尹玉潔　馬柳一　位　庚　劉　煥賈振華，2(河北醫(yī)科大學(xué)河北以嶺醫(yī)藥研究院國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)研究室，河北　石家莊　05007)

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樹突細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用

尹玉潔馬柳一位庚劉煥1賈振華1，2
(河北醫(yī)科大學(xué)河北以嶺醫(yī)藥研究院國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)研究室，河北石家莊050017)

〔關(guān)鍵詞〕樹突細(xì)胞;動(dòng)脈粥樣硬化;調(diào)節(jié)性T細(xì)胞;胞葬作用

1河北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)藥研究院2河北醫(yī)科大學(xué)附屬以嶺醫(yī)院

第一作者:尹玉潔( 1989－)，女，碩士，主要從事心腦血管疾病研究。

研究指出動(dòng)脈粥樣硬化( AS)是一種自身免疫性疾病，巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞( DCs)和T細(xì)胞等介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，促進(jìn)AS的病程進(jìn)展〔1〕;其他因素還包括肌成纖維細(xì)胞的累積、細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白擴(kuò)張，尤其是蛋白聚糖、膠原和彈性蛋白。炎癥環(huán)境、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及氧化應(yīng)激最終會(huì)導(dǎo)致內(nèi)膜細(xì)胞凋亡，若凋亡的細(xì)胞不能迅速有效被鄰近吞噬細(xì)胞吸收，則成為二次壞死，連同觸發(fā)主細(xì)胞的壞死，形成壞死核心〔1〕。繼而隨著細(xì)化纖維瘢痕，形成脆弱的斑塊表型，而后者常導(dǎo)致斑塊破裂及管腔血栓形成，是引起急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、心臟驟停及中風(fēng)斑塊形成的主要來源。

DCs是唯一有望服務(wù)于先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的接口，且能有效地激活記憶性T細(xì)胞。在人類和小鼠〔2〕血管壁中對DCs的識(shí)別引起了人們對于DCs在急性和慢性血管疾病中所起的作用的關(guān)注，包括AS。DCs的抗原呈遞、活化T細(xì)胞、分泌細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞并參與胞葬的功能均表明DCs對AS的發(fā)病機(jī)制有很大影響。本文將著重總結(jié)DCs在AS發(fā)病機(jī)制中的起源和功能，并探討將DCs應(yīng)用于治療AS的新策略。

1血管壁中DCs的識(shí)別和描述

淋巴組織的DCs已被歸類為經(jīng)典的DCs和漿細(xì)胞DCs。非淋巴組織如人類和小鼠的AS斑塊也有DCs的表型識(shí)別，由于表型細(xì)胞表面標(biāo)志物的重疊性質(zhì)、其起源表達(dá)標(biāo)志的差異性以及表型細(xì)胞的可塑性，AS斑塊內(nèi)DCs表達(dá)較混亂。例如，DCs在淋巴組織中的經(jīng)典標(biāo)志物CD11c，也可以通過炎性微環(huán)境如AS的巨噬細(xì)胞來表達(dá)。因此可以同時(shí)使用多個(gè)細(xì)胞表面標(biāo)記物來確定DCs，例如CD11chi，MHC－IIhi，CD11b±，F(xiàn)4/80±，CD103±，DEC－205±，Clec9a±以及Mertklo/－。近來，轉(zhuǎn)錄分析增加了其他標(biāo)記物的使用，如Flt3、c－Kit、CD272，和CD26，但這些只能由傳統(tǒng)的DCs表達(dá)，而非組織的巨噬細(xì)胞〔3〕。然而使用多個(gè)標(biāo)志物的方法有以下缺陷: ( 1)細(xì)胞表面標(biāo)志物通過流式細(xì)胞分析，需要酶從組織分離出細(xì)胞，例如一些蛋白在酶促消化過程中容易受到切割和降解〔4〕。( 2)由于實(shí)驗(yàn)的性質(zhì)，無法準(zhǔn)確在血管壁或AS斑塊中定位DCs的不同亞群。

