胡 振，張新超

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可溶性人基質(zhì)裂解素2在評(píng)估心力衰竭病情和預(yù)后中的作用

胡 振，張新超

可溶性人基質(zhì)裂解素2(sST2)是近年發(fā)現(xiàn)的重要的心血管疾病血清標(biāo)志物。近年研究發(fā)現(xiàn)，sST2在心力衰竭病理生理學(xué)方面存在一定作用，是反映心肌纖維化的指標(biāo)，亦是心力衰竭新的生物標(biāo)志物。本文回顧了多項(xiàng)相關(guān)研究，分析表明sST2表達(dá)水平與心力衰竭的危險(xiǎn)分層和預(yù)后評(píng)估有密切關(guān)系，sST2能獨(dú)立預(yù)測(cè)心力衰竭預(yù)后，有一定臨床應(yīng)用價(jià)值。

心力衰竭；可溶性人基質(zhì)裂解素2；預(yù)后

胡振，張新超.可溶性人基質(zhì)裂解素2在評(píng)估心力衰竭病情和預(yù)后中的作用[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(27)：3375-3379.[www.chinagp.net]

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全球心力衰竭的患病率均較高，僅在美國，每年新增心力衰竭患者約55萬例[1]。心力衰竭患病率不斷增高的原因有人口老齡化趨勢(shì)的加重、缺血性心臟病危險(xiǎn)因素的增多、心肌梗死患者的增多等。有研究顯示，心力衰竭病死率較高，住院的心力衰竭患者30 d病死率為5%～10%，1年病死率約為25%[2]。

目前，腦利鈉肽(BNP)或N-末端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)已成為臨床診斷心力衰竭和判斷心力衰竭預(yù)后的常用臨床指標(biāo)[3]。部分臨床研究顯示，BNP或NT-proBNP的變化與心臟結(jié)構(gòu)和功能異常密切相關(guān)[4]，其不僅可以評(píng)價(jià)疾病嚴(yán)重程度，還可預(yù)測(cè)患者的預(yù)后[5-6]。相關(guān)臨床研究顯示，當(dāng)心室容量負(fù)荷或壓力負(fù)荷增加時(shí)，心肌合成和釋放的BNP或NT-proBNP會(huì)增多[7]。盡管BNP或NT-proBNP在心力衰竭的診斷和評(píng)估預(yù)后中存在重要意義，但血清或血漿BNP或NT-proBNP水平受年齡、性別、腎功能等諸多因素的影響較大[8]，且無法提供心力衰竭A期、B期的早期預(yù)警，因此，許多以BNP為指導(dǎo)心力衰竭治療靶點(diǎn)的大型臨床研究的結(jié)果并不理想[9-11]。近年有研究發(fā)現(xiàn)，人基質(zhì)裂解素2(ST2)在心力衰竭的病理生理方面存在一定作用，是心力衰竭新的生物標(biāo)志物[12]。多項(xiàng)臨床研究顯示，可溶性人基質(zhì)裂解素2(sST2)水平與心力衰竭的危險(xiǎn)分層和預(yù)后評(píng)估存在密切聯(lián)系，其能獨(dú)立預(yù)測(cè)心力衰竭患者的預(yù)后[6，13-15]。本文就sST2與心力衰竭病情評(píng)估和預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行綜述如下。

本文要點(diǎn)：

(1)心力衰竭患病率較高，本文全面介紹了可溶性人基質(zhì)裂解素2(sST2)在心力衰竭方面的生物學(xué)機(jī)制，認(rèn)為其是有價(jià)值的心力衰竭相關(guān)標(biāo)志物。(2)系統(tǒng)回顧了既往學(xué)者揭示的sST2對(duì)在急性心力衰竭、慢性心力衰竭預(yù)后的判斷價(jià)值，在心力衰竭治療方面的指導(dǎo)意義和在社區(qū)健康人群中的檢測(cè)意義。(3)研究顯示，連續(xù)監(jiān)測(cè)sST2可更好地評(píng)估預(yù)后，但具體監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)的選擇以及sST2升高對(duì)臨床決策的具體指導(dǎo)意義還期待更多的研究來提供依據(jù)。

