趙明磊，畢 齊

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·新進(jìn)展·

無癥狀性頸動脈狹窄與認(rèn)知功能障礙關(guān)系研究進(jìn)展

趙明磊，畢 齊

無癥狀性頸動脈狹窄(ACS)指頸動脈狹窄不合并頸動脈相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及腦血管疾病(如腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作)，主要由動脈粥樣硬化引起，是腦卒中的高危因素。近年有研究發(fā)現(xiàn)，ACS獨(dú)立于血管性危險因素引起認(rèn)知功能障礙，認(rèn)為ACS是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險因素，發(fā)病機(jī)制涉及頸動脈狹窄相關(guān)的腦微栓塞和腦低灌注。頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(CEA)或頸動脈支架成形術(shù)(CAS)能夠改善ACS患者認(rèn)知功能。了解ACS與認(rèn)知功能障礙是否直接相關(guān)及其發(fā)病機(jī)制，有助于指導(dǎo)ACS患者預(yù)防和治療認(rèn)知功能障礙。本文總結(jié)ACS與認(rèn)知功能障礙關(guān)系的研究進(jìn)行綜述。

頸動脈狹窄；認(rèn)知障礙；頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)；頸動脈支架成形術(shù)；綜述

趙明磊，畢齊.無癥狀性頸動脈狹窄與認(rèn)知功能障礙關(guān)系研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(23)：2861-2865.[www.chinagp.net]

ZHAO M L,BI Q.Research progress of the relationship between asymptomatic carotid stenosis and cognitive disorders[J].Chinese General Practice，2016，19(23)：2861-2865.

無癥狀性頸動脈狹窄(ACS)指頸動脈狹窄不合并頸動脈相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及腦血管疾病(如腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作)[1]。近年有研究表明，ACS與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，認(rèn)為其是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險因素[2-3]。本文主要從ACS與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系、發(fā)病機(jī)制及相關(guān)治療等方面的研究進(jìn)展綜述如下。

1　ACS

頸動脈狹窄是指顱外段頸動脈狹窄，通常僅指顱外段頸內(nèi)

同行評議：

本文檢索了無癥狀性頸動脈狹窄(ACS)與認(rèn)知功能障礙關(guān)系的研究，得出ACS是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險因素，發(fā)病機(jī)制涉及頸動脈狹窄相關(guān)的腦微栓塞和腦低灌注，頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(CEA)或頸動脈支架成形術(shù)(CAS)能夠改善ACS患者認(rèn)知功能的結(jié)論。檢索文獻(xiàn)齊全，論點明確，層次清楚，邏輯性強(qiáng)，語言通順，論點對臨床有一定的意義。

動脈或包括頸總動脈和頸內(nèi)動脈，多數(shù)由動脈粥樣硬化引起，少數(shù)由纖維肌性發(fā)育不良、動脈迂曲等引起[4]?！?5歲男性和女性頸動脈狹窄患病率分別為75%和62%，其中頸動脈狹窄≥50%者分別占7%和5%[5]，是腦卒中的高危因素[6]。頸動脈狹窄篩查和診斷可采用超聲檢查〔包括頸動脈彩色多普勒血流成像(CDFI)和經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)〕、磁共振血管成像(MRA)、CT血管造影(CTA)和有創(chuàng)性數(shù)字減影血管造影(DSA)，其中DSA是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[4]。

目前評價頸動脈狹窄程度有兩種方法，即歐洲頸動脈外科試驗法(European Carotid Surgery Trial,ECST)[7]和北美癥狀性頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)試驗法(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial,NASCET)[8],其測量分別基于動脈造影顯示的頸動脈球部直徑和頸動脈球后遠(yuǎn)端直徑減少的百分比。NASCET將頸動脈狹窄程度分為4級：頸動脈狹窄<50%為輕度狹窄，頸動脈狹窄50%～69%為中度狹窄，頸動脈狹窄70%～99%為重度狹窄，頸動脈狹窄100%為閉塞[8]。

頸動脈狹窄根據(jù)其臨床表現(xiàn)可分為癥狀性頸動脈狹窄和ACS。一項Meta分析顯示，≥64歲ACS患者頸動脈狹窄≥50%和≥70%檢出率分別為4.2%和1.7%，受性別和年齡的影響，其中64～70歲男性和女性頸動脈狹窄≥50%檢出率分別為4.8%和2.2%，而≥70歲男性和女性頸動脈狹窄≥50%檢出率分別為12.5%和6.9%[9]。重慶的一項橫斷面調(diào)查顯示，65～85歲人群頸動脈內(nèi)膜(IMT)增厚(IMT>1.0 mm)和頸動脈狹窄的發(fā)生率分別為86%和51%，且17.7%患者存在認(rèn)知功能障礙[10]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，ACS并不沉默，能夠引起認(rèn)知功能障礙，然而其是否直接引起認(rèn)知功能障礙仍不確定[2-3]。

