病理性凋亡，除了骨骼?。?］和心肌細胞［2］之外，在非運動系統(tǒng)的肝細胞［3］、腎小管細胞［4］、淋巴細胞［5］中也發(fā)現(xiàn)了過度運動導致的損傷和凋亡。目前，關于過度運動導致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）神經(jīng)細胞損傷和凋亡的研究尚處于起步階段，主要集中在海馬。海馬屬于CNS中的邊緣系統(tǒng)，掌管學習、記憶和情感等重要功能，其損傷和細胞過度凋亡帶來的危害不容小覷。海馬和皮層富含某些特殊受體，可能參與了過度運動導致的神經(jīng)細胞損傷和凋亡。本文以海馬為重點，匯總近期的研究成果，對過度運動導致的CNS神經(jīng)細胞損傷和凋亡的可能機制與影響進行綜述。

1　過度運動與海馬

1.1過度運動

過度運動包含兩方面定義：一是指運動負荷超過了人體的承受能力，機體在精神、能量方面過度消耗；二是指在正常情況時所能承受的運動量，當人體某些機能發(fā)生改變時，如連續(xù)大運動量訓練后恢復手段無效、營養(yǎng)不良、情緒突變和思想波動等情況下，從正常負荷轉(zhuǎn)變成超量負荷，從而使主動運動變?yōu)楸粍討ぃ?］，前者在日常生活中或體育訓練中極為常見，后者見于持續(xù)疲勞訓練時?？梢?，過度運動同饑餓、創(chuàng)傷等應激源一樣，對人體來說是一種應激。雖然適度運動引發(fā)的是有益人體的良性應激，但超量運動可致機體過度應激，產(chǎn)生多系統(tǒng)損害，甚至導致過度訓練綜合征（overtraining syndrome，OTS）［7］，故過度運動是一種劣性應激。

1.2海馬

海馬是CNS中邊緣系統(tǒng)的組成部分，是掌管學習記憶、行為和情緒的重要腦區(qū)，也是介導各種應激的重要中樞。海馬的多種重要功能依賴于其豐富的受體。N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）是一種谷氨酸（glutamate，Glu）配體門控性Ca2+通道，也是CNS最重要的興奮性受體之一。生理情況下，NMDAR的激活與海馬的諸多功能，如學習、記憶等密切相關。但應激時可導致NMDAR的過度激活，使下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）興奮，促進腎上腺皮質(zhì)激素的分泌與釋放。大量研究表明：給予NMDAR的激動劑，可以升高血中腎上腺皮質(zhì)激素水平，其機制與興奮HPA軸有關［8，9］。可見，海馬NMDAR的過度激活是機體應激反應的核心環(huán)節(jié)之一。

1.3過度運動導致海馬細胞損傷和凋亡

1.3.1過度運動導致海馬神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞損傷

過度運動可引起海馬神經(jīng)細胞組織學與超微結(jié)構的損傷性改變。國內(nèi)一項研究顯示，過度運動后可觀察到海馬神經(jīng)元排列松散、紊亂、聯(lián)絡減少、核固縮等現(xiàn)象，同時，透射電鏡下發(fā)現(xiàn)細胞核不規(guī)則、染色質(zhì)聚集、線粒體腫脹和空泡，提示海馬神經(jīng)元損傷［10］。日本的一項研究也發(fā)現(xiàn)，高強度訓練可使海馬出現(xiàn)細胞核固縮、深染等現(xiàn)象，電鏡下也可觀察到損傷的線粒體，而中、低強度訓練組未見異常［11］。2014年我們實驗發(fā)現(xiàn)：一次力竭游泳可導致海馬神經(jīng)元突觸可塑性受損，表現(xiàn)為突觸數(shù)量減少、形態(tài)模糊和突觸素（synaptophysin，SYP）免疫熒光強度減弱［12］。神經(jīng)元的聯(lián)絡靠突觸，突觸可塑性直接反映了神經(jīng)元的功能，突觸可塑性的下降說明了過度運動可導致海馬神經(jīng)元的受損。此外，我們的研究尚發(fā)現(xiàn)一次力竭游泳還可導致海馬星形膠質(zhì)細胞的受損，表現(xiàn)為星形膠質(zhì)細胞的活化與熒光信號的增強［12］，這正是CNS損傷中常見的病理改變［13］。