1　ST2的特性

ST2基因于1989年在BALB/c-3T3細(xì)胞系中首次獲得，目前已發(fā)現(xiàn)存在sST2和ST2L兩種亞型，sST2不具備跨膜序列，可分泌至細(xì)胞外；ST2L含有跨膜片段和一個(gè)Toll/IL1R受體(TIR)結(jié)構(gòu)域，帶有跨膜序列，為跨膜型的ST2[16]。ST2作為白介素(IL)-1受體家族成員，存在多種組織中，且在炎性疾病中起重要作用。ST2L參與了Th2細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)，Th2細(xì)胞受刺激后ST2L表達(dá)增強(qiáng)[17-18]。ST2在心血管中的意義由WEINBERG等[12]在體外心肌細(xì)胞模型中首次發(fā)現(xiàn)，當(dāng)心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞受到機(jī)械壓力刺激時(shí)，sST2和ST2L表達(dá)水平均會(huì)升高。ST2的功能配體為IL-33，有研究證實(shí)，IL-33/ST2L信號(hào)通路是一個(gè)力學(xué)激活系統(tǒng)，能夠抑制心肌細(xì)胞肥大和纖維化，從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用，而sST2則能作為誘騙受體與IL-33特異性結(jié)合，阻止IL-33與ST2L結(jié)合，繼而阻斷IL-33/ST2信號(hào)通路[19]。血清中過多的sST2可以使心肌在受到機(jī)械應(yīng)力損傷時(shí)缺乏足夠的IL-33保護(hù)，進(jìn)而發(fā)生心肌重塑和心功能障礙[12]。既往的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵呀?jīng)證實(shí)，sST2過表達(dá)會(huì)導(dǎo)致心肌纖維化和增生，進(jìn)而加重患者心力衰竭病情及死亡風(fēng)險(xiǎn)[20]。

2　sST2與心力衰竭的相關(guān)研究

2.1sST2與急性心力衰竭REHMAN等[21]在一項(xiàng)關(guān)于失代償性心力衰竭的研究中探究了sST2與心力衰竭的臨床特點(diǎn)和預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與BNP不同，sST2表達(dá)水平與年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、心力衰竭病史、心房顫動(dòng)病史、心臟疾病病因(缺血性心臟病或非缺血性心臟病)無相關(guān)性。

PRIDE研究是最早進(jìn)行急性心力衰竭患者sST2表達(dá)水平監(jiān)測(cè)的研究，該研究對(duì)心力衰竭與非心力衰竭患者隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者sST2表達(dá)水平明顯高于非心力衰竭患者，且其表達(dá)水平的高低與美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)一致，同時(shí)觀察到sST2表達(dá)水平低于所有心力衰竭患者sST2中位數(shù)水平的個(gè)體，即便其BNP水平升高卻并未增加1年病死率[13]。sST2表達(dá)水平升高提示心力衰竭患者1年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，sST2和NT-proBNP表達(dá)水平均升高的患者1年病死率>40%，而sST2和NT-proBNP表達(dá)水平均未升高的患者1年病死率<10%[13]。在多變量分析中，sST2是最主要評(píng)價(jià)急性呼吸困難死亡風(fēng)險(xiǎn)大小的預(yù)測(cè)因子之一[6]，且當(dāng)把聯(lián)合檢測(cè)標(biāo)志物擴(kuò)展至3種(高敏肌鈣蛋白T、NT-proBNP、sST2)時(shí)對(duì)心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)分層的預(yù)測(cè)更準(zhǔn)確。也有研究選擇多次測(cè)量sST2表達(dá)水平來評(píng)估急性心力衰竭，認(rèn)為其可以更好地評(píng)估預(yù)后[22]。

