李金洋　李　軍　王君明　崔　瑛

(河南中醫(yī)藥大學藥學院，河南　鄭州　450046)

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雷公藤多苷致肝毒及其減毒的研究進展

李金洋李軍王君明1崔瑛1

(河南中醫(yī)藥大學藥學院，河南鄭州450046)

雷公藤多苷；肝毒；減毒

雷公藤多苷(TG)是從衛(wèi)矛科植物雷公藤根中提取的有效組分，具有抗炎、抗氧化、免疫抑制等多種藥理作用〔1〕。臨床應用十分廣泛，尤其是在治療風濕免疫疾病方面，如對類風濕性關節(jié)炎〔2〕、腎小球腎炎〔3〕、糖尿病腎病〔4〕等多種自身免疫性疾病具有較好療效〔5〕。隨著TG在臨床上的廣泛應用，其毒副作用也逐漸暴露出來，且誘發(fā)肝損傷的發(fā)生率極高〔6〕。為了保證TG在臨床上的安全應用，本文對TG所致肝毒及其減毒的研究進展進行綜述。

1　TG致肝毒

1.1致肝毒的實驗研究彭勃等〔7〕的TG致肝毒實驗研究結果表明，加大TG用量，血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)含量也隨著增高。在成人20倍劑量時，18 h肝損傷效果明顯，并且小鼠死亡較少。主要的病理改變是在廣泛肝細胞濁腫的基礎上出現(xiàn)片狀肝細胞溶解現(xiàn)象。小鼠血清超氧化物歧化酶(SOD)，還原型谷胱甘肽(GSH-Px)出現(xiàn)明顯降低(P<0.05)現(xiàn)象、肝勻漿脂質過氧化(LPO)出現(xiàn)明顯升高(P<0.05)現(xiàn)象，均有顯著統(tǒng)計學意義。綜合以上轉氨酶和肝臟病理的變化結果，證明TG致急性肝損傷是存在的。

唐宋琪等〔8〕的研究發(fā)現(xiàn)，隨著TG用藥時間的延長，其會顯著升高大鼠血清ALT、AST水平(P<0.05)，會增加肝指數(shù)，降低脾指數(shù)；肝細胞排列紊亂，混濁腫脹甚至變性或溶解壞死，且肝臟的損傷程度與用藥時間呈正相關。隨著TG用藥時間的延長，大鼠NK細胞活性降低，受到明顯抑制；大鼠肝組織中的CD68和TNF-α，一個表達水平逐漸升高，一個含量增加；T、B淋巴細胞的增殖轉化能力下降，受到顯著抑制；肝功恢復期研究發(fā)現(xiàn)，在一定程度上TG所致的肝損傷是可逆的，其恢復效果與用藥時間也有關系。但由于觀察時間窗設置較窄，未能證實肝損害是否完全可逆。因此，臨床上應用TG時，應嚴格控制用藥療程，重視肝酶學的異常改變。

1.2致肝毒的臨床報道劉玉鳳等〔9〕報道描述其所在醫(yī)院的疑似病毒性肝炎患者5例，在常規(guī)劑量下服用TG，卻出現(xiàn)食欲不振，皮膚黃染，但無發(fā)熱，灰白便等肝臟損害癥狀，另此前5人均無肝炎病史。在排除甲、乙、丙等病毒性肝炎后，可以確定為TG所引起，急性病毒性肝炎的癥狀表現(xiàn)與其吻合，所以肝實質細胞損傷就成了TG所致肝損傷的特點。醫(yī)院對患者立即采取措施，停用TG，給予常規(guī)保肝等治療，用維生素、能量合劑等靜脈點滴。癥狀消失時間為7～14 d，肝功能復常時間是14～26 d。

