余　勛（威寧彝族回族苗族自治縣人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，貴州威寧　553100）

瑞舒伐他汀防治心血管疾病的研究進(jìn)展

余勛＊（威寧彝族回族苗族自治縣人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，貴州威寧553100）

目的：關(guān)注瑞舒伐他汀防治心血管疾病的研究進(jìn)展。方法：查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就瑞舒伐他汀防治心血管疾病的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：瑞舒伐他汀與其他傳統(tǒng)他汀類藥物相比，其化學(xué)結(jié)構(gòu)上含有一個(gè)極性碳酸基側(cè)鏈，可降低與脂類細(xì)胞的親和力，高選擇性地進(jìn)入肝細(xì)胞；其甲基氨苯磺胺基團(tuán)具有強(qiáng)親水性，更易被肝臟攝入。瑞舒伐他汀在體內(nèi)具有良好的藥動(dòng)學(xué)線性特征。瑞舒伐他汀在調(diào)脂、穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊以及抗炎、抗氧化等防治心血管疾病方面具有明顯療效，與其他他汀類藥物相比具有使用劑量小、效果明顯和安全性高等優(yōu)勢。瑞舒伐他汀的研究方向?yàn)閷ζ浒踩浴⒕窒扌院妥饔脵C(jī)制的深入、系統(tǒng)地研究。

瑞舒伐他??；心血管疾??；調(diào)脂；動(dòng)脈粥樣硬化；抗氧化

心血管疾病、傳染病和癌癥為當(dāng)前人類死亡的三大主要原因，其中心血管疾病的發(fā)病人數(shù)最多，主要表現(xiàn)為高血壓、高血脂和動(dòng)脈粥樣硬化等。預(yù)計(jì)至2030年，全球每年死于心血管疾病的患者將增至2 330萬[1]。隨著我國經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，居民膳食結(jié)構(gòu)的改變和人口老齡化的加速，心血管疾病呈逐年遞增趨勢。目前，我國約有2.9億心血管疾病患者，每年約有400萬患者死于該類疾病，成為嚴(yán)重威脅我國居民健康的首要因素[2]。他汀類藥物在心腦血管疾病二級預(yù)防中已得到循證醫(yī)學(xué)的廣泛支持，可有效防治動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，并明顯降低心血管事件的發(fā)生。瑞舒伐他汀為他汀類藥物家族的新成員，具有比其他他汀類藥物更強(qiáng)的調(diào)脂效果及相似的安全性，被稱為強(qiáng)效的血脂調(diào)節(jié)藥[3]。筆者查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就瑞舒伐他汀防治心血管疾病的研究作一綜述。

1　作用機(jī)制

1.1他汀類藥物的作用機(jī)制

他汀類藥物為羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，降低膽固醇的水平以達(dá)到降脂的目的[4]。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊通常由含炎性細(xì)胞的脂質(zhì)和細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成的纖維帽形成，動(dòng)脈粥樣硬化則主要為炎性反應(yīng)與血管內(nèi)皮功能障礙相互作用所引起的動(dòng)態(tài)病變過程[5]。心血管疾病患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊或外周血中的C反應(yīng)蛋白（CRP）均可引起巨噬細(xì)胞活化，并介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞活化。他汀類藥物可以有效地改善心肌缺血在灌注狀態(tài)下的內(nèi)皮功能，從而使膽固醇水平下降，炎性細(xì)胞減少，使血小板激活因子與白細(xì)胞黏附、單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附均相應(yīng)減少。他汀類藥物通過改變血小板膜膽固醇的含量來改變膜的流動(dòng)性，使血小板凝集減少，抑制血栓形成，防止斑塊再生長[6-7]。

1.2瑞舒伐他汀的作用機(jī)制

瑞舒伐他汀是20世紀(jì)80年代末期合成并篩選所得的氨基嘧啶衍生物，屬于他汀類調(diào)脂藥物，能夠調(diào)節(jié)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（NOS）的表達(dá)，抑制內(nèi)皮素生成，延緩粥樣硬化病變，增加NO的合成與釋放，減少氧自由基產(chǎn)生，同時(shí)可有效改善動(dòng)脈的內(nèi)皮功能和彈性，有利于改善動(dòng)脈舒張程度，進(jìn)而減少心腦血管不良事件的發(fā)生[8]。瑞舒伐他汀與其他傳統(tǒng)他汀類藥物相比，其化學(xué)結(jié)構(gòu)上含有一個(gè)極性碳酸基側(cè)鏈，可降低與脂類細(xì)胞的親和力，高選擇性地進(jìn)入肝細(xì)胞而不易進(jìn)入其他組織細(xì)胞，肌肉毒性較??；瑞舒伐他汀具有的甲基氨苯磺胺基團(tuán)具有強(qiáng)親水性，更易被靶器官肝臟攝入。瑞舒伐他汀通過細(xì)胞色素P450（CYP）2C9同工酶進(jìn)行代謝，因此在與其他藥物聯(lián)用時(shí)較少發(fā)生相互作用[9]。