多數(shù)支持sST2表達(dá)有預(yù)后評(píng)估價(jià)值的研究多選擇患者入院時(shí)檢測(cè)的sST2表達(dá)水平為參考，如在退伍軍人醫(yī)學(xué)中心的一項(xiàng)以150例急性失代償性心力衰竭患者為研究對(duì)象的研究中，監(jiān)測(cè)sST2表達(dá)水平下降率>15.5%的病例組患者病死率低(7%)，而監(jiān)測(cè)sST2表達(dá)水平下降率≤15.5%的病例組患者病死率高(33%)，且sST2表達(dá)水平的變化對(duì)患者90 d病死率的影響?yīng)毩⒂贐NP[14]。

而后來的MANZANO-FERNANDEZ等[23]研究發(fā)現(xiàn)，sST2表達(dá)水平在入院時(shí)和入院后4 d均對(duì)心力衰竭患者預(yù)后有判斷價(jià)值，入院時(shí)sST2≤76 ng/ml和入院后4 d sST2≤46 ng/ml的患者病死率<3%，而入院時(shí)sST2>76 ng/ml和入院后4 d sST2>46 ng/ml的患者病死率約為50%，提示動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)sST2表達(dá)水平較單次檢測(cè)sST2表達(dá)水平可以提高臨床醫(yī)師對(duì)心力衰竭患者預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性。因此，住院期間監(jiān)測(cè)sST2表達(dá)水平是一種合理的方法，且能給后期門診隨訪時(shí)進(jìn)一步監(jiān)測(cè)患者的sST2表達(dá)水平提供參考。

SHAH等[24]關(guān)于心力衰竭患者心臟結(jié)構(gòu)和sST2表達(dá)水平關(guān)系的研究特別關(guān)注了超聲心動(dòng)圖結(jié)果與sST2表達(dá)水平的比較，以及急性呼吸困難患者的長期病死率，139例患者完善了超聲心動(dòng)圖檢查，并隨訪4年，66%的患者診斷為急性心力衰竭，其中34%的患者存在心力衰竭發(fā)作史，sST2表達(dá)水平與左心室收縮末期直徑和容積、肺動(dòng)脈壓、右心室運(yùn)動(dòng)不良呈正相關(guān)，與左心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)；4年內(nèi)死亡組的sST2表達(dá)水平明顯高于存活組。在COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析中，sST2表達(dá)水平可以獨(dú)立于其他傳統(tǒng)臨床、生化、心臟超聲心動(dòng)圖檢測(cè)手段預(yù)測(cè)患者4年病死率(HR=2.70，P=0.003)。

2.2sST2與慢性心力衰竭檢測(cè)慢性心力衰竭患者sST2表達(dá)水平也存在一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。一項(xiàng)多中心、前瞻性的納入1 141例慢性心力衰竭患者的研究顯示，sST2表達(dá)水平和心力衰竭嚴(yán)重程度有關(guān)，sST2表達(dá)水平升高的病例組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)和需進(jìn)行心臟移植的概率明顯增加[15]。sST2表達(dá)水平升高可以獨(dú)立預(yù)測(cè)心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)左心室射血分?jǐn)?shù)正?；蚪档偷男牧λソ咄瑯佑杏?，并且，聯(lián)合檢測(cè)sST2、NT-proBNP表達(dá)水平來預(yù)測(cè)心力衰竭的危險(xiǎn)分層會(huì)更準(zhǔn)確[15]。有研究顯示，sST2可以預(yù)測(cè)慢性心力衰竭并發(fā)癥的發(fā)生，也可預(yù)測(cè)可除顫的心律失常和猝死的風(fēng)險(xiǎn)[25]。一項(xiàng)評(píng)估慢性心力衰竭預(yù)后的研究顯示，慢性心力衰竭中的3個(gè)標(biāo)志物(sST2、生長分化因子-15、高敏肌鈣蛋白T)均對(duì)慢性心力衰竭預(yù)后有較強(qiáng)的評(píng)估價(jià)值；該研究入組病例為151例左心室功能不全的慢性心力衰竭患者，并隨訪10個(gè)月，3個(gè)標(biāo)志物表達(dá)水平均與預(yù)后有關(guān)，但只有sST2可以更好地評(píng)估心力衰竭的預(yù)后(OR=3.64)[26]。