2　認(rèn)知功能障礙

認(rèn)知功能障礙指知覺、注意、記憶等過程發(fā)生障礙，導(dǎo)致對新知識的學(xué)習(xí)或?qū)σ勋@取知識的應(yīng)用能力下降，主要表現(xiàn)在語言、記憶、視覺空間功能等多個方面的受損及認(rèn)知能力降低，患者通常伴有行為或情感的異常以及在日常生活中社交和工作能力減退[11]。臨床上可通過神經(jīng)心理學(xué)測試評估，最常用的有簡易精神狀態(tài)評價量表(MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)，均適用于ACS患者的認(rèn)知功能評估[12]，MoCA在對頸動脈狹窄所致的認(rèn)知功能障礙評估中被證實是一種敏感的評估工具[13]。

3　ACS與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系

多項研究發(fā)現(xiàn)ACS與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，EVERTS等[14]比較重度癥狀性頸動脈狹窄和ACS患者認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)重度ACS與信息處理速度下降有關(guān)。ROCQUE等[15]也發(fā)現(xiàn)，癥狀性頸動脈狹窄和ACS患者在頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(CEA)前均存在視覺空間/結(jié)構(gòu)能力、注意力、即刻/延遲記憶力下降。CHENG等[16]比較重度ACS組與正常組發(fā)現(xiàn)，重度ACS組總體認(rèn)知功能明顯下降，尤以工作記憶力、詞語延遲以及復(fù)雜視空間知覺能力下降明顯。MATHIESEN 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈狹窄≥35%者較正常人認(rèn)知功能下降。一項包含8項橫向性調(diào)查和2項縱向性研究的系統(tǒng)評價認(rèn)為，ACS與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，然而ACS患者同時存在的血管性危險因素如糖尿病、高血壓和吸煙等同樣也可引起認(rèn)知功能障礙[3]。

ACS患者無論頸動脈狹窄程度如何，均可引起認(rèn)知功能障礙。WENDELL等[18]對存在IMT增厚的患者隨訪14年，發(fā)現(xiàn)其使≥60歲人群癡呆和阿爾茨海默病(AD)發(fā)生風(fēng)險增加>2.5倍，獨(dú)立于心血管危險因素引起執(zhí)行能力下降[19]。ACS患者頸動脈狹窄≥35%時就可存在認(rèn)知功能障礙[17]，而且輕度ACS與MMSE評分下降存在獨(dú)立相關(guān)性[20]。也有研究認(rèn)為，輕度和中度ACS與認(rèn)知功能障礙無關(guān)，ACS患者引起認(rèn)知功能障礙以重度ACS患者明顯[10]。CHS研究對4 006例≥65歲無腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作及CEA患者進(jìn)行認(rèn)知功能評估，發(fā)現(xiàn)除心血管危險因素之外，左側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄(狹窄≥75%)與認(rèn)知功能障礙有關(guān)[21]，一項前瞻性研究也得到同樣結(jié)果[22]。

ACS患者認(rèn)知功能障礙程度與頸動脈狹窄程度可能有關(guān)，SCHERR等[23]研究發(fā)現(xiàn)，雖然中度ACS患者較輕度ACS患者僅個別認(rèn)知功能領(lǐng)域評分下降，但重度ACS患者較輕度ACS患者多個認(rèn)知功能領(lǐng)域評分明顯下降。也有研究顯示，重度ACS患者較輕中度ACS患者M(jìn)MSE評分顯著下降[10]。對于重度ACS患者，其認(rèn)知功能障礙程度與頸動脈狹窄程度關(guān)系不大[14]，也有研究認(rèn)為兩者呈正相關(guān)[10]。

ACS引起認(rèn)知功能障礙是否受頸動脈狹窄部位影響目前存在爭議。SUEMOTO等[24]發(fā)現(xiàn)，左側(cè)頸內(nèi)動脈重度狹窄與癡呆相關(guān)，頸總動脈和右側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄與之無關(guān)。XIANG等[10]認(rèn)為，ACS患者左側(cè)頸動脈狹窄較右側(cè)頸動脈狹窄和雙側(cè)頸動脈狹窄患者認(rèn)知功能障礙患病率明顯升高，且左側(cè)與右側(cè)重度頸動脈狹窄患者認(rèn)知損害領(lǐng)域并無明顯不同[10,14]。但有觀點認(rèn)為，ACS患者不管左側(cè)或右側(cè)頸動脈狹窄均可引起認(rèn)知功能障礙，只是認(rèn)知功能受損領(lǐng)域不同[15,25-26]。ZAVOREO等[25]發(fā)現(xiàn)，左側(cè)頸動脈狹窄患者較右側(cè)語言和事件記憶方面能力評分低，而視覺-空間能力評分較高。SHANG[26]則認(rèn)為，不同側(cè)頸動脈狹窄主要影響其同側(cè)大腦半球所支配認(rèn)知功能，且雙側(cè)頸動脈狹窄患者較單側(cè)認(rèn)知功能差。