過度運動還可導致海馬中多種與神經(jīng)功能密切相關的蛋白分子異常表達。大強度訓練可引發(fā)海馬中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）表達的下調(diào)［10］。BDNF在神經(jīng)元的分化、生長發(fā)育以及病理狀態(tài)下的存活中發(fā)揮了重要作用。此外，過度訓練還可導致海馬神經(jīng)元微管相關蛋白-2（microtuble associated protein-2，MAP-2）的低表達和熱休克蛋白-70（heat shock protein-70，HSP-70）高表達［11］。MAP-2是一種細胞骨架蛋白，其在CNS中參與了突觸生長、胞漿運輸和神經(jīng)元塑性等過程，與神經(jīng)元突觸可塑性密切相關。HSP-70是分子量為70KD的HSP，在應激狀態(tài)下可明顯升高，是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激（endoplasmic reticulum stress，ERS）的標志性分子［14］，而過強的ERS可激活下游分子，對細胞造成損傷甚至引發(fā)凋亡。我們前期的研究發(fā)現(xiàn)，一次力竭游泳運動即可導致海馬SYP表達下降，同時出現(xiàn)海馬單細胞內(nèi)游離鈣離子超載［12］。鈣超載正是引發(fā)神經(jīng)元損傷和凋亡的共同途徑［15，16］。鈣超載可影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)，從而產(chǎn)生ERS［17］，最終造成海馬神經(jīng)細胞的損傷。

1.3.2過度運動導致海馬細胞過度凋亡

2011年Kerr和Swain報道了運動可導致海馬細胞凋亡。他們的研究發(fā)現(xiàn)，在運動后24小時利用Western blotting的手段可檢測到海馬中的細胞凋亡蛋白酶caspase-3（中文全稱：含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3，cysteinyl aspartate specific proteinase 3，caspase-3）的激活，提示凋亡通路的激活［18］。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，中、高強度的急性力竭運動后，海馬TUNEL染色均可發(fā)現(xiàn)顯著的神經(jīng)元凋亡，同時凋亡蛋白Bax/ Bcl-2比值升高，提示線粒體凋亡通路的激活［19］。我們也發(fā)現(xiàn)一次力竭游泳運動即可導致海馬細胞內(nèi)明顯的鈣超載，后者激活了ERS介導的凋亡通路和線粒體凋亡通路，最終導致海馬細胞過度凋亡［12］。還有研究報道過度運動亦可導致皮層神經(jīng)元的過度凋亡，表現(xiàn)為Bax陽性率升高而Bcl-2陽性率下降［20］。

病理狀態(tài)下，過度運動亦可導致CNS的過度凋亡。在局灶性腦缺血的發(fā)病過程中，急性自由跑輪運動可擴大腦梗死區(qū)域面積，同時SYP表達下降［21］。在腦出血后進行運動干預發(fā)現(xiàn)，caspase-3的基因和蛋白表達水平較假手術組均有上調(diào)趨勢，提示過度運動可加劇腦出血后的神經(jīng)細胞凋亡［22］。

2　過度運動導致海馬細胞損傷和凋亡的機制

無論是高強度、超負荷運動，還是病理狀態(tài)時不恰當運動，對于機體來說都是過度運動。過度運動作為劣性應激源可刺激海馬NMDAR過度激活，同時，過度運動引起的能量耗竭也可導致NMDAR的過度激活。NMDAR激活后可使Ca2+內(nèi)流到細胞內(nèi)，導致神經(jīng)細胞損傷和凋亡，此過程被稱為Glu的興奮性毒性學說（excitotoxic of glutamate）［23］，被公認是導致CNS細胞損傷和凋亡的主要原因［15］。