李紅剛等〔10〕檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫自1997年以來有關TG不良反應相關文獻報道72篇，觀察病例總數(shù)為683例，用藥原因主要有原發(fā)性腎小球疾病、類風濕關節(jié)炎、過敏性紫癜性腎炎及皮膚病，其中發(fā)生肝損傷共計110例。結果表明服用TG后，肝損傷發(fā)生率沒有明顯性別及年齡差異；所有患者均未聯(lián)用其他可能引起肝損傷的藥物，肝損傷程度與用藥劑量呈正相關；肝毒性與用藥時間密切相關，一般多發(fā)生在用藥2 w后，用藥4 w左右是肝損傷發(fā)生的高峰期；對110例肝損傷患者均采取立即停藥，對癥論治，給予常規(guī)保肝治療，治療后所有病例均痊愈。

1.3致肝毒的臨床試驗研究任獻青等〔11〕應用不同劑量TG治療59例類風濕性關節(jié)炎、紫癜性腎炎患者，觀察其肝損傷的發(fā)生率，結果表明大劑量組的副作用發(fā)生率較高，與小劑量組有顯著性差異(P<0.05)，說明TG所致肝損副作用與劑量呈正相關，與資料報道一致。臨床上用肝泰樂等保肝、護肝藥物聯(lián)用TG時，則TG副作用的發(fā)生率就會下降。故為了減少TG肝損不良反應的發(fā)生，臨床上應用TG時，常采用聯(lián)合用藥或藥物配伍的方式，加用保肝、護肝藥物。但因臨床上客觀因素影響較多，臨床應用時必須嚴密觀察，使不良反應可以及時發(fā)現(xiàn)并處理，做好防治嚴重副作用的工作。

2　減毒研究

2.1金錢草對TG的減毒研究王君明等〔12〕首次報道了金錢草乙醇提取物(JE)對TG致肝損傷的減毒研究。反映肝損傷與否的指標性因素就是血清ALT、AST，研究表明，JE可顯著降低TG所致肝損傷模型小鼠血清ALT、AST水平；反應脂質過氧化程度的指標性因素是肝組織丙二醛(MDA)的含量高低，JE可顯著降低MDA水平；JE還可升高SOD和過氧化氫酶水平，有顯著統(tǒng)計學意義。這是作者首次闡明金錢草乙醇提取物對SOD所致肝損傷具有保護作用，其作用機制可能與升高SOD及過氧化氫酶水平，降低小鼠肝脂質過氧化有關。

2.2白芍對TG的減毒研究周艷麗等〔13〕考察了白芍總苷(TGP)對TG致肝損傷模型的減毒研究。結果表明，TGP可使TG所致肝損傷模型小鼠血清ALT、AST和肝勻漿MDA含量降低，有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.05)；可使TG所致肝損傷模型小鼠SOD水平顯著升高(P<0.05)，與模型組比較均有顯著性差異，說明白芍總苷可對抗TG所致的肝損傷，對其具有保護作用。作用機制可能與肝組織內氧自由基的減少密切相關。

2.3刺蒺藜對TG的減毒研究曹珊等〔14〕探討了刺蒺藜總皂苷(TSTT)對TG所致小鼠肝損傷的減毒研究。發(fā)現(xiàn)TSTT可使小鼠血清ALT、AST的含量明顯降低，有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.05) ；可降低肝組織Caspase-3表達，TSTT劑量越高，效果越佳，表明TSTT可對TG誘導的急性肝損傷進行較好保護，其作用機制與Caspase-3表達水平降低，進而抑制肝細胞凋亡有關。

胡丹華等〔15〕也致力于不同劑量TSTT對TG所致急性肝損傷小鼠肝細胞的減毒研究，發(fā)現(xiàn)TG會明顯升高小鼠肝組織脂滴體密度(Vv)水平，會明顯降低線粒體Vv、比膜面(δm)、粗面內質網(wǎng) δm水平；而TSTT各劑量組能明顯降低肝組織脂滴體密度Vv水平，明顯升高線粒體 Vv、δm、粗面內質網(wǎng) δm 水平，表明TSTT能明顯改善TG所致肝細胞超微結構變化，起到一定的保肝作用。