4　ACS所致認(rèn)知功能障礙的機(jī)制

近年來研究發(fā)現(xiàn)，ACS并不沉默，能夠引起認(rèn)知功能障礙，其發(fā)病與頸動脈粥樣硬化引起的腦微栓塞和頸動脈狹窄引起腦低灌注有關(guān)[2-3]。目前普遍認(rèn)同的機(jī)制主要涉及腦微栓塞和腦低灌注，腦微栓塞能夠?qū)е蚂o息性腦梗死和腦白質(zhì)病變等腦組織損傷，而腦低灌注則可引起腦萎縮，兩者均可造成認(rèn)知功能障礙[27]。

一項研究顯示，頸動脈粥樣硬化合并認(rèn)知功能障礙患者較無認(rèn)知功能障礙患者血小板聚集水平升高[28]。ROCQUE等[15]發(fā)現(xiàn)，ACS患者認(rèn)知功能障礙程度與頸動脈斑塊及其不穩(wěn)定性密切相關(guān)，所以腦微栓塞可能是其發(fā)病機(jī)制之一。

然而MATHIESEN 等[17]通過TCD測量大腦中動脈脈波監(jiān)測同側(cè)腦微血栓，發(fā)現(xiàn)同側(cè)腦微血栓與認(rèn)知功能障礙之間并無關(guān)系。BURATTI等[29]和SUEMOTO等[24]則分別通過超聲檢查和病理學(xué)發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)頸動脈重度狹窄患者ITM增厚與認(rèn)知功能障礙、癡呆無關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)，ACS患者認(rèn)知功能障礙與腦白質(zhì)病變、靜息性腦梗死無關(guān)[17，22]，且癡呆和無癡呆者之間腔隙性腦梗死患病率相似[23]。所以ACS患者引起認(rèn)知功能障礙可能與腦低灌注有關(guān)。MATHIESEN 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，ACS患者不存在腦部損傷(包括靜息性腦梗死、腦白質(zhì)病變和皮質(zhì)缺血灶)時仍可存在認(rèn)知功能障礙。TCD屏氣指數(shù)(breath holding index,BHI)反映腦血流動力學(xué)，可用來檢測早期認(rèn)知功能障礙[30]，重度ACS患者存在認(rèn)知功能障礙時同側(cè)BHI同時下降[22,25-26,29]。WANG等[31]和CHENG等[32]分別用顱腦MR灌注成像和顱腦CT灌注成像反映CEA和頸動脈支架成形術(shù)(CAS)術(shù)前、術(shù)后的灌注改善情況，發(fā)現(xiàn)隨著灌注改善，認(rèn)知功能障礙明顯改善。說明腦低灌注與引起ACS患者認(rèn)知功能障礙有關(guān)。

最近有研究發(fā)現(xiàn)ACS引起認(rèn)知功能障礙，可能與其大腦連接結(jié)構(gòu)損害有關(guān)。CHENG等[16]發(fā)現(xiàn)，重度ACS患者存在彌漫性腦白質(zhì)連接結(jié)構(gòu)損害及特定區(qū)域功能連接損害(額頂葉網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò))，認(rèn)為這些特定形式的網(wǎng)絡(luò)連接結(jié)構(gòu)損害與認(rèn)知功能障礙直接相關(guān)(包括工作和詞語記憶，復(fù)雜視覺空間感知)。LIN等[33]發(fā)現(xiàn)，重度ACS患者普遍存在多種模式的大腦網(wǎng)絡(luò)連接結(jié)構(gòu)損害，且出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙之前雙側(cè)大腦半球間長程非海馬通路已有損害，提出ACS患者在亞臨床階段大腦網(wǎng)絡(luò)連接結(jié)構(gòu)就已被破壞。

5　CEA或CAS對認(rèn)知功能的影響

ACS的治療除藥物治療外，可行CEA或CAS解除頸動脈狹窄，尤其是中重度ACS患者，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)CEA或CAS能夠改善認(rèn)知功能[34-36]。

GRUNWALD等[34]發(fā)現(xiàn)，CAS能夠改善重度ACS患者某些認(rèn)知領(lǐng)域。AKKAYA等[35]則認(rèn)為，ACS患者術(shù)后認(rèn)知功能改變不可預(yù)測，同時發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后可引起顱腦新鮮缺血性損傷，但其認(rèn)知功能障礙與腦微栓塞無關(guān)。但有研究認(rèn)為兩者存在聯(lián)系[37-38]。WANG等[36]評估38例行CEA患者術(shù)后認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)術(shù)后6周患者視空間/執(zhí)行能力、命名、抽象和注意力明顯改善，認(rèn)為與腦低灌注改善有關(guān)。BARACCHINI等[39]則認(rèn)為，CEA能夠改善重度癥狀性頸動脈狹窄患者認(rèn)知功能，而對重度ACS患者效果不明顯。也有研究發(fā)現(xiàn)CEA術(shù)后認(rèn)知功能下降，且與術(shù)前患者的腦白質(zhì)病變無關(guān)[40]。

