許夏燕，梁虹藝，季　波，袁　進(jìn)#（1.深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，廣東深圳　518000；.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥劑科，廣州　510010）

臨床藥師參與1例熱帶念珠菌血癥患者抗感染治療的實(shí)踐

許夏燕1，2＊，梁虹藝2，季波2，袁進(jìn)2#（1.深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，廣東深圳518000；2.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥劑科，廣州510010）

目的：探討臨床藥師在重癥感染患者藥物治療中的作用。方法：臨床藥師參與1例熱帶念珠菌血癥患者的藥物治療過(guò)程，協(xié)助醫(yī)師調(diào)整抗感染治療方案：根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果，建議改用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉3.75 g，ivgtt，q8 h+注射用醋酸卡帕芬凈50 mg（首劑量70 mg），ivgtt，qd對(duì)癥治療；考慮到患者行血漿置換術(shù)，建議將注射用醋酸卡帕芬凈的日劑量增加至50 mg，ivgtt，bid；考慮到棘白菌素類(lèi)藥物可能存有“矛盾現(xiàn)象”，建議將抗感染方案調(diào)整為注射用醋酸卡帕芬凈50 mg，ivgtt，qd+注射用兩性霉素B 0.1 mg/kg，ivgtt，qd，并密切監(jiān)護(hù)患者有無(wú)過(guò)敏、皮疹、腎功能損害等不良反應(yīng)。結(jié)果：醫(yī)師采納臨床藥師建議，患者生命體征平穩(wěn)，血培養(yǎng)未見(jiàn)熱帶念珠菌，轉(zhuǎn)至普通病房繼續(xù)治療。結(jié)論：臨床藥師參與重癥感染患者的治療過(guò)程，結(jié)合患者血培養(yǎng)結(jié)果、臨床癥狀和藥物作用特點(diǎn)，檢索相關(guān)疾病治療指南，協(xié)助醫(yī)師調(diào)整抗感染方案，密切監(jiān)護(hù)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，保證了抗感染治療的有效性和安全性。

臨床藥師；念珠菌血癥；熱帶念珠菌；卡泊芬凈；矛盾現(xiàn)象

念珠菌血癥是醫(yī)院感染的重要類(lèi)型，位居醫(yī)院血流感染發(fā)病率的第4位，病死率高達(dá)39.2%[在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）可達(dá)47.1%]。發(fā)生侵襲性念珠菌血癥的主要危險(xiǎn)因素包括念珠菌定植、接受廣譜抗菌藥物治療、使用中央靜脈導(dǎo)管、全腸外營(yíng)養(yǎng)、行胃腸道或心臟外科手術(shù)、入住ICU、住院時(shí)間延長(zhǎng)、中性粒細(xì)胞減少、全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和糖尿病等。既往念珠菌血癥主要由白色念珠菌所致，約占致病菌的50%～70%。近年來(lái)，非白色念珠菌感染呈增多趨勢(shì)，約占55%，主要包括光滑念珠菌（24.5%）、近平滑念珠菌（13.3%）和熱帶念珠菌（12.2%）等[1]。本文通過(guò)臨床藥師參與1例熱帶念珠菌血癥患者抗感染的藥物治療過(guò)程，探討臨床藥師在重癥感染患者藥物治療中的作用。

1　病例資料

患者男性，38歲，2015年6月3日因“突發(fā)胸痛，高熱”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為“急性主動(dòng)脈夾層，A型”，次日轉(zhuǎn)入廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院心臟外科，于全身麻醉下行升主動(dòng)脈術(shù)、主動(dòng)脈弓置換術(shù)、降主動(dòng)脈腔內(nèi)隔絕術(shù)和心包剝脫術(shù)。入院第3天，患者高熱，體溫（T）39.7℃，尿量減少，血肌酐升高，行床旁血液濾過(guò)，但膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高，血小板進(jìn)行性下降；入院第10天，患者出現(xiàn)休克；入院第14天，患者病情未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)至內(nèi)科ICU。