GRUSON等[27]納入137例左心室射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭患者的研究顯示，所有患者平均隨訪2.8年，并對(duì)年齡、左心室射血分?jǐn)?shù)、sST2、BNP、NT-proBNP表達(dá)水平和腎小球?yàn)V過率的估計(jì)值進(jìn)行COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示，sST2是最強(qiáng)的心血管死亡預(yù)測(cè)因素，sST2較BNP有更好的預(yù)測(cè)心力衰竭危險(xiǎn)分層的作用。一項(xiàng)直接比較sST2和半乳糖凝集素-3(galectin-3)的研究納入了876例心力衰竭患者，分別檢測(cè)sST2、galectin-3表達(dá)水平，并對(duì)這些患者平均隨訪4.2年，結(jié)果顯示，sST2和galectin-3是終點(diǎn)事件(5年全因死亡、聯(lián)合全因死亡和心力衰竭再入院)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，且sST2能獨(dú)立預(yù)測(cè)心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，sST2聯(lián)合其他臨床資料能更好地鑒別心力衰竭的危險(xiǎn)分層，而galectin-3卻不存在這方面優(yōu)勢(shì)[28]。

目前，臨床對(duì)于心力衰竭的關(guān)注點(diǎn)多集中于心力衰竭C期和NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)，而sST2是否適用于更嚴(yán)重的患者？ZILINSKI等[29]一項(xiàng)關(guān)于晚期心力衰竭的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，sST2對(duì)于患者90 d內(nèi)預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值，而BNP、肌鈣蛋白、腎功能指標(biāo)均無預(yù)測(cè)價(jià)值。而且，sST2不僅可以預(yù)測(cè)心力衰竭患者的終點(diǎn)事件和是否需要心臟移植，還可以預(yù)測(cè)藥物治療效果，并為心力衰竭患者選擇更多的有創(chuàng)治療措施提供一定幫助。

2.3sST2與心力衰竭的治療一個(gè)PROTECT研究的亞組分析觀察了一組151例應(yīng)用β-受體阻滯劑治療的心力衰竭患者，將患者分為A組(低sST2表達(dá)水平、高劑量β-受體阻滯劑)、B組(低sST2表達(dá)水平、低劑量β-受體阻滯劑)、C組(高sST2表達(dá)水平、高劑量β-受體阻滯劑)、D組(高sST2表達(dá)水平、低劑量β-受體阻滯劑)，觀察10個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，A組患者心血管事件發(fā)生率明顯高于D組，而B、C組心血管事件發(fā)生率居A組和D組之間[30]，提示sST2表達(dá)水平可以指導(dǎo)臨床β-受體阻滯劑劑量的選擇。纈沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可有效改善心力衰竭患者的病情，一項(xiàng)纈沙坦治療并隨訪12個(gè)月的研究結(jié)果顯示，纈沙坦可以降低心力衰竭患者sST2表達(dá)水平[31]。一項(xiàng)將心肌梗死后左心室收縮功能不全的大鼠作為動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究顯示，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRAs)下調(diào)了sST2表達(dá)水平，從而減輕了心臟纖維化和炎性反應(yīng)[32]。以上研究結(jié)果提示，sST2表達(dá)水平的變化和目前被推薦的心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)化治療具有一致性，或許監(jiān)測(cè)sST2表達(dá)水平的變化可以更好地為臨床藥物治療方案的制定提供幫助。而最新的一項(xiàng)關(guān)于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)858例急性心力衰竭患者sST2表達(dá)水平并分析sST2與奈西利肽關(guān)系的研究提示，sST2表達(dá)水平與患者預(yù)后不良明顯相關(guān)，奈西利肽治療未顯示出對(duì)sST2表達(dá)水平變化的附加影響[33]。

