何　嬋，羅華麗，季　暉（.煙臺職業(yè)學院食品與生化工程系，山東煙臺　64670；.中國藥科大學藥學院，南京　0009）

基于TNF-α的腦缺血再灌注損傷機制及相關藥物研究進展Δ

何嬋1＊，羅華麗1，季暉2（1.煙臺職業(yè)學院食品與生化工程系，山東煙臺264670；2.中國藥科大學藥學院，南京210009）

目的：為研究腫瘤壞死因子α（TNF-α）相關的腦缺血再灌注損傷機制和相關藥物提供參考。方法：以“腦缺血”“細胞凋亡”“炎癥反應”“TNF-α”“Apoptosis”“Inflammation”“Cerebral ischemia”等為

，組合查詢2004－2015年在PubMed、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫中的相關文獻，對TNF-α在腦缺血再灌注損傷中的機制及相關藥物進行綜述。結果與結論：共檢索到相關文獻130余篇，其中有效文獻43篇。TNF-α幾乎參與了腦缺血再灌注損傷的全過程，是腦缺血再灌注損傷的重要原因之一，可以導致腦水腫、血腦屏障損傷、炎癥反應、細胞凋亡等。目前，TNF-α相關的抗腦缺血藥物研究主要有抗炎藥物、抗細胞凋亡藥物以及作用廣泛的各類植物提取物等。很多藥物研究揭示了其抗腦缺血過程中降低缺血區(qū)TNF-α水平的效應，并通過此效應降低腦缺血再灌注損傷，發(fā)揮了抗腦缺血作用。TNF-α相關的腦缺血再灌注損傷機制研究和藥物研究已逐步展開，而TNF-α的雙向作用有待進一步研究。

腫瘤壞死因子α；腦缺血；細胞凋亡；炎癥反應

腦缺血再灌注損傷是嚴重危害人類健康的疾病之一，具有高發(fā)病率、高病死率和高復發(fā)率的特點。此外，腦缺血治療后，重構缺血區(qū)的血流供應又會引起再灌注損傷，造成進一步腦損傷，使腦缺血治療更為復雜。目前，腦缺血再灌注損傷尚缺乏十分理想的治療藥物。研究表明，腫瘤壞死因子α（TNF-α）在腦缺血再灌注損傷中起到重要作用[1]，其可能成為抗腦缺血新藥研究的重要靶點。筆者以“腦缺血”“細胞凋亡”“炎癥反應”“TNF-α”“Apoptosis”“Inflammation”“Cerebral ischemia”等為關鍵詞，組合查詢2004－2015年在PubMed、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻130余篇，其中有效文獻43篇?，F(xiàn)對TNF-α在腦缺血再灌注損傷中的機制及相關藥物進行綜述，以期為研究TNF-α相關的腦缺血再灌注損傷機制和相關藥物提供參考。

1　TNF-α與缺血性腦損傷機制

1.1TNF-α簡述

TNF是一類能直接造成腫瘤細胞死亡的細胞因子。TNF-α主要由巨噬細胞和T淋巴細胞產(chǎn)生，又稱惡液素。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α能在體外誘導腫瘤細胞死亡，并能在體內(nèi)消除移植的肉瘤[2]。TNF-α基因位于人第6號染色體，基因大小為2.76 kb，由4個外顯子和3個內(nèi)含子組成。體內(nèi)許多組織均有TNF-α mRNA的表達，如肺、肝、脾、胸腺及腎臟等。脂多糖刺激、細菌和病毒入侵等致炎因素均能快速誘導心臟、胰腺、輸卵管及子宮等多臟器對TNF-α的合成表達[3]。TNF-α與細胞表面兩種主要受體TNFR1（p55）和TNFR2（p75）結合發(fā)揮效應，TNFR1分布于所有細胞表面，是TNF-α的重要受體，可以被膜結合形式和可溶形式的TNF-α激活。TNFR2主要分布于造血細胞和內(nèi)皮細胞，可以被膜結合形式的TNF-α激活。TNF-α是一種多效細胞因子，參與血腦屏障、炎癥反應、血栓形成以及與腦損傷相關的血管變化，其主要生理作用是促炎癥反應發(fā)生和調(diào)節(jié)自身免疫。