患者入科時(shí)清醒，較煩躁，皮膚、鞏膜重度黃染。入科查體：T 39.2℃，心率（P）130次/min，呼吸（R）26次/min，血壓（BP）113/76 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）；實(shí)驗(yàn)室檢查：酸堿度（pH）7.557，二氧化碳分壓（PaCO2）21.9 mmol/L，氧分壓（PaO2）117 mmol/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）12.12×109L－1，中性粒細(xì)胞百分比（N%）93.0%，血紅蛋白（Hb）105 g/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）89×109L－1，總膽紅素（TBIL）815.8 μmol/L，直接膽紅素（DBIL）577.2 μmol/L，白蛋白（ALB）47.7 g/L，肌酐（Cr）150 μmol/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）194 U/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）96 U/L，肌酸激酶（CK）1 115 U/L，血氨（NH3）31 μmol/L，B型鈉尿肽前體（pro-BNP）3 349 pg/ml，降鈣素原（PCT）23.52 ng/ml。急性生理與慢性健康評(píng)分（APACHEⅡ）13分，序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分（SOFA）13分。入科診斷：（1）重癥膿毒癥，膿毒癥休克，多器官功能障礙綜合征（MODS，心、肺、肝、腎和腸道）；（2）急性主動(dòng)脈夾層術(shù)后。

2　治療過(guò)程

患者于外院治療時(shí)，曾使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南等廣譜抗菌藥物對(duì)癥治療，但療效不佳。入科后，醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)性地給予注射用鹽酸頭孢吡肟1 g，ivgtt，q8 h+注射用鹽酸萬(wàn)古霉素1 g，ivgtt，q12 h抗感染治療。入科第2天，患者淺昏迷，行氣管切開(kāi)，以呼吸機(jī)輔助呼吸，T 36.2℃，P 112次/min，R 14次/min，BP 120/79 mm Hg（每分鐘予去甲腎上腺素0.4 μg/kg維持體征）。患者鞏膜、全身皮膚深度黃染，行血漿置換術(shù)和高通量血液濾過(guò)腎替代術(shù)，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音，WBC 12.57×109L－1，N%93.1%，PLT 51×109L－1，PCT 43.33 ng/ml，TBIL 851.5 μmol/L，DBIL 630.5 μmol/L，ALT 84 U/L，Cr 375 μmol/L，（1，3）-β-D-葡聚糖試驗(yàn)（G試驗(yàn)）陰性，病原菌未明。

入科第4天，患者全身應(yīng)激反應(yīng)明顯，WBC 15.86×109L－1，TBIL 829.6 μmol/L，DBIL 624.0 μmol/L，ALT 102 U/L，G試驗(yàn)＞1 000 pg/ml，血培養(yǎng)示熱帶念珠菌（+），考慮患者存在侵襲性熱帶念珠菌感染。臨床藥師建議，將抗感染方案調(diào)整為注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉3.75 g，ivgtt，q8 h+注射用醋酸卡泊芬凈50mg（首劑量70mg），ivgtt，qd，醫(yī)師予以采納。

入科第9天，患者經(jīng)多次血漿置換后皮膚黃染情況稍有好轉(zhuǎn)，但感染仍較重，WBC 17.83×109L－1，N%95.0%，PLT 26× 109L－1，ALB 33.1 g/L，PCT 3.46 ng/ml?；颊咔忠u性熱帶念珠菌血流感染明確，血培養(yǎng)仍示熱帶念珠菌（+），卡泊芬凈對(duì)其敏感，臨床藥師考慮血漿置換術(shù)后卡泊芬凈血藥濃度下降，建議增加注射用醋酸卡泊芬凈劑量至50 mg，ivgtt，bid，醫(yī)師予以采納。

入科第12天，血培養(yǎng)仍提示熱帶念珠菌（+）。臨床藥師查閱文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，棘白菌素類(lèi)藥物有自相矛盾的殺菌作用（即“矛盾現(xiàn)象”），其中卡泊芬凈對(duì)熱帶念珠菌的矛盾現(xiàn)象出現(xiàn)率最高[2]。因此，臨床藥師建議調(diào)整抗感染方案為：注射用醋酸卡泊芬凈50 mg，ivgtt，qd+注射用兩性霉素B 0.1 mg/kg，ivgtt，qd，使用兩性霉素B前先靜脈注射地塞米松磷酸鈉注射液5 mg，以減輕兩性霉素B的副作用，并密切監(jiān)護(hù)患者有無(wú)出現(xiàn)過(guò)敏、皮疹、腎功能損害、血鉀水平變化、心律失常等不良反應(yīng)，醫(yī)師予以采納。