2動(dòng)脈壁上DCs的起源

已經(jīng)明確DCs存在于人類和小鼠的動(dòng)脈壁，且在AS易發(fā)部位分布密集。這些區(qū)域高剪切應(yīng)力的血流量可能參與DC的募集，具體的分子機(jī)制、趨化因子受體及非AS主動(dòng)脈的前體尚不清楚。Choi等〔5〕證明，正常主動(dòng)脈DCs主要位于內(nèi)膜并且被分為至少兩個(gè)不同生長亞群，CD11c+CD11b－CD103+及CD11c+CD11b+CD103－DCs。Flt3－/－小鼠主動(dòng)脈壁的CD103+亞群在注射DC生長因子Flt3L后表達(dá)增加，表明CD103+是從經(jīng)典的Flt3L依賴型DC前體衍生而來的。與之相反，CD11b+CD103－亞群依賴于單核細(xì)胞相關(guān)生長因子( M－CSF)，在高脂血癥引起的AS模型中，這兩個(gè)亞群在內(nèi)膜的分布數(shù)目迅速擴(kuò)大，占據(jù)內(nèi)膜DC的最大比例。有研究顯示，DCs是從Ly6clo〔6〕和Ly6chi〔7〕單核細(xì)胞衍生而來的，表明單核細(xì)胞來源的DC對AS病程中DCs數(shù)量的增多起主要作用。實(shí)驗(yàn)觀察Cx3cr1－/－小鼠DCs病變的積累減少，表明CX3CR1對DC募集發(fā)揮重要作用〔8〕。而CX3CR1需通過單核細(xì)胞附著至血管壁，因此Cx3cr1－/－小鼠內(nèi)膜DCs的減少可能主要是由單核細(xì)胞募集減少、抑制DC的分化引起的，需進(jìn)一步的研究來了解AS病變中參與DCs募集的具體趨化因子受體。pDCs是AS病變的另一DC亞群，數(shù)量少于經(jīng)典DCs，來源于所謂的通用DC前體，不同于經(jīng)典DCs的是，其表達(dá)低水平的CD11c、組織相溶性復(fù)合物( MHC－Ⅱ)及高水平的PDCA－1、SiglecH。最近的一項(xiàng)研究表明DCs亞群CCL17+DC在健康的血管壁上并無表達(dá)，作為DC成熟的標(biāo)志物存在于AS病變中，特別是高水平的MHC－Ⅱ、CD40、CD80及CD86的表達(dá)。

3 DCs在AS病變中的作用

3. 1 DCs在脂質(zhì)吸收和脂質(zhì)代謝中的作用AS病變中吞噬脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞的亞群可能是從DCs演變的，DCs內(nèi)在脂蛋白轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞的機(jī)制可能包括受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用、清道夫受體介導(dǎo)的攝取、DCs從循環(huán)至血管腔直接攝取和富含膽固醇的胞葬作用。CD11c－DTR小鼠在注射白喉毒素血管DCs減少，從而降低脂質(zhì)在新生病灶的累積，表明DCs是AS早期病變脂質(zhì)沉積的重要介質(zhì)〔9〕。

在病變早期，DCs除了能夠進(jìn)行脂質(zhì)吸收，還可能在其他節(jié)點(diǎn)參與調(diào)節(jié)全身膽固醇水平。西方飲食喂養(yǎng)的Ldlr－/－和Apo－/－小鼠的壽命的實(shí)例上看，DCs的增強(qiáng)是由抗凋亡蛋白Bcl－2的CD11c特異性基因轉(zhuǎn)錄完成的，極低密度脂蛋白( VLDL)和低密度脂蛋白( LDL)膽固醇水平降低〔10〕。反之，在CD11c－DTR小鼠注射白喉毒素后，DCs出現(xiàn)急性消融導(dǎo)致Ldlr－/－和Apoe－/－小鼠的血漿膽固醇水平升高。DCs可能通過腸、糞便排泄來影響膽固醇吸收，以調(diào)節(jié)全身膽固醇水平。

3. 2脂質(zhì)對于DC功能調(diào)節(jié)的作用在細(xì)胞功能對脂質(zhì)沉積影響的評估研究中，巨噬細(xì)胞一直占據(jù)主導(dǎo)地位，認(rèn)為膽固醇囤積會(huì)促進(jìn)巨噬細(xì)胞“激活”。Spann等〔11〕的體外實(shí)驗(yàn)研究顯示，巨噬細(xì)胞引起的膽固醇囤積能夠通過激活轉(zhuǎn)錄因子( LXR)而促進(jìn)抗感染反應(yīng)。其他脂質(zhì)沉積對巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的影響也可能適用于DCs外排膽固醇，促進(jìn)清除病變的細(xì)胞外脂質(zhì)。