關(guān)于兩者的比較，一項隨機(jī)對照試驗發(fā)現(xiàn)，CEA和CAS對于改善頸動脈狹窄患者認(rèn)知功能無不同，但其入組患者為癥狀性頸動脈狹窄患者[41]。一項系統(tǒng)評價則認(rèn)為，CEA和CAS均可改善總體認(rèn)知功能，但改善的認(rèn)知功能領(lǐng)域不同，由于缺乏對ACS患者認(rèn)知功能評估標(biāo)準(zhǔn)和CEA或CAS術(shù)后及時認(rèn)知功能評估，關(guān)于兩者的優(yōu)劣勢不明確[42]。

6　總結(jié)

多數(shù)研究表明ACS與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險因素，但ACS患者常存在血管性危險因素(如高血壓、糖尿病和高脂血癥等)也可能影響認(rèn)知功能，所以ACS是否直接影響認(rèn)知功能不確定。由于各個研究所采用認(rèn)知功能評估量表不同，所以ACS患者認(rèn)知功能受損領(lǐng)域不明確。

目前普遍認(rèn)為ACS引起認(rèn)知功能障礙可能發(fā)病機(jī)制為腦微栓塞和腦低灌注，也有研究顯示與大腦連接結(jié)構(gòu)損害有關(guān)，但具體機(jī)制不明確，需進(jìn)一步臨床研究。CEA或CAS通過解除頸動脈狹窄改善腦低灌注能夠改善ACS患者認(rèn)知功能，但關(guān)于兩者的選擇不明確。臨床上ACS容易被臨床醫(yī)生和患者忽略，但并不是沉默，需引起人們的重視。明確ACS與認(rèn)知功能障礙是否直接相關(guān)及其發(fā)病機(jī)制，有助于指導(dǎo)ACS患者預(yù)防和治療認(rèn)知功能障礙。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed及中國知網(wǎng)(CNKI)。英文檢索詞包括carotid artery atherosclerosis，carotid artery stenosis，cognition，cognitive impairment，dementia；中文檢索詞包括頸動脈狹窄，認(rèn)知功能，認(rèn)知障礙，癡呆。2010年1月—2014年12月已發(fā)表文獻(xiàn)共234篇，排除非人體研究42篇，排除文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要中不含無癥狀性頸動脈狹窄或認(rèn)知功能內(nèi)容文獻(xiàn)98篇，按國內(nèi)外指南、薈萃分析(Meta分析)或系統(tǒng)評價、隨機(jī)對照試驗和綜述等順序選擇文獻(xiàn)，其中臨床研究入組人數(shù)≥30例，根據(jù)以上文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)，最終選用42篇文獻(xiàn)，其中2篇中文文獻(xiàn)和40篇英文文獻(xiàn)，包括1篇中國指南以及2篇Meta分析、3篇系統(tǒng)評價、1篇隨機(jī)對照試驗。

作者貢獻(xiàn)：趙明磊進(jìn)行資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；畢齊進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

Research Progress of the Relationship Between Asymptomatic Carotid Stenosis and Cognitive Disorders

ZHAOMing-lei,BIQi.

DepartmentofNeurology，BeijingAnzhenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100029,China

BIQi，DepartmentofNeurology，BeijingAnzhenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100029,China；E-mail:biqidoctor@163.com

As a high risk factor of stroke,asymptomatic carotid stenosis(ACS) refers to carotid artery stenosis without relative neurologic symptoms and cerebrovascular diseases(i.e.stroke or TIA).It is mainly caused by atherosclerosis.In recent years，a number of studies show that ACS is an independent risk factor of cognitive disorders.The pathogenesis of cognitive disorders could be explained by brain microthrombus and hypoperfusion which are related to carotid artery stenosis.Carotid endarterectomy(CEA) or carotid artery stenting(CAS) can improve cognitive function of patients with ACS.Understanding the relationship between ACS and cognitive disorders and also the nosogeny is important for preventing and treating cognitive disorders for patients with ACS.This paper was a review of the findings of the relationships between ACS and cognitive disorders.

Carotid stenosis；Cognition disorders；Carotid endarterectomy；Carotid artery stenting；Review

100029北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

畢齊，100029北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；E-mail:biqidoctor@163.com

R 543.5

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.23.027

2015-12-21；

2016-04-22)