2.1過度運動與海馬NMDAR過度激活（Glu興奮性毒性學說）

過度運動導致CNS細胞損傷和凋亡的機制不同于其他組織器官，其主要原因是NMDAR過度激活所導致的興奮性神經(jīng)毒性。海馬因富含NMDAR，故被認為是CNS中對不良刺激最敏感的部位。

過度運動導致海馬NMDAR過度激活的原因有兩點：①過度運動同創(chuàng)傷、寒冷、壓力都是經(jīng)典的應激源，可導致機體發(fā)生應激反應，而海馬正是應激反應的中樞，其核心環(huán)節(jié)即是NMDAR的激活。有文獻報道，束縛應激等慢性應激可導致海馬NMDAR過度激活［24，25］，創(chuàng)傷也可引發(fā)海馬NMDAR過度激活，最終引發(fā)創(chuàng)傷后應激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD）［26］。因此，過度運動作為應激源也可引發(fā)海馬NMDAR過度激活。②過度運動可導致CNS中ATP耗竭，神經(jīng)元細胞膜上Na+-K+泵和Ca2+泵受損，使得Na+、Ca2+順電化學梯度內(nèi)流，導致神經(jīng)元自發(fā)去極化，后者激活了神經(jīng)細胞膜上的L型（電壓依賴性）鈣通道，軸漿內(nèi)Ca2+濃度增高，促進了Glu等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放。同時，突觸前神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞在ATP缺乏狀態(tài)下對Glu的重攝取能力降低，最終導致Glu大量聚集而過度激活NMDAR。NMDAR激活后，Ca2+順電-化學梯度大量進入到細胞內(nèi)，導致海馬細胞內(nèi)鈣超載［23］。這一病理生理過程被稱為Glu的興奮性毒性學說，是過度運動導致海馬損傷和細胞凋亡的主要機制［27］。我們的研究發(fā)現(xiàn)，在過度運動的24小時后，海馬細胞內(nèi)存在著明顯的鈣超載，提示NMDAR的過度激活，而且檢測到了海馬細胞的凋亡，這與NMDAR激活所導致的遲發(fā)性神經(jīng)元死亡（delayed neuronal death，DND）的時間相吻合［12，28］，更加說明了過度運動引發(fā)的NMDAR過度激活可能是導致海馬細胞損傷和凋亡的首要原因。

2.2過度運動與海馬神經(jīng)細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過度應激

過度運動可導致NMDAR過度激活和鈣超載，后者是引發(fā)神經(jīng)細胞損傷和凋亡的共同途徑［15，16］。鈣超載將影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，產(chǎn)生ERS［17］，進而導致細胞損傷甚至凋亡。有文獻報道，寒冷暴露和束縛應激均可導致海馬發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過度應激，最終激活凋亡通路［29，30］。大量研究也證明過度運動可引起海馬發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過度應激［11，12，31，32］。

2.2.1內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過度應激與海馬細胞損傷

ERS是導致細胞損傷和凋亡的共同原因。HSP70是ERS的標志。正常狀態(tài)下，HSP70在CNS中的表達極低，只有在病理因素的刺激下才會誘導HSP70的表達［33］。日本的一項研究發(fā)現(xiàn)，過度運動可引起海馬HSP70高表達，海馬神經(jīng)元微觀結(jié)構損傷和MAP-2表達下降［11］，提示過度運動可能通過ERS而導致海馬細胞損傷。國內(nèi)也陸續(xù)報道過一次力竭或過度訓練后，海馬組織出現(xiàn)顯著的ERS［31，32］。我們的研究發(fā)現(xiàn)，一次力竭游泳后，海馬單細胞內(nèi)Ca2+濃度上升了110%，同時海馬中屬于ERS終末通路的磷酸化Jun氨基酸末端激酶（phospho-Junamino-terminal kinase，p-JNK）與C/ EBP同源蛋白（CCAAT/enhancer binding protein homologous protein，CHOP）高表達，且海馬中出現(xiàn)神經(jīng)元突觸損傷和星形膠質(zhì)細胞活化受損的現(xiàn)象，提示過度運動可通過引發(fā)海馬NMDAR激活和鈣超載，而導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過度應激，后者可能是海馬神經(jīng)細胞損傷的原因之一［12］。