2.4其他柴智等〔16〕認為四逆散對TG所致急性肝損傷小鼠具有減毒作用，研究發(fā)現(xiàn)TG會使小鼠肝組織 Bcl-2 降低，使Bax、Caspase-3、TNF-α mRNA 升高。不同劑量四逆散組會使 Bcl-2 升高，使Bax、Caspase-3、TNF-α mRNA 降低，且高劑量效果最為明顯，各項指標變化均有顯著差異，表明四逆散可對抗TG所引起的急性肝細胞凋亡，作用機制可能與降低Caspase-3表達有關。

祿保平等〔17〕研究保肝解毒顆粒對TG致急性肝損傷小鼠的減毒作用，發(fā)現(xiàn)TG組的小鼠肝細胞出現(xiàn)不同程度變性和凋亡細胞等病理改變，而不同劑量保肝解毒顆粒組脂肪變性較輕、肝竇稍有變窄。半定量分析結果表明,TG組肝細胞變性程度嚴重；不同劑量保肝解毒顆粒組肝細胞變性程度會有不同程度的改善，與模型組比較有顯著差異，表明保肝解毒顆粒具有良好的保肝作用，作用機制與減少自由基脂質過氧化反應，抑制細胞凋亡有密切關系。

何欣等〔18〕通過透皮給藥,考察TG納米乳(TG-NE)治療SD大鼠佐劑性關節(jié)炎的增效減毒作用，發(fā)現(xiàn)TG-NE對佐劑性關節(jié)炎的治療效果優(yōu)于同劑量下的TG。與空白對照組相比,TG-NE組血清ALT、AST、尿素氮(BUN)以及尿液中尿蛋白含量無顯著性差異；TG組會顯著升高血清ALT、AST、BUN以及尿液中尿蛋白水平。病理切片觀察顯示TG組比TG-NE組肝、腎的損傷更為嚴重。說明用納米乳對TG進行包合透皮給藥，可避免胃腸刺激和肝臟首過效應，可提高藥效并降低其對肝、腎的毒性。

3　結　語

綜上所述，大量的動物實驗研究、臨床報道及臨床試驗研究表明，TG所致肝毒具有一定的共性，具體體現(xiàn)在：TG所致肝毒以肝實質細胞損傷為主；在一定程度下，TG所致肝損傷具有可逆性；TG所致肝損傷程度與用藥時間和用藥劑量呈正相關；減毒方式多為聯(lián)合用藥；減毒保肝機制多與降低肝脂質過氧化、降低Caspase-3表達，抑制細胞凋亡、增強SOD及過氧化氫酶活力有關。鑒于此，我們可以根據(jù)TG所致肝損傷的共性特點，有目的地選擇合適的方法對TG所導致的毒副作用進行減輕或者避免，最大程度地發(fā)揮TG的藥效，使其在臨床上的應用能夠更加的安全、有效。

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〔2015-12-27修回〕

(編輯李相軍)

國家自然科學基金青年科學基金項目(81503269)； 中國博士后科學基金(2012M521412)；河南省高?？萍紕?chuàng)新人才支持計劃(16HASTIT032)；河南中醫(yī)學院省屬高?；究蒲袠I(yè)務專項人才培養(yǎng)項目(2014KYYWF-QN01)；河南中醫(yī)學院科技創(chuàng)新人才支持計劃(2015XCXRC01)；河南中醫(yī)學院博士科研基金項目(BSJJ2010-22)；河南中醫(yī)學院研究生科研苗圃工程項目(MP2015-87)

王君明(1980-)，男，博士，博士后，副教授，主要從事中藥藥性藥效機制及新藥開發(fā)研究。

李金洋(1988-)，男，在讀碩士，主要從事中藥藥性藥效機制及新藥開發(fā)研究。

R285

A

1005-9202(2016)17-4359-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.113

1河南中醫(yī)藥大學呼吸疾病診療與新藥研發(fā)河南省協(xié)同創(chuàng)新中心