針對脂質(zhì)是如何具體影響DCs功能的，研究顯示LDL和氧化LDL通過上調(diào)共刺激分子和炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)DC成熟，從而影響DCs的遷移和對T細(xì)胞的刺激功能，值得注意的是，高脂血癥條件下，DCs的T細(xì)胞刺激功能正常〔12〕，但其從外周組織向淋巴器官轉(zhuǎn)移的功能是嚴(yán)重受損的。AS病變過程的具體含義: ( 1)遷移功能障礙可能會(huì)影響DCs的抗感染功能，如膽固醇外泄、凋亡細(xì)胞清除、向T細(xì)胞的抗原呈遞，至關(guān)重要的是在AS斑塊內(nèi)會(huì)誘導(dǎo)T細(xì)胞的自我耐受和自身抗原修復(fù); ( 2)成熟DCs可促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的局部分泌，增強(qiáng)單核細(xì)胞和T細(xì)胞募集; ( 3) DCs抗原呈遞引起的T細(xì)胞特異性抗原活化會(huì)導(dǎo)致局部炎癥加重; ( 4)成熟DCs分泌的膠原酶和基質(zhì)金屬蛋白酶會(huì)促進(jìn)膠原蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)降解，保護(hù)纖維帽變薄和形成易損斑塊表型。

高脂血癥條件下，DCs遷移功能受損可能是由于遷移趨化因子受體( CCR7)上調(diào)不足，觀察將病變主動(dòng)脈外科植入膽固醇水平正常的動(dòng)物，依舊導(dǎo)致AS疾病的發(fā)生，CD11chi細(xì)胞高水平表達(dá)CCR7。在外科主動(dòng)脈移植模型中，CCL19和CCL21通過配體CCR7相結(jié)合能夠防止疾病的消退，表明遷移依賴CCR7來表達(dá)。在小鼠最近的研究中，他汀類藥物治療導(dǎo)致疾病回歸也與病灶細(xì)胞CCR7表達(dá)水平升高有關(guān)〔13〕。因此應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)研究和模型改進(jìn)來探索在AS病變過程中CCR7調(diào)控的機(jī)制和影響。

3. 3 DC成熟、抗原呈遞及AS DCs未成熟前，具有捕獲抗原的功能，但尚未表達(dá)高水平的MHC－Ⅰ/Ⅱ及T細(xì)胞共刺激分子CD80、CD86和CD40。TLR介導(dǎo)活化后，DCs轉(zhuǎn)化為成熟狀態(tài)，下調(diào)幾種模式的抗原捕獲，特別是巨噬細(xì)胞，上調(diào)MHC－Ⅰ/Ⅱ、CD80、CD86和CD40，并遷移到引流淋巴結(jié)節(jié)點(diǎn)T細(xì)胞抗原表達(dá)。人類和動(dòng)物研究都表明在病變進(jìn)程中成熟DCs的積累存在于AS斑塊。這與之前描述的高脂血癥條件下DC遷移功能缺陷是一致的。在AS病變過程中DC的成熟與促炎細(xì)胞因子的分泌以及以抗原特異性方式激活幼稚T細(xì)胞有關(guān)〔14〕，而壞死細(xì)胞分離出的DNA和RNA片段以及膽固醇結(jié)晶也可能參與DC的成熟。早期研究表明T細(xì)胞CD80－/－CD86－/－小鼠的AS病變是減輕的，而成熟DC恰恰上調(diào)這兩個(gè)共刺激分子。因此表明DC成熟和對T細(xì)胞的抗原呈遞都是促AS因素，然而CD80－/－CD86－/－與嚴(yán)重的全身性T細(xì)胞( Treg細(xì)胞)缺損有關(guān)，CD74－/－與外周T細(xì)胞數(shù)目的顯著降低有關(guān)，而后者是AS的第二大影響因素。這種情況下，可以通過DC特異性阻斷物MyD88( Cd11cCre+Myd88fl/fl)抑制DC成熟來減少DCs的抗原呈遞和激活T細(xì)胞的功能。