腦缺血后，TNF-α表達明顯上升，參與多種生理變化，與腦缺血損傷息息相關。TNF-α缺乏的小鼠與從野外獲取的小鼠相比，局部腦缺血后腦梗死的面積更小，而注射TNF-α則會增加腦梗死面積[4]。Maddahi A等[5]采用大腦中動脈閉塞（MCAO）制備大鼠腦缺血模型，48 h后，采用免疫組織化學和蛋白質(zhì)印跡法對TNF-α及其受體蛋白的分布、數(shù)量進行檢測；并分離腦動脈進行體外組織培養(yǎng)，在有或無B-Raf抑制劑、絲裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制劑、核因子κB（NF-κB）抑制劑的條件下，分別于24 h和48 h進行相同檢測。整體動物和組織培養(yǎng)結果均顯示，通過上調(diào)MEK/細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）信號通路，可誘導TNF-α及其受體在腦動脈壁的表達。

1.2TNF-α與缺血腦水腫

在急性腦缺血中，腦水腫是神經(jīng)損傷的重要原因，而TNF-α在其中發(fā)揮重要作用，TNF-α在腦缺血后參與血腦屏障的損傷和腦水腫的形成。Hosomi N等[6]實驗表明，使用抗TNF-α中和單克隆抗體治療短暫局部腦缺血大鼠，可降低TNF-α表達、減小梗死面積和減輕腦水腫。Vakili A等[7]采用MCAO制作小鼠腦缺血模型，60 min后再灌注，分別于缺血后0、1、3、6 h給予己酮可可堿（PTX，TNF-α合成的抑制劑）60 mg/kg（ip）。缺血損傷24 h后，分別用腦定位注射伊文思藍和濕干重比來測定血腦屏障通透性和腦水腫。缺血1、4、24 h后，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測定缺血皮層的TNF-α。結果顯示，PTX能減輕缺血6 h后腦水腫，其機制可能是通過抑制TNF-α的合成發(fā)揮作用，揭示在腦缺血中，TNF-α是引起腦水腫的重要原因。

1.3TNF-α與腦缺血后血腦屏障損傷

腦缺血后，TNF-α參與血腦屏障的損傷。在腦缺血再灌注后，血腦屏障的損傷在腦水腫和腦梗死的形成中發(fā)揮了重要作用。有研究表明，可通過上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶，增加毛細血管通透性，進一步加重血腦屏障功能障礙，促進腦缺血及腦水腫的發(fā)生[8]。Sun J等[9]研究了局部腦缺血后TNF-α與血腦屏障損傷之間的關系。采用MCAO制作小鼠腦缺血模型，缺血1 h后再灌注，再灌注后2 h，神經(jīng)細胞、星形細胞和室管膜細胞中有TNF-α表達；再灌注6 h后，血腦屏障開始損傷；再灌注12 h后，血腦屏障損傷范圍明顯擴大。使用TNF-α拮抗藥可以明顯減輕血腦屏障損傷，表明在腦缺血后血腦屏障通透性變化中，TNF-α是一個關鍵的炎性因子。

1.4TNF-α與腦缺血后炎癥反應

在腦缺血再灌注損傷中，炎癥反應是重要的機制之一。腦缺血后，小膠質(zhì)細胞通過激活NF-κB，發(fā)揮其促炎功能，活化的小膠質(zhì)細胞具有神經(jīng)毒性，介導TNF-α通過凋亡機制殺死神經(jīng)元[10-11]。TNF-α及其受體可能激活NF-κB通路，進而可以抑制TNF-α相關的細胞死亡。NF-κB是激活MEK和蛋白激酶C（PKC）途徑的一個關鍵轉(zhuǎn)錄因子，其對多個參與炎癥和細胞增殖的基因控制至關重要。