2　藥動(dòng)學(xué)

瑞舒伐他汀口服后可被機(jī)體快速吸收，其血藥濃度在服藥后3～5 h達(dá)到峰值[10]。Lee YJ等[11]的研究表明，無論單劑量還是多劑量服用瑞舒伐他汀，其血藥濃度時(shí)間-曲線下面積（AUC）和最大峰濃度（cmax）均表現(xiàn)出良好的線性特征，且在相同劑量下，受試的白種人群與亞洲人群表現(xiàn)出明顯的差異，白種人群患者的AUC和cmax均約為亞洲人群患者的50%。張紅等[12]的研究旨在觀察瑞舒伐他汀在我國健康志愿者體內(nèi)單次和多次給藥的藥動(dòng)學(xué)特征。結(jié)果顯示，受試者單次口服瑞舒伐他汀5～20 mg時(shí)，均顯示出線性的藥動(dòng)學(xué)特征，且連續(xù)給藥8 d在受試者體內(nèi)不會(huì)產(chǎn)生藥物蓄積；單次口服瑞舒伐他汀鈣片10 mg或20 mg后，達(dá)峰時(shí)間（tmax）僅為歐洲人群的3/4，AUC和cmax約為歐洲人群的2～4倍。結(jié)果表明，瑞舒伐他汀在中西方受試者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征存在一定的差異。

瑞舒伐他汀與其他他汀類藥物相比，其在體內(nèi)具有更長的半衰期（t1/2）（20 h），更有利于其藥效的發(fā)揮[13]。放射性標(biāo)記試驗(yàn)顯示，瑞舒伐他汀在體內(nèi)代謝過程中約90%以原型隨糞便排泄，僅10%經(jīng)CYP2C9和CYP2C19代謝為5S-瑞舒伐他汀酯和N-去甲基瑞舒伐他汀，隨尿液排泄，其發(fā)生代謝性相互作用的可能性較其他他汀類藥物小[14]。Lee HK等[15]的研究顯示，瑞舒伐他汀經(jīng)靜脈給藥后約72%經(jīng)肝臟清除，28%經(jīng)腎臟清除，主要由CYP2C9和CYP2C19進(jìn)行緩慢代謝，其藥動(dòng)學(xué)不受患者輕、重度肝損傷的影響。文愛東等[16]的研究采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）法測定我國健康志愿者血漿中瑞舒伐他汀的濃度。結(jié)果顯示，受試者單劑量口服瑞舒伐他汀鈣片5、10、20 mg后，其cmax分別為8.32、14.8、20.1 ng/ml，AUC分別為75.8、151.0、258.0 ng/ml，且表現(xiàn)出個(gè)體差異。Martin PD等[17]研究顯示，瑞舒伐他汀在10～80 mg劑量下呈現(xiàn)線性藥動(dòng)學(xué)特征，單劑量口服瑞舒伐他汀10、20、40、80 mg時(shí)，其cmax分別為3.75、6.79、10.3、30.1 ng/ml，AUC分別為31.6、56.8、98.2、268.0 ng/ml。比較以上兩項(xiàng)研究中相同劑量的瑞舒伐他汀對應(yīng)的不同人群的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)，可見瑞舒伐他汀在中西方人群中存在著明顯差異。