2.4sST2檢測(cè)方法的改進(jìn)及應(yīng)用價(jià)值由于缺少檢測(cè)sST2靈敏度較高的方法，限制了sST2在無癥狀心力衰竭和心臟疾病患者中的應(yīng)用。早期關(guān)于sST2的研究應(yīng)用的是僅供科研所需的普通酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法，其存在靈敏度低、檢測(cè)值偏低、變異系數(shù)大等缺點(diǎn)[1]。目前，一種新的靈敏度較高的ST2檢測(cè)方法——ST2 Presage ELISA法(變異系數(shù)<5%)可以分辨出個(gè)體間很小的差異，且已得到歐洲和美國監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可[34-35]。MUELLER等[36]通過檢測(cè)3 428例平均年齡為59歲的個(gè)體發(fā)現(xiàn)，在這些沒有結(jié)構(gòu)性心臟病的個(gè)體中，sST2表達(dá)水平存在很大波動(dòng)，平均隨訪11年，發(fā)現(xiàn)sST2表達(dá)水平可以獨(dú)立或協(xié)同預(yù)測(cè)心力衰竭、心血管疾病的發(fā)生或死亡風(fēng)險(xiǎn)，提示sST2對(duì)心力衰竭預(yù)測(cè)價(jià)值較高。多項(xiàng)研究提示，連續(xù)監(jiān)測(cè)sST2表達(dá)水平可更好地評(píng)估心力衰竭患者的預(yù)后，但監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)的選擇以及sST2表達(dá)水平的升高對(duì)臨床決策的具體指導(dǎo)意義還有待更多的研究提供依據(jù)，以使sST2表達(dá)水平監(jiān)測(cè)更有助于指導(dǎo)臨床治療方案的制定[37-39]。

3　小結(jié)

sST2在心血管疾病方面預(yù)測(cè)及應(yīng)用前景廣泛，而是否將其作為診斷心力衰竭的指標(biāo)尚未明確，但是其在預(yù)測(cè)急性心力衰竭和慢性心力衰竭嚴(yán)重性和預(yù)后方面具有重要意義[40-43]。心力衰竭患者sST2表達(dá)水平的升高程度和疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，且能預(yù)測(cè)心臟疾病并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。sST2可以獨(dú)立預(yù)測(cè)心力衰竭、心血管事件、死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在心力衰竭的治療中，監(jiān)測(cè)sST2表達(dá)水平可以為臨床對(duì)心力衰竭治療方案的選擇提供參考，并且監(jiān)測(cè)健康人群的sST2表達(dá)水平也可預(yù)測(cè)心血管疾病和心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

作者貢獻(xiàn)：胡振進(jìn)行資料收集整理、撰寫論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；張新超進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：毛亞敏)

Effect of sST2 in the Assessment of the Disease Condition and Prognosis of Patients with Heart Failure

HUZhen，ZHANGXin-chao.

GraduateSchoolofPekingUnionMedicalCollege；DepartmentofEmergency，BeijingHospital;NationalCenterforGerontology,Beijing100730,ChinaCorrespondingauthor：ZHANGXin-chao，DepartmentofEmergency，BeijingHospital;NationalCenterforGerontology,Beijing100730,China；E-mail：xinchaoz@163.com

Soluble human stromelysin-2 (sST2) is an important serum marker for cardiovascular disease.Studies have shown that sST2 plays a certain role in the pathophysiology of heart failure,and it is an index for reflecting myocardial fibrosis and a new biomarker for heart failure.In this review,multiple relevant studies were reviewed,and the analysis showed that there is close correlation between sST2 level and heart failure risk stratification and prognosis.sST2 can independently predict the prognosis of heart failure,and has certain clinical application value.

Heart failure;Soluble human stromelysin-2;Prognosis

100730北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院(胡振)；北京醫(yī)院急診科，國家老年醫(yī)學(xué)中心(胡振，張新超)

張新超，100730北京市，北京醫(yī)院急診科，國家老年醫(yī)學(xué)中心；E-mail：xinchaoz@163.com

R 541.6

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.27.023

2016-02-13；

2016-06-01)