細胞表面TNF-α的受體和配體在神經(jīng)炎癥細胞凋亡和促炎細胞因子的過度表達中發(fā)揮了重要作用。TNF-α可通過細胞凋亡減少少突膠質(zhì)細胞數(shù)目。Yang Y等[12]采用MCAO制備金屬蛋白酶組織抑制劑3（TIMP-3）敲除的小鼠腦缺血模型，分別于24、72 h再灌注。通過體視學和末端標記法檢測白質(zhì)細胞死亡，分別用谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶π（GST-π）抗體和半乳糖腦苷（GalC）標記成熟和不成熟的少突膠質(zhì)細胞，使用免疫組織化學和蛋白質(zhì)印跡法檢測蛋白質(zhì)水平和表達，使用熒光共振能量轉(zhuǎn)移法測定蛋白質(zhì)活性。結果表明，局部腦缺血導致不成熟白質(zhì)細胞增殖，TIMP-3通過TNF-α介導的神經(jīng)炎癥使半胱氨酸蛋白酶3（Caspase-3）依賴的成熟少突膠質(zhì)細胞死亡。

TNF-α誘導的蛋白6（TSG-6）在成人組織中很少甚至不表達，但在TNF-α或其他促炎性細胞因子的刺激下，充質(zhì)干細胞（MSCs）及其他干細胞可以合成。Lin QM等[13]采用窒息致心臟驟停使雄性SD大鼠全腦缺血，復蘇2 h后，一組大鼠靜脈注射5×106個MSCs；另一組大鼠在右側腦室注入6 μg TNF-α誘導TSG-6，復蘇1、3、7 d后進行功能評估，3 d后在大腦中檢測到移植的MSCs。使用ELISA檢測血清S-100B蛋白水平和促炎性細胞因子，使用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應（RT-PCR）法檢測TSG-6和促炎性細胞因子在大腦皮層的表達水平，采用蛋白質(zhì)印跡法檢測TSG-6和中性粒細胞彈性蛋白酶在大腦皮層中的水平。結果表明，MSCs通過上調(diào)TNF-α誘導的TSG-6水平，可改善全腦缺血大鼠的認知功能，減少炎癥反應。

1.5TNF-α與腦缺血后細胞凋亡

TNF-α是強免疫調(diào)節(jié)劑和促炎性細胞因子，在腦損傷后表達迅速增加，與細胞壞死和凋亡相關。TNF-α與其受體結合，觸發(fā)級聯(lián)反應，導致細胞凋亡或生存。TNFR1可以通過激活NF-κB信號通路激活細胞增殖或通過激活Fas相關死亡結構域（FADD）蛋白和天門冬氨酸特異性的Caspase導致細胞死亡。FADD與受體結合，活化受體相關死亡結構域，使Caspase-8前體活化，活化的Caspase-8直接激活Caspase-3，進而誘導或抑制靶細胞的凋亡。Caspase-3是Caspase家族中的核心酶，其通過DNA破壞最終導致細胞凋亡[14]。

Schock SC等[15]從大鼠血漿中分離出微粒子（MPs），采用流式細胞技術定量。將MPs加入培養(yǎng)的內(nèi)皮細胞和正常大鼠的腎細胞時，一定時間內(nèi)會誘導細胞死亡，并存在劑量依賴性。使用TNF-α受體阻滯藥和TNF相關的凋亡誘導配體（TRAIL）的中和抗體明顯減少了細胞的死亡。在嚙齒類動物腦缺血模型中檢測到MPs。MPs激活了培養(yǎng)細胞的TNF-α和TRAIL信號通路，并可能傳送Caspase-3信號，導致細胞凋亡。