3　臨床應(yīng)用

3.1調(diào)脂

瑞舒伐他汀具有調(diào)脂的作用，可減少肝臟內(nèi)膽固醇的合成，降低血漿中膽固醇和脂蛋白水平，并通過增加肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體來增強(qiáng)LDL膽固醇（LDL-C）的攝取和代謝，有效降低心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[18]。Karlson BW等[19]的研究納入38 052例高血脂患者，進(jìn)行為期6周的不同劑量的阿伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀的比較研究。結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀10 mg/d可使患者LDL-C水平降低39%，達(dá)到同等效果需要的阿伐他汀和辛伐他汀分別為15 mg/d和39 mg/d；瑞舒伐他汀15 mg/d可使患者LDL-C水平降低44%，達(dá)到同等效果需要的阿伐他汀和辛伐他汀分別為29 mg/d和72 mg/d；瑞舒伐他汀20 mg/d可使患者LDL-C水平降低50%，達(dá)到同等效果需要的阿伐他汀為70 mg/d，且超出辛伐他汀極限劑量80 mg/d所達(dá)到的效果?？梢姡蛣┝康娜鹗娣ニ〖纯杀憩F(xiàn)出良好的降脂作用。此外，瑞舒伐他汀還可顯著降低總膽固醇（TC）和三酰甘油（TG）的含量。Anagnostis P等[20]比較了阿伐他?。?0 mg/d）和瑞舒伐他汀（10 mg/d）對血脂異?；颊叩寞熜В煶叹鶠?2周。結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀組患者LDL-C水平降低49.2%，TC水平降低37.5%，TG水平降低33.3%，明顯高于阿伐他汀組的42.7%、33.8%、29.5%?？梢?，瑞舒伐他汀具有良好的降低LDL-C、TC和TG水平的作用。徐巖等[21]比較了瑞舒伐他汀和阿伐他汀對老年冠心病患者的降脂效果。結(jié)果顯示，兩組患者治療后LDL-C水平均有下降，LDL-C水平達(dá)標(biāo)率分別為82%和68%。吳云良等[22]的研究納入60例老年冠心病患者，分別給予瑞舒伐他汀10 mg/d和辛伐他汀20 mg/d，連續(xù)給藥7 d。結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀組患者的TC、LDL和TG水平分別由治療前的5.4、2.7、2.5 ng/ml降至4.3、1.9、1.8 ng/ml，辛伐他汀組患者的TC和LDL水平分別由治療前的5.3、2.6 ng/ml降至3.6、1.7 ng/ml，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；辛伐他汀組患者的TG水平由治療前的2.3 ng/ml降至1.9 ng/ml，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?？梢姡鹗娣ニ”刃练ニ”憩F(xiàn)出更好的降脂效果。

3.2穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊

血管內(nèi)超聲（IVUS）能精準(zhǔn)反映斑塊形態(tài)，為評估斑塊形態(tài)和負(fù)荷提供可靠、有力的證據(jù)，被認(rèn)為是評估斑塊的金標(biāo)準(zhǔn)[23]。2006年，瑞舒伐他汀對IVUS檢測的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的影響（ASTEROID）研究[24]首次報(bào)道了瑞舒伐他汀可逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。該項(xiàng)研究納入507例冠心病患者給予瑞舒伐他汀40 mg/d，其中349例患者在治療前和治療2年后接受IVUS檢查，結(jié)果顯示64%的患者冠脈粥樣硬化斑塊體積明顯減小，顯示瑞舒伐他汀具有一定的逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用。Raber L等[25]的研究納入103例急性心肌梗死患者，給予瑞舒伐他汀10 mg/d，治療13個(gè)月后IVUS復(fù)查顯示，血管內(nèi)腔截面積由治療前的（15.74±5.64）mm2縮小至（15.23±5.38）mm2，斑塊平均面積由治療前的（7.1±3.22）mm2縮小至（6.75± 3.15）mm2，斑塊總體積由治療前的（248.4±112.69）mm3縮小至（235.95±110.25）mm3，治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），可見瑞舒伐他汀具有逆轉(zhuǎn)穩(wěn)定斑塊的作用。Lee CW等[26]比較了瑞舒伐他汀和阿托伐他汀逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣斑塊的效果，分別給予瑞舒伐他汀10 mg/d（n＝128）和阿托伐他汀20 mg/d（n＝143），治療13個(gè)月后經(jīng)IVUS復(fù)查顯示，瑞舒伐他汀組的斑塊總體積縮?。?0.6±7.4）%，明顯高于阿托伐他汀組[（11.0±3.9）%]，顯示出瑞舒伐他汀在逆轉(zhuǎn)斑塊中的良好作用。Puri R等[27]的研究比較了瑞舒伐他汀在男性和女性患者間逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣斑塊的差異，治療104周后經(jīng)IVUS復(fù)查顯示，瑞舒伐他汀組女性患者的斑塊消退率為（1.88±0.25）%，明顯高于男性患者[（0.98±0.15）%]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.002），可見，瑞舒伐他汀逆轉(zhuǎn)斑塊作用方面存在著一定的性別差異。