入科第18天，患者脫離呼吸機(jī)，全身皮膚黃染情況好轉(zhuǎn)，T 37.2℃，P 98次/min，R 20次/min，BP 117/74 mm Hg，WBC 11.83×109L－1，N%78.0%，PCT 1.46 ng/ml，血培養(yǎng)未見(jiàn)熱帶念珠菌。

入科第23天，患者生命體征平穩(wěn)，呼吸平順，為減少I(mǎi)CU耐藥菌感染，轉(zhuǎn)至普通病房繼續(xù)治療。

3　藥學(xué)監(jiān)護(hù)與用藥分析

3.1患者初始抗真菌方案選擇及治療失敗的原因分析

氟康唑是念珠菌血癥患者的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，但近10年的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示熱帶念珠菌對(duì)唑類(lèi)抗真菌藥物的耐藥率明顯升高，并且明顯高于白色念珠菌[3]。棘白菌素類(lèi)藥物對(duì)所有念珠菌屬均具顯著殺菌活性，且療效好、安全性高、藥物相互作用少[4]。因此，2009年《美國(guó)念珠菌病治療臨床實(shí)踐指南》[4]建議，對(duì)于中、重癥患者（血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定）、近期曾使用吡咯類(lèi)藥物的患者、對(duì)吡咯類(lèi)藥物或兩性霉素B過(guò)敏/不耐受或存在克柔念珠菌、光滑念珠菌感染等高危患者，推薦使用棘白菌素類(lèi)藥物。該患者為重癥膿毒血癥，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，根據(jù)《念珠菌病診斷與治療（專(zhuān)家共識(shí)）》[1]的建議，對(duì)于非中性粒細(xì)胞減少的中、重度念珠菌血癥成人患者，宜首選卡帕芬凈。但該患者治療數(shù)天后，仍反復(fù)高熱，多次血培養(yǎng)均示熱帶念珠菌（+），提示治療效果不佳，可能與以下幾方面因素有關(guān)：①棘白菌素類(lèi)抗真菌藥物的作用靶位點(diǎn)是1，3-β-D-葡聚糖合成復(fù)合體的Fksp亞基，國(guó)外有熱帶念珠菌對(duì)棘白菌素類(lèi)藥物耐藥的個(gè)案報(bào)道，并且證實(shí)由于FKS基因突變導(dǎo)致Fksp亞基氨基酸發(fā)生替換，從而使菌株的最低抑菌濃度（MIC）升高，對(duì)棘白菌素類(lèi)藥物產(chǎn)生耐藥，最終導(dǎo)致臨床治療失敗[5]。②棘白菌素類(lèi)藥物有“矛盾現(xiàn)象”，即棘白菌素類(lèi)藥物質(zhì)量濃度較低時(shí)，真菌對(duì)其表現(xiàn)為敏感，但隨著質(zhì)量濃度的升高，真菌對(duì)其敏感性反而下降，甚至產(chǎn)生耐藥的現(xiàn)象。該現(xiàn)象很少在光滑念珠菌的藥敏試驗(yàn)中發(fā)生，但在熱帶念珠菌對(duì)3種棘白菌素類(lèi)藥物（卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈）的藥敏試驗(yàn)中均出現(xiàn)了“矛盾現(xiàn)象”[2]。該患者增加卡泊芬凈日劑量后，血培養(yǎng)熱帶念珠菌仍為陽(yáng)性，可能與發(fā)生了“矛盾現(xiàn)象”有關(guān)。③念珠菌對(duì)環(huán)境有很強(qiáng)的適應(yīng)能力，可在植入體內(nèi)的人工器官或?qū)Ч艿壬锊牧媳砻嫘纬缮锉荒?。生物被膜由基底芽生孢子層、菌絲成分和細(xì)胞外多聚基質(zhì)等3部分構(gòu)成，其形成的一個(gè)重要后果是對(duì)臨床常用抗真菌藥物產(chǎn)生耐藥性，也是導(dǎo)致臨床致病真菌反復(fù)感染、治療效果不佳的重要原因[6]。