ERS通路可偶聯(lián)某些與細胞損傷相關的通路，從而導致細胞損傷。比如，ERS信號通路中的p-JNK和CHOP就是與炎癥通路交叉的關鍵分子。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過度應激時，JNK被其上游的抑制物阻抗性酯酶-1（inositol requirement 1，IRE-1）激活后，自身磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘膒-JNK，可使轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1（activator protein 1，AP1）磷酸化激活［34］，同時IRE-1還可激活IκB激酶（IκB kinase，IKK），后者可使IκB磷酸化并釋放出NF-κB。激活的AP1和NF-κB均是炎癥反應相關基因的轉(zhuǎn)錄因子［35］，可大量促進炎癥因子的表達，最終導致細胞損傷。此外，CHOP也可激活NF-κB，增加下游炎癥因子如白細胞介素1（IL-1）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等的表達［36］。由此推斷，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過度應激偶聯(lián)激活的炎癥反應可能是過度運動導致海馬神經(jīng)細胞損傷的原因之一。

2.2.2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過度應激與海馬細胞凋亡

傳統(tǒng)觀念認為，不良因素導致神經(jīng)元死亡的主要方式是壞死。但隨著對神經(jīng)元死亡的形態(tài)學、DNA含量及蛋白質(zhì)合成等方面研究的深入，目前已證實神經(jīng)細胞死亡其實是一個凋亡過程［37］。已知的凋亡通路包括：線粒體通路（內(nèi)源性途徑）、TNF/Fas-家族死亡受體通路（外源性途徑）和ERS介導的凋亡通路。其中，前兩條是經(jīng)典凋亡通路。三條通路最終均通過激活caspase-3（共同通路）而導致細胞凋亡。繼Kerr等2011年報道運動可通過上調(diào)海馬caspase-3，激活凋亡共同通路［18］后，Li等也報告急性力竭運動引起海馬Bax/ Bcl-2比值升高，提示線粒體凋亡通路的激活［19］。研究認為，凋亡最先起于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。ERS介導的凋亡通路是線粒體通路與核凋亡通路的上游通路，各種環(huán)境中的不良刺激通過ERS介導的凋亡通路，將前凋亡信號傳遞到線粒體通路和TNF/Fas-家族死亡受體通路，最終激活caspase-3（共同通路）而引發(fā)凋亡［38-41］。ERS介導的凋亡通路包含CHOP表達、JNK活化和caspase-12激活三種方式。CHOP參與調(diào)節(jié)下游凋亡相關基因的表達，從而引發(fā)細胞周期停滯和DNA損傷，最終導致細胞凋亡。JNK是信號轉(zhuǎn)導蛋白家族一分子，被IRE-1激活后自身磷酸化為p-JNK，進而啟動細胞凋亡［42］。CHOP和p-JNK均可以是激活線粒體凋亡通路的上游信號。CHOP激活線粒體凋亡通路的機制有以下幾點：①上調(diào)促凋亡基因bim、bax/bax的表達［38］；②抑制抗凋亡基因bcl-2的表達［39］；③引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上BAX/BAK構象改變，導致Ca2+外流到胞漿，激活線粒體凋亡通路；④幫助BAX轉(zhuǎn)位到線粒體中［40］，導致線粒體PT孔（permeability transition pore）開放和細胞色素C的釋放，而BAX轉(zhuǎn)位到線粒體是線粒體凋亡通路的關鍵因素［41］。p-JNK激活線粒體凋亡通路的機制有：①激活cjun、c-Fos、EIK-1等轉(zhuǎn)錄因子，從而上調(diào)BIM、BID等促凋亡蛋白的表達；②通過磷酸化直接降低bcl-2家族的活性。此外，p-JNK激活的轉(zhuǎn)錄因子還能誘導FasL、TNF等配體蛋白的表達，從而激活TNF/Fas-家族死亡受體凋亡通路。caspase-12是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上特有的結(jié)構蛋白，ERS時caspase-12前體裂解活化，可激活下游的caspase-9和caspase-3，從而導致細胞凋亡［43］。Caspase-12是ERS介導凋亡通路中特有的凋亡蛋白，經(jīng)典通路中不存在。