2　基于TNF-α的防治腦缺血藥物

2.1抗炎藥物

半胱氨酸白三烯（CysLTs）是來源于花生四烯酸途徑的炎癥介質(zhì)，參與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的炎癥反應，包括腦缺血、腦出血、癲癇和腦腫瘤等。CysLTs的受體主要有兩種：CysLT1R和CysLT2R，HAMI 3379是選擇性CysLT2R拮抗藥。Shi QJ等[16]研究顯示，對MCAO模型大鼠ip HAMI 3379，可以減輕神經(jīng)損傷、減輕腦水腫和減少腦梗死體積。同時，HAMI 3379通過抑制白細胞介素1β（IL-1β）、干擾素γ（IFN-γ）和TNF-α的釋放來改善缺血性小膠質(zhì)細胞激活和中性粒細胞聚集，對急性、亞急性腦缺血損傷具有保護作用，并減弱炎癥反應。

迷迭香酸（RA）是一種天然酚酸類抗氧化劑，具有抗肝纖維化、抗菌和抗糖尿病腎病等多種生物活性。Luan H等[17]對神經(jīng)母細胞瘤（SH-SY5Y）細胞株剝奪氧糖，并用TNF-α刺激，而后用RA孵化。結果顯示，RA可以降低SH-SY5Y細胞缺氧糖引起的細胞死亡，抑制TNF-α介導的NF-κB的激活，產(chǎn)生神經(jīng)保護作用。

菟絲子為旋花科植物南方菟絲子或菟絲子的干燥成熟種子，具有滋補肝腎、固精縮尿、益精明目、止瀉安胎等功效。黃酮類是菟絲子主要的藥效成分，包括槲皮素、山柰酚、紫云英苷、金絲桃苷等。楊迪等[18]采用頸內(nèi)動脈線栓法制作大鼠腦缺血模型，90 min后再灌注；同時每天ig菟絲子黃酮（100、50 mg/kg），連續(xù)7 d。結果發(fā)現(xiàn)，菟絲子黃酮高、低劑量組大鼠神經(jīng)功能缺失癥狀明顯改善，TNF-α、IL-1β、細胞黏附分子1（ICAM-1）的表達顯著減弱（P＜0.01）。菟絲子黃酮對腦缺血再灌注損傷模型大鼠具有一定保護作用，其機制可能與抑制炎癥因子的分泌和表達及減輕腦組織的炎癥反應有關。

芍藥苷屬于單萜糖苷類化合物，是毛茛科植物芍藥根中的主要活性成分之一，具有調(diào)節(jié)免疫、解痙止痛、降溫解熱、抗炎、抑制血小板聚集、保護心血管等多種藥理作用。李冬梅等[19]采用ip芍藥苷（20、10、5 mg/kg）對沙土鼠進行預處理，給藥3 d后，采用雙側頸總動脈結扎、10 min后再灌注，制作腦缺血模型。結果發(fā)現(xiàn)，芍藥苷高、中、低劑量組沙土鼠卒中指數(shù)降低，海馬組織NF-κB、ICAM-1表達減弱，腦勻漿中TNF-α、IL-1β含量減少。芍藥苷預處理對沙土鼠腦缺血再灌注損傷具有一定的神經(jīng)保護作用，該作用可能與其下調(diào)腦組織中炎癥因子表達、減輕腦組織炎癥反應等有關。

長春西汀是已開發(fā)治療腦血管病和認知障礙的藥物。Wang HX等[20]采用MCAO制作Wistar大鼠腦缺血模型，缺血2 h后再灌注，同時ip長春西?。?0 mg/kg），給藥7 d。結果發(fā)現(xiàn)，長春西汀可降低NF-κB和TNF-α的表達，抑制腦缺血再灌注后炎癥反應。