3.2患者抗真菌藥物聯(lián)用方案的選擇

目前的研究資料不支持聯(lián)合治療作為侵襲性真菌感染的初始治療方案。但對(duì)于使用單藥治療病情仍在進(jìn)展的嚴(yán)重播散性真菌感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染和多重耐藥菌株感染等，應(yīng)考慮聯(lián)合用藥。該患者反復(fù)多次血培養(yǎng)示熱帶念珠菌（+），且使用卡泊芬凈抗真菌治療多日病情仍無(wú)改善，故考慮抗真菌藥物聯(lián)合治療方案。聯(lián)用具有協(xié)同作用的藥物（如棘白菌素類(lèi)+唑類(lèi)或棘白菌素類(lèi)+兩性霉素B）均可有效治療混合性感染、擴(kuò)大抗菌譜、減輕毒副作用和減少耐藥的產(chǎn)生[7]。在體外試驗(yàn)中，卡泊芬凈+伊曲康唑作用于曲霉菌，米卡芬凈+伏立康唑作用于光滑念珠菌，卡泊芬凈+兩性霉素B作用于近平滑念珠菌株，均顯示出協(xié)同作用[8-10]。Oz Y等[11]研究證實(shí)，對(duì)于克柔念珠菌，卡泊芬凈和兩性霉素B聯(lián)用效果優(yōu)于單用抗真菌藥物；Rieger CT等[12]將多烯類(lèi)和棘白菌素類(lèi)藥物聯(lián)用于血液腫瘤患者侵入性真菌疾病的治療，臨床療效表現(xiàn)為相加，且沒(méi)有出現(xiàn)肝中毒或腎衰竭的情況。

綜上，該患者可選用棘白菌素類(lèi)+唑類(lèi)或者棘白菌素類(lèi)+兩性霉素B的藥物方案，但該患者肝功能呈進(jìn)行性損害，且伏立康唑具有肝毒性，可能會(huì)增加對(duì)患者肝臟的損害；同時(shí)，由于臨床廣泛使用氟康唑預(yù)防和治療真菌感染，使得唑類(lèi)藥物的耐藥性大大增加；再加之該患者已使用棘白菌素類(lèi)藥物治療10余天，效果不佳，考慮可能與病原菌生物被膜的形成有關(guān)。生物被膜可使真菌對(duì)宿主防御機(jī)制抵抗性增強(qiáng)、對(duì)抗真菌藥物的敏感性下降，從而引起反復(fù)感染和耐藥。棘白菌素類(lèi)藥物可通過(guò)抑制真菌細(xì)胞與生物材料的黏附、改變被膜內(nèi)細(xì)胞的形態(tài)及代謝狀態(tài)、抑制菌絲的形成來(lái)發(fā)揮抑制生物被膜的作用[13]。因此，最終選擇棘白菌素類(lèi)+兩性霉素B的聯(lián)用方案進(jìn)行抗真菌治療。