3.3抗炎和抗氧化

機(jī)體在慢性炎癥狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)受到一定損傷，氧化應(yīng)激水平增高，導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生率的增加。瑞舒伐他汀具有抗炎和抗氧化等功效，對于心血管疾病的預(yù)防有著積極作用。Li JJ等[28]的研究納入37例血脂異?；颊?，分別給予瑞舒伐他汀連續(xù)治療和隔日治療6周。結(jié)果顯示，連續(xù)治療組患者LCL-C水平降低37.5%，炎癥標(biāo)志物CRP水平降低18.3%；隔日治療組患者對應(yīng)的指標(biāo)分別降低36.9%和16.7%。Xie W等[29]的研究納入159例急性冠脈綜合征患者，給予瑞舒伐他汀20 mg/d治療30 d。結(jié)果顯示，患者的miR-155基因表達(dá)、心肌肌鈣蛋白（cTnI）和多種炎癥標(biāo)志因子[如γ-干擾素（INF-γ）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）等]表達(dá)水平均顯著下降，蛋白酪氨酸磷酸酶（SHIP-1）表達(dá)水平顯著上升，表明瑞舒伐他汀可能通過miR-155/SHIP-1信號途徑來降低機(jī)體炎癥反應(yīng)。Kei A等[30]的研究納入33例血脂異常患者，給予瑞舒伐他汀40 mg/d治療3個(gè)月，結(jié)果顯示氧化低密度脂蛋白（ox-LDL-C）含量較基準(zhǔn)值降低24.6%，8-異前列腺素F2a（8-iso-PGF2a）含量較基準(zhǔn)值降低27.7%。ox-LDL-C和8-iso-PGF2a是機(jī)體內(nèi)氧脅迫相關(guān)因子，被認(rèn)為是心血管疾病的關(guān)鍵性標(biāo)志物。Kei A等[30]的研究證實(shí)了瑞舒伐他汀在心血管疾病的防治中具有抗氧化應(yīng)激和免疫調(diào)節(jié)作用。

4　安全性

瑞舒伐他汀具有較好的安全性和耐受性。Guo YM等[31]的研究比較了不同劑量的他汀類藥物對≥80歲血脂異?；颊叩寞熜?，療程均為12周。結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀5 mg/d組患者LDL-C和TC分別降低9.6%和6.5%，與阿伐他汀20 mg/d組、辛伐他汀20 mg/d組患者間對應(yīng)指標(biāo)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但低劑量的瑞舒伐他汀用藥更安全。此外，瑞舒伐他汀在藥物代謝方面的獨(dú)特性也為其安全性提供了保障。瑞舒伐他汀為親水性藥物，不通過CYP3A4代謝，90%以原型通過腎和腸道代謝，僅10%通過CYP2C9和CYP2C19代謝，與其他常用的心血管藥物聯(lián)用時(shí)，藥物之間發(fā)生相互作用的可能性較小。但是，也有瑞舒伐他汀致不良反應(yīng)的報(bào)道，如在石文斌等[32]的研究中，1例患者單獨(dú)口服瑞舒伐他汀鈣后出現(xiàn)明顯的肝功能異常、精神減退、食欲不振等不良反應(yīng)，停藥治療后肝功能恢復(fù)正常。

5　結(jié)語

綜上所述，瑞舒伐他汀作為一種新型的強(qiáng)效他汀類藥物，在調(diào)脂、穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊以及抗炎、抗氧化等防治心血管疾病方面具有明顯療效，與其他他汀類藥物相比具有使用劑量小、效果明顯和安全性高等優(yōu)勢，但仍存在一些不足之處：瑞舒伐他汀的研究主要集中在臨床治療心血管疾病的療效，其安全性和局限性的研究相對較少；瑞舒伐他汀的作用機(jī)制研究尚不夠深入。隨著對瑞舒伐他汀的作用機(jī)制、療效、安全性和局限性的深入、系統(tǒng)地研究，有待其得到更好的開發(fā)與臨床應(yīng)用。

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（編輯：陶婷婷）

R969.4

A

1001-0408（2016）29-4174-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.47

＊副主任醫(yī)師。研究方向：心血管疾病診治。電話：0857-6225600。E-mail：2777092468@qq.com

（2016-05-16

2016-08-18）