王偉等[21]研究表明，瑞芬太尼具有降低腦缺血再灌注損傷的作用。Zhang Y等[4]進一步研究了其作用機制，發(fā)現(xiàn)瑞芬太尼預處理抗腦缺血再灌注損傷的作用可能是通過阻斷TNF-α/TNFR1和應激活化蛋白激酶（JNK）信號轉(zhuǎn)導通路實現(xiàn)的。這也意味著調(diào)節(jié)TNF-α/TNFR1和JNK信號通路可能成為防治腦缺血再灌注損傷的重要途徑。

異丙酚是手術中廣泛使用的麻醉藥物，也被證實具有抗腦缺血再灌注損傷的作用。Shi SS等[22]采用MCAO制作大鼠腦缺血模型，缺血2 h后再灌注，并進行給藥，治療組大鼠iv異丙酚（10、50 mg/kg）。24 h后檢測結果發(fā)現(xiàn)，異丙酚可以顯著減少腦缺血大鼠神經(jīng)損傷評分、腦梗死面積和髓過氧化物酶（MPO）活性，降低NF-κB、環(huán)氧化酶2（Cox-2）和TNF-α的表達。這表明異丙酚可降低腦缺血后炎癥反應和腦損傷，其神經(jīng)保護作用可能與降低炎癥反應和抑制炎性基因有關。

非甾體抗炎藥在腦缺血中可能具有神經(jīng)保護作用。氟比洛芬脂（FA）溶解于脂糜微粒中，可有助于藥物在短時間內(nèi)吸收到達炎癥位置。Sun BZ等[23]采用MCAO制作雄性Wistar大鼠腦缺血模型，2 h后再灌注，并使用氟比洛芬脂尾iv治療（5、10 mg/kg）。24 h后檢測結果顯示，氟比洛芬脂可顯著抑制缺血半暗帶皮層促炎性因子（IL-1β、IL-6和TNF-α）的表達，減輕缺血區(qū)形態(tài)學變化，改善腦缺血再灌注損傷，這可能是通過抑制NF-κB信號通路實現(xiàn)的。

2.2抗細胞凋亡藥物

蛻皮甾酮（EDS）是蛻皮類固醇的衍生物，具有改善認知障礙、促進學習和記憶的作用。Wang W等[24]研究了EDS對沙鼠短暫全腦缺血的作用，每天ip EDS（20、50 mg/kg），連續(xù)7 d。結果顯示，EDS可以顯著提高神經(jīng)細胞存活數(shù)，并使Caspase-3失活。此外，EDS可以抑制TNF-α的產(chǎn)生，進而刺激缺血區(qū)域星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞活性，這在改善腦缺血再灌注損傷引起的認知障礙起到重要作用。

人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因（PTEN）表達產(chǎn)物是一種雙特異性磷酸酶，與腦缺血后炎癥和細胞凋亡相關。PTEN缺失可以防止腦缺血引起的神經(jīng)細胞死亡，產(chǎn)生神經(jīng)保護作用。PTEN抑制劑可能在腦缺血中發(fā)揮抑制神經(jīng)細胞死亡以及炎癥反應的作用。Mao LL等[25]采用MCAO制作大鼠腦缺血再灌注模型，每天ip Bpv（PTEN的特異性抑制劑，0.2 mg/kg）進行治療，連續(xù)7 d。結果顯示，Bpv可顯著減少神經(jīng)缺損評分和腦梗死面積，增加缺血區(qū)域IL-10濃度，降低TNF-α濃度，對腦缺血再灌注損傷具有神經(jīng)保護作用。

2.3植物提取物

紫蘇醛（PAH）是白蘇中主要的油性成分，具有抗炎作用。Xu LX等[26]采用MCAO制作大鼠腦缺血模型，分為假手術組、模型組和PAH高、低劑量組（72、36 mg/kg），模型建立后連續(xù)ig給藥7 d。結果顯示，PAH治療組NO、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）活性明顯降低，神經(jīng)功能缺損評分、腦梗死面積和炎性細胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）表達均下降。此外，PAH可明顯降低Bax和Caspase-3等凋亡相關基因mRNA的表達，抑制細胞凋亡。