3.3兩性霉素B的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

兩性霉素B是目前治療嚴(yán)重深部真菌感染的特效藥，但是嚴(yán)重的腎毒性和輸注相關(guān)全身反應(yīng)限制了其臨床使用。應(yīng)用兩性霉素B時(shí)需注意：①應(yīng)以葡萄糖注射液作為溶劑（若以氯化鈉注射液為溶劑，配伍后2 h內(nèi)會(huì)出現(xiàn)沉淀，有效藥物含量降至57%[14]）。②使用兩性霉素B應(yīng)從小劑量開(kāi)始，每日0.1～0.25 mg/kg，逐漸增量至每日1 mg/kg，滴注時(shí)間不少于6～8 h或持續(xù)滴注12～24 h，滴注前10～30 min應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素或抗組胺藥物，以減少輸液反應(yīng)[15]。③在滴注過(guò)程中，臨床藥師需密切觀察患者發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心等癥狀，并監(jiān)測(cè)P、BP值，出現(xiàn)畏寒時(shí)應(yīng)減慢輸注速度或暫停，并監(jiān)測(cè)患者肝、腎功能及耐受情況，逐日增加藥品劑量。④兩性霉素B可抑制腎小管對(duì)鉀的重吸收，從而導(dǎo)致低血鉀癥，臨床藥師應(yīng)每日密切監(jiān)測(cè)患者的電解質(zhì)水平，并行心電監(jiān)護(hù)，且應(yīng)在開(kāi)始用藥時(shí)就常規(guī)補(bǔ)鉀4～6 g/d[16]。⑤兩性霉素B所致腎中毒發(fā)生率超過(guò)50%，其腎功能損害多數(shù)是暫時(shí)的，永久性腎功能損害和兩性霉素B累積劑量相關(guān)（我國(guó)成人日劑量＜7 mg/kg對(duì)腎功能影響小，總劑量＜4 g基本不會(huì)發(fā)生不可逆的腎功能損害）[17]。在使用兩性霉素B的過(guò)程中，臨床藥師應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的腎功能。該患者在整個(gè)住院過(guò)程中并未發(fā)生腎功能損害，加之已行持續(xù)性腎臟替代治療，故兩性霉素B對(duì)其腎功能的影響較小。

4　結(jié)語(yǔ)

通過(guò)藥學(xué)實(shí)踐，臨床藥師以積極的態(tài)度參與到該患者的抗感染藥物治療過(guò)程中，結(jié)合其血培養(yǎng)結(jié)果、臨床癥狀和藥物作用特點(diǎn)，檢索相關(guān)疾病治療指南等，協(xié)助醫(yī)師調(diào)整抗感染治療方案，積極推動(dòng)藥物治療方案的實(shí)施，并制訂了詳細(xì)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)計(jì)劃，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)解決，保證了抗感染治療的有效性和安全性。

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（編輯：張?jiān)拢?/p>

Practice of Clinical Pharmacists Participating in Anti-infective Treatment for A Patient with Tropical Candidemia

XU Xiayan1，2，LIANG Hongyi2，JI Bo2，YUAN Jin2（1.Dept.of Pharmacy，Shenzhen Luohu District People’s Hospital，Guangdong Shenzhen 518000，China；2.Dept.of Pharmacy，Guangzhou General Hospital of Guangzhou Military Command，Guangzhou 510010，China）

OBJECTIVE：To explore the role of clinical pharmacists participating in drug therapy for patients with severe infections.METHODS：Clinical pharmacists participated in drug treatment for a patient with tropical candidemia and assisted physicians to adjust anti-infective treatment plan.According to the results of blood culture，clinical pharmacists suggested Piperacillin sodium and tazobactam sodium for injection 3.75 g，ivgtt，q8 h+Caspofungin acetate for injection 50 mg（initial dose of 70 mg），ivgtt，qd，for symptomatic treatment；increased the daily dose of Caspofungin acetate for injection to 50 mg，ivgtt，bid due to plasma exchange；Caspofungin acetate for injection 50 mg，ivgtt，qd+Amphotericin B for injection 0.1 mg/kg，ivgtt，qd for anti-infective plan due to the possible“contradiction”of echinocandins；closely monitored ADR，such as allergy，erythra，renal function injury.RESULTS：Physicians adopted the suggestions of clinical pharmacists，vital sign of patient kept stable，and tropical candidemia was not detected in the blood culture；the patient was transferred to general ward for further treatment.CONCLUSIONS：Based on the results of blood calture，clinical symptoms and the characteristics of drug effects，clinical pharmacists participated in the treatment for the patient with severe infection，retrieved related treatment guideline，assisted physicians to adjust anti-infective plan and closely monitored possible ADR so as to guarantee the effectiveness and safety of anti-infective treatment.

Clinical pharmacists；Candidemia；Candida tropicalis；Caspofungin；Contradiction

R97

A

1001-0408（2016）29-4158-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.42

＊主管藥師。研究方向：抗感染臨床藥學(xué)。電話：0755-82182992。E-mail：xuxiayan2001@163.com

副主任藥師，碩士。研究方向：抗感染臨床藥學(xué)。電話：0755-82182992。E-mail：yuanjin-888@163.com

（2015-11-16

2016-08-14）