DC介導(dǎo)的T細(xì)胞活化還涉及到抗原在AS中的角色，包括DCs的抗原采集位點(diǎn)和DC－T細(xì)胞的相互作用位點(diǎn)。假設(shè)最重要的受損抗原是氧化LDL、Hsp60、Hsp65和β2糖蛋白Ⅰ，病變的DCs通過巨吞、清道夫受體介導(dǎo)的攝取及對包含死亡細(xì)胞抗原的胞葬來捕獲以上和(或)其他抗原，隨之在MHC－Ⅰ和MHC－Ⅱ模塊進(jìn)行處理和呈遞。循環(huán)系統(tǒng)、周圍組織DCs及淋巴組織DCs可以捕獲和呈遞循環(huán)AS中相關(guān)抗原，如氧化LDL。

3. 4 DCs對維持Treg細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的作用Treg細(xì)胞是AS病變中已明確的T細(xì)胞亞群，通過抑制促AS的輔助T細(xì)胞( Th1)細(xì)胞反應(yīng)〔15〕及抗感染細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長因子( TGF)－β和白細(xì)胞介素( IL)－10來抑制內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活化，從而抑制AS病變中的炎性反應(yīng)。目前認(rèn)為AS主要有胸腺衍生的天然性免疫應(yīng)答及適應(yīng)性或誘導(dǎo)型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫應(yīng)答。Treg處于富含CpG的甲基化狀態(tài)，而Treg特異性去甲基化FoxP3基因是適應(yīng)性Treg最精確的標(biāo)志物。

近來證明，MyD88對AS病變過程中DC的成熟、產(chǎn)生保護(hù)性的Treg細(xì)胞應(yīng)答也起關(guān)鍵性作用〔16〕。DC成熟階段Teff和由幼稚T細(xì)胞發(fā)展而來的Tregs的發(fā)展都需要通過CD80/CD86的上調(diào)來共刺激〔17〕。Treg分泌的TGF－β抑制了巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的MCP－1，從而抑制炎性Ly6chi單核細(xì)胞進(jìn)入AS內(nèi)膜。以上數(shù)據(jù)表明在AS早期，DC介導(dǎo)的T細(xì)胞的活化是由Treg的應(yīng)答主導(dǎo)的。DC介導(dǎo)的T細(xì)胞激活可能轉(zhuǎn)移至引流淋巴結(jié)這一非炎性環(huán)境，表達(dá)低水平的γ－干擾素( IFN－γ)和IL－12，可能促進(jìn)Treg的發(fā)展。與之相反，在AS發(fā)展階段，DC的遷移功能存在缺陷，在此炎性環(huán)境下會(huì)呈現(xiàn)抗原呈遞，引起強(qiáng)烈的共刺激信號(hào)和促AS的Teff細(xì)胞的發(fā)展。

DCs的特定亞群能夠優(yōu)先激活Treg細(xì)胞或特異性限制其發(fā)展。耐受性DCs CD103+在病變過程通過依賴Flt3－Flt3L并與其相互作用而促進(jìn)Treg的發(fā)展，而Flt3－/－Ldlr－/－小鼠耐受性DCs的缺失導(dǎo)致主動(dòng)脈Treg、IL－10分泌的減少，上調(diào)促炎性因子TNF－α和IFN－γ，加重AS病程進(jìn)展。腸道CD103+DCs又是Treg細(xì)胞分化的有效誘導(dǎo)劑，CD103+DCs分泌TGF－β、視黃酸〔18〕和細(xì)胞因子的能力對外周Treg分化起關(guān)鍵作用。肺CD103+DCs通過CCL22的分泌促進(jìn)循環(huán)Tregs的增多。因此可以提出一個(gè)可能性:血管CD103+DCs能夠利用TGF－β/視黃酸和CCL22來誘導(dǎo)外周Tregs分化，促使循環(huán)胸腺來源的天然Tregs參與AS早期病變。CCL17+DCs在AS病變中則充當(dāng)抑制Treg的角色〔19〕，作用于T細(xì)胞上的CCR4阻止幼稚T細(xì)胞分化為Treg，并促進(jìn)Tregs細(xì)胞凋亡?？傊?，在AS病變中DCs 對Treg細(xì)胞平衡發(fā)揮核心作用。