鷹嘴豆芽素A是由三葉草、鷹嘴豆等豆類植物中提取的，是天然的氧甲基化的異黃酮類植物雌激素，具有抗腫瘤、抗氧化和抗炎的作用。Wang WB等[27]采用MCAO制作雄性SD大鼠腦缺血模型，缺血2 h、再灌注24 h后，對神經(jīng)損傷、腦梗死面積和腦水腫進行評估，采用ELISA法檢測缺血區(qū)域MPO活性、TNF-α和IL-1β水平。每天ip鷹嘴豆芽素A（10、20、40 mg/kg），連續(xù)給藥14 d。結果顯示，鷹嘴豆芽素A能明顯改善神經(jīng)損傷，減少腦梗死面積和減輕腦水腫，顯著抑制MPO活性和TNF-α、IL-1β的表達。這表明鷹嘴豆芽素A在腦缺血再灌注損傷中具有神經(jīng)保護作用。

石榴是產(chǎn)于地中海的灌木，其果實、皮和葉的提取物具有抗氧化、抗炎和抗腫瘤等活性。Ahmed MAE等[28]研究顯示，石榴提取物可以顯著降低缺血后腦部NF-κB、TNF-α和Caspase-3水平，增加大腦IL-10和三磷酸腺苷（ATP）的產(chǎn)生，減少DNA損傷。石榴提取物通過其抗氧化、抗炎、抗凋亡和ATP補充，對腦缺血損傷發(fā)揮神經(jīng)保護作用并減少DNA損傷。

積雪草皂苷（AS）是由積雪草中提取的物質(zhì)，在印度作為記憶增強藥物應用已久。Chen S等[29]采取短暫雙側頸總動脈閉塞引起小鼠短暫腦缺血。手術后第2天ig給予AS（40、60 mg/kg），連續(xù)7 d。結果顯示，AS可減少小膠質(zhì)細胞的激活和炎性細胞因子的表達（包括TNF-α、IL-1β和IL-6），可能通過其抗炎作用對短暫性腦缺血發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

刺五加多糖是從刺五加的根莖中提取的主要活性成分，具有多種藥理作用：清除自由基、抗氧化、保護心血管、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤等。Xie YL等[30]采用MCAO制作雄性大鼠腦缺血再灌注模型，每天ig刺五加多糖（15、50、100、200 mg/kg），連續(xù)15 d。結果顯示，刺五加多糖可以改善腦缺血再灌注損傷，減少腦梗死和腦水腫。此外，刺五加多糖還可以提高腦缺血組織超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx）活性和IL-10水平，降低丙二醛（MDA）、IL-1β和TNF-α水平，對腦缺血再灌注損傷具有一定的保護作用。

此外，姜酮酚、丹參酮ⅡA、銀杏內(nèi)酯、冰片、花椒毒酚、石榴多酚、紅景天苷、白藜蘆醇等均有研究發(fā)現(xiàn)在抗腦缺血中具有降低TNF-α的作用[31-38]。

2.4其他

紅霉素（EM）是應用已久的一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，臨床劑量的EM預處理體現(xiàn)出對腦缺血的耐受。Katayama Y等[39]采用MCAO制作SD大鼠腦缺血模型，缺血90 min后再灌注。缺血后立刻ih EM（50 mg/kg），再灌注24、72 h后檢測腦梗死面積、腦水腫和神經(jīng)系統(tǒng)功能。24 h后檢測大腦皮層中炎性細胞因子[離子鈣接頭蛋白抗體1（Iba-1）、TNF-α]。結果顯示，EM可顯著降低腦缺血后Iba-1和TNF-α表達，減輕腦缺血后神經(jīng)損傷。