日本學者發(fā)現(xiàn)，過度運動可導致海馬HSP-70高表達和顯著的神經(jīng)元凋亡［11］，提示過度運動可能通過激活ERS介導的凋亡通路而引起海馬細胞過度凋亡。我們的研究發(fā)現(xiàn)，一次力竭運動即可導致海馬組織CHOP、p-JNK、caspase-12活性片段高表達，同時Bax表達升高，Bcl-2表達降低，caspase-3激活和海馬組織顯著凋亡，提示過度運動可通過激活ERS介導的凋亡通路而激活線粒體通路，最終導致海馬細胞過度凋亡［12］。

3　過度運動對海馬功能的影響

過度運動引發(fā)的海馬神經(jīng)細胞損傷和凋亡很可能導致海馬功能障礙。運動員常罹患的過度訓練綜合征（OTS）可能與海馬功能失調(diào)密切相關。OTS在運動員中普遍存在，據(jù)統(tǒng)計，有超過60%的長跑運動員和超過50%的足球運動員曾罹患OTS，其表現(xiàn)為過度訓練后生理與心理的一系列異常反應，如長期疲勞、記憶力下降、情緒狀態(tài)改變等，提示海馬功能受損［7］。美國的一項人群研究發(fā)現(xiàn)：在馬拉松長跑結(jié)束后即刻，運動員的外顯記憶力（短期記憶）受損明顯，類似于腦外傷后的記憶力下降［44］，而外顯記憶力下降正是海馬功能損傷的特征之一。我們觀察到，過度運動后的大鼠進行水迷宮測試，其學習、記憶能力明顯下降，提示過度運動可導致海馬功能受損［12］。

過度運動對海馬產(chǎn)生的危害極有可能被時間積累而導致遠期危害，尤其是海馬細胞凋亡，已被證實與多種CNS疾病的發(fā)展密切相關，如帕金森病和阿爾茨海默病等。有文獻報道，早年過度訓練大鼠在停訓28周后（老年期），其海馬神經(jīng)元Bax/Bcl-2顯著提高，提示過度運動造成的海馬神經(jīng)細胞凋亡可被累積，導致老年期海馬細胞的異常凋亡［45］。據(jù)流行病調(diào)查顯示，年齡11～45歲的運動員非創(chuàng)傷性疾病中，CNS疾病的患病率最高，高達20.63%，可能與過度訓練或康復不及時有關［46］。上述研究提示過度運動導致的海馬細胞受損與異常凋亡可能會隨時間的積累而引發(fā)遠期的海馬相關疾病。但是，目前還缺乏此方面直接和確切的臨床和實驗證據(jù)，包括前瞻性和對照性的研究資料。

由于當前對過度運動導致海馬功能的研究很少，加之缺乏確切的臨床證據(jù)，所以對于過度運動對海馬功能影響的分析也只能是推斷。此外，由于大腦細胞巨大的未利用率，過度運動引起的一些海馬及CNS細胞的損傷和凋亡，是否會被正常的神經(jīng)細胞所取代而得以恢復？這種取代和恢復的程度和時間又是如何？這些都是這一研究領域面臨的問題和方向。

4　小結(jié)

過度運動可導致大腦海馬神經(jīng)細胞的損傷和凋亡，其機制可能與過度運動引起海馬NMDAR過度激活和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過度應激有關。

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2015.08.26

艾華，Email：huaai@bjmu.edu.cn