3. 5 pDCs在AS病變中的作用pDCs已在人類和小鼠AS斑塊中描述過，在構(gòu)成總內(nèi)膜DC亞群中僅占據(jù)一小部分，但是pDCs能夠有效分泌Ⅰ型IFN－a和IFN－β，已證明IFN－a表達(dá)水平與人體斑塊漏洞呈正相關(guān)，并能誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞凋亡〔20〕，促進(jìn)纖維帽變薄，使得DCs與TLR配體相結(jié)合，誘發(fā)促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生〔21〕。

3. 6 DC的胞葬作用在抗原捕獲、炎性反應(yīng)、壞死核心形成中的潛在作用DCs抗原捕獲及隨后的T細(xì)胞活化機(jī)制可能包括巨吞飲、受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用、吞噬作用和胞葬作用。胞葬作用是由吞噬細(xì)胞以非炎性方式進(jìn)行識(shí)別和清除凋亡細(xì)胞的過程，AS早期病變的未成熟經(jīng)典DCs以及CD103+DCs都具有胞葬作用。攝取抗原蛋白質(zhì)或脂質(zhì)后，表達(dá)MHC－Ⅰ或MHC－Ⅱ激活抗原特異性T細(xì)胞或誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受。假設(shè)DC胞葬介導(dǎo)的抗原呈遞引發(fā)臨界的病毒和自身免疫性疾病的免疫應(yīng)答。

DC胞葬可以通過抑制炎癥及DC成熟對斑塊產(chǎn)生重要影響。DC介導(dǎo)的對病變凋亡細(xì)胞的胞葬會(huì)防止二次細(xì)胞壞死，二次細(xì)胞壞死是促炎癥信號(hào)，會(huì)加速AS病變發(fā)展及壞死核心形成〔22〕。在AS斑塊形成過程中，巨噬細(xì)胞的胞葬在抗感染和預(yù)防壞死核心方面發(fā)揮著關(guān)鍵的作用〔23〕。在AS斑塊形成過程，成熟DCs會(huì)喪失胞葬的功能，繼而引起局部炎性反應(yīng)、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解和壞死核心的形成〔22〕。

3. 7 DC疫苗的新策略AS是慢性炎癥免疫性疾病，具有細(xì)胞和體液免疫兩種自身免疫性方式，使得疫苗越來越成為一種可行的治療方法。已經(jīng)明確DCs在細(xì)胞和體液免疫活化中的中心作用，近來專注于開發(fā)針對AS的DC疫苗接種策略。例如靜脈內(nèi)注射外源性氧化LDL負(fù)載DCs導(dǎo)致小鼠頸動(dòng)脈斑塊表型穩(wěn)定〔24〕。舉一反三，DCs負(fù)載ApoB100蛋白協(xié)同免疫抑制細(xì)胞因子IL－10進(jìn)行治療，可能是由于保護(hù)性Treg細(xì)胞應(yīng)答，包含DCs的致耐受性ApoB100注射劑延緩AS病程進(jìn)展，減少系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，還可以減少人類ApoB100轉(zhuǎn)基因Ldlr－/－小鼠的CD4+T細(xì)胞的病變浸潤〔25〕。臨床研究亦表明在AS的治療過程中基于DC的疫苗接種能顯著促進(jìn)保護(hù)性Treg細(xì)胞應(yīng)答。因此，尋找新的方法來明確AS病程中與T細(xì)胞反應(yīng)的特異性抗原，以便設(shè)計(jì)有效的免疫抑制疫苗是非常必要的。

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〔2015－03－26修回〕

(編輯袁左鳴)

通訊作者:賈振華( 1975－)，男，博士生導(dǎo)師，主要從事心腦血管疾病研究。

基金項(xiàng)目:國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃( 973計(jì)劃)資助項(xiàng)目( NO2012CB518606 ) ;河北省杰出青年科學(xué)基金( H201506063)

〔中圖分類號(hào)〕R543

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202( 2016) 02-0475-04;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 108