Adjudin是一種具有可逆抗受精作用的男性避孕藥，可以破壞生殖細胞和支持細胞之間的連接，使生殖細胞自生精上皮脫落。而又有報道指出Adjudin在腦缺血動物模型組發(fā)揮作用[40]。Liu TY等[41]采用tMCAO法制備腦缺血模型，腦缺血1.5 h后再灌注，并ip 3次（0、5、48 h）Adjudin（50 mg/kg）。72 h后檢測發(fā)現(xiàn)，Adjudin可抑制大腦皮層和紋狀體的小膠質(zhì)細胞激活，減少IL-1β、TNF-α和IL-6的釋放和表達，減輕血腦屏障損傷，具有抗腦缺血再灌注損傷的作用，顯示出調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥的臨床應用前景。

丁酸鈉（NaB）是一種短鏈脂肪酸，由食用微生物發(fā)酵生成的纖維產(chǎn)物，可以抑制腸道病原菌、維持胃腸道穩(wěn)態(tài)，同時也是一種重要的神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑。Sun J等[42]采用雙側頸總動脈閉塞制作小鼠腦缺血模型，腦缺血再灌注3 h后ig給予NaB（5、10 mg/kg）。24 h檢測結果顯示，NaB能明顯改善腦缺血后神經(jīng)損傷和組織病理學改變，恢復MDA、SOD、IL-1β、TNF-α和IL-8水平，降低Caspase-3和Bax水平，增加B細胞淋巴瘤2（Bcl-2）、磷酸化蛋白激酶（p-Akt）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平，發(fā)揮抗氧化、抗炎和抗細胞凋亡的作用。

過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）是屬于核激素受體超家族的配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子，有PPAR-α、PPAR-β/δ和PPAR-γ 3種亞型。GW0742是PPAR-β/δ的激動藥，對動脈粥樣硬化、心肌梗死、內(nèi)毒素休克和肺炎等疾病具有抗炎作用。Chao X等[43]采用MCAO制作大鼠腦缺血模型，在腦缺血30 min前，ip GW0742（3 mg/kg）進行預處理。24 h檢測結果顯示，GW0742預處理可增加Bcl-2基因的表達，減少腦梗死體積、腦水腫和細胞凋亡，降低IL-1β、NF-κB、TNF-α、Bax和iNOS水平，對急性腦缺血發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

3　結語

綜上，腦缺血后TNF-α水平顯著增加，TNF-α與其受體結合，誘發(fā)細胞凋亡和炎癥反應，進而引發(fā)血腦屏障破壞、腦水腫、腦梗死等各種生理損傷，其在腦缺血再灌注損傷中發(fā)揮著重要作用。目前，對于TNF-α相關的抗腦缺血研究，主要有抗凋亡藥物、抗炎癥藥物，以及各種植物提取物等，其中植物提取物是一個研究熱點。植物類藥物在中國、印度、泰國等國家應用久遠，現(xiàn)代制劑對藥材進一步提純，其結構分析、藥效學研究、機制研究也進一步開展，具有廣闊的前景。

然而亦有研究指出，TNF-α與神經(jīng)元凋亡抑制蛋白相關，發(fā)揮了一定的神經(jīng)保護作用[5]。此外，TNF-α可以誘導腦缺血耐受，減少引起腦缺血損傷的細胞因子。因此，TNF-α在腦缺血再灌注損傷中可能具有雙向作用，其機制復雜，有待進一步研究。在未來研究中，可以根據(jù)其雙向作用，從兩個方面出發(fā)，開發(fā)新型抗腦缺血藥物：一方面，抑制TNF-α在腦缺血再灌注中的損傷作用；另一方面，促進TNF-α的神經(jīng)保護作用。

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（編輯：余慶華）

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A

1001-0408（2016）28-4016-05

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.28.39

山東省青年骨干教師國內(nèi)訪問學者項目

＊講師，碩士。研究方向：中藥藥理及臨床。電話：0535-6927023。E-mail：hechan2002@163.com

（2015-12-19

2016-05-06）