黃　林　石慶之

(南昌大學第二附屬醫(yī)院血液內科，江西　南昌　330006)

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伴隨疾病對老年慢性粒細胞白血病慢性期患者治療依從性及療效的影響

黃林石慶之

(南昌大學第二附屬醫(yī)院血液內科，江西南昌330006)

白血??；髓樣；慢性期；酪氨酸激酶抑制劑；依從性；伴隨疾病

慢性粒細胞白血病(CML)是起源于造血干細胞的惡性疾病，以攜帶Ph染色體和(或)BCR-ABL基因為特征，編碼具有持續(xù)活性的酪氨酸激酶活性BCR-ABL融合蛋白，促進細胞增殖，抑制細胞凋亡，導致腫瘤發(fā)生〔1，2〕。在西方，CML的中位診斷年齡為60～65歲〔3，4〕。國內發(fā)病相對年輕，確診時中位年齡為40歲〔5〕。該病自然病程3～5年。酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)的出現(xiàn)，使CML慢性期(CML-CP)患者幾乎可達到一般人群的預期壽命，將疾病模式轉化為需要長期管理的慢性疾病〔6〕。糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、高血壓、冠心病等多種伴隨疾病發(fā)病率隨著年齡增加。因此，對于老年或TKIs治療下逐漸步入老年的CML-CP人群，尤其是存在伴隨疾病的患者，管理將變得更加復雜〔7〕。其中，藥物依從性差對于疾病管理和治療成功是一個巨大的挑戰(zhàn)〔8〕。患者依從率從16%～100%不等，堅持口服化療已成為醫(yī)療人士關心的問題〔9〕。

1　伴隨疾病對治療依從性的影響

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的定義，依從性是指一個人的行為在多大程度上遵循醫(yī)療服務提供者關于藥物治療、飲食、生活方式的建議〔10〕。糖尿病、高血壓、抗逆轉錄病毒等慢性疾病治療依從性研究已有大量報道。隨著口服化療藥物的出現(xiàn)，關于腫瘤患者治療依從性的研究也逐漸增多。

意大利一治療中心隨訪6年內伊馬替尼(IM)治療的CML患者〔11〕。共有117例患者，中位年齡為58.5歲，其中40例(34%)≥65歲。老年組比年輕組存在更多伴隨疾病(85% vs 50.6%)，服用更多伴隨藥物(85% vs 43%)。隨訪中發(fā)現(xiàn)：老年組較年輕組發(fā)生3～4級血液學毒性(25% vs 9%，P=0.02)和3～4級非血液學毒性(28% vs 10%，P=0.017)更頻繁，導致IM減量(P=0.001)和治療中止(P=0.009)比例增高。由此推測有伴隨疾病的老年CML患者IM治療過程中易出現(xiàn)藥物毒性而影響依從性。

Fogliatto等〔12〕對185例IM治療的CML-CP患者進行回顧性研究。分別用兩種工具來評估伴隨疾病風險，即查爾森并發(fā)癥指數(shù)(CCI)〔13〕和成人并發(fā)癥評估-27指數(shù)(ACE-27)〔14〕。CCI和ACE-27來源于在比例風險回歸模型中應用臨床數(shù)據(jù)進行相對風險評估，前者每個伴隨疾病權重分值為1～6分，后者為0～3分，得分越高，風險越大?；颊咧形辉\斷年齡為48歲(4～85歲)。對于CCI，0分、1分、2分、3～6分患者中至少1次藥物暫停比例為：32% vs 41% vs 46% vs 73%(P=0.04)。對于ACE-27，0分、1分、2分、3～6分患者中至少1次藥物暫停比例為：32% vs 36% vs 27% vs 69%(P=0.03)。停藥原因多為嚴重的血液學或非血液學毒性。研究證實CCI和ACE-27都可以對可能存在毒性風險，缺乏依從性患者分層，從而有針對性地管理目標人群(密切監(jiān)測不良反應，及時支持對癥治療)，有效減少藥物暫停率，提高依從性。

一項達沙替尼(DAS)治療CML-CP患者(IM耐藥或不耐受)伴隨疾病與依從性研究在意大利21個中心進行〔15〕。125例老人(>65歲)參與試驗，開始治療時中位年齡為69.9歲。結果提示CCI、ACE-27得分和藥物減少或暫停、出現(xiàn)胸腔積液風險有顯著關系(P<0.01)。作者認為在服用DAS的老年CML-CP患者中，伴隨疾病導致不良反應增多，治療依從性下降；治療前根據(jù)CCI和ACE-27分層有助于識別高風險患者，以便更好地管理。然而，Efficace等〔16〕關于CML患者(448例)依從性研究顯示：更高層次的社會支持，信息接收滿意度高和伴隨藥物多是長期堅持IM治療的主要因素。這與Noens等〔17〕研究結果一致，提示每日更多的伴隨藥物與良好依從性相關。推測這種現(xiàn)象可能是長期伴隨用藥強化了患者規(guī)律服藥的意識和行為〔16〕。

2　伴隨疾病對治療效果的影響

伴隨疾病是急性粒細胞白血病、乳腺癌、腎癌、肺癌等多種腫瘤治療反應的重要決定因素〔13，18，19〕，嚴重影響患者的治療選擇和生存。Iurlo等〔20〕進行了一項伴隨疾病和伴隨用藥對老年CML患者治療反應的研究。納入研究前，“日常生活自理能力”和“日常生活工具使用能力、VES量表等7個工具用來綜合評估患者的自主能力，包括功能狀況、伴隨用藥、營養(yǎng)狀況及認知能力等。共有16例TKI治療的CML患者(>65歲，男性9例，女7例)入選試驗，中位年齡72.7歲。研究結果表明：CCI得分越高及伴隨用藥越多患者獲得完全細胞遺傳學緩解率(CCyR)低，轉為二代TKIs治療概率高。雖然樣本量小，但研究中對老年CML患者的綜合評估方法值得推廣。

在Fogliatto L等〔12〕研究中，CCI 0分、1分、2分、3～6分各組4年無事件生存率分別為：73% vs 65% vs 41% vs 36%(P=0.04)；ACE-27 0分、1分、2分、3～6分各組4年EFS分別為：80% vs 69% vs 56% vs 33%(P<0.001)。結果證實伴隨疾病和4年無事件生存有顯著相關性。Breccia等〔21〕隨訪181例IM治療的CML患者(>75歲)發(fā)現(xiàn)：伴隨疾病對無事件生存(CCI 0分與 ≥ 3分患者分別為34、23.5個月)和總體生存(CCI 0分與≥3分患者分別為40.8、 10.6個月)有影響。

DASSION試驗的一個亞組分析用來評估基線伴隨疾病對一線DAS和IM治療CML-CP療效影響〔22〕。該試驗關鍵排除標準包括嚴重未控制疾病或活動性感染；不受控制的或嚴重的心血管疾??；惡性腫瘤；肝或腎功能不全；ECOG體能評分≥3。結果表明：兩個治療組中有和無伴隨疾病患者12個月CCyR無差異。然而，液體潴留在伴隨疾病患者中發(fā)生頻率更高。DASSION試驗關于基線心血管伴隨疾病亞組分析〔23〕顯示：兩個治療組中，有無心血管疾病患者12個月CCyR和主要分子學緩解率相似。但輕度水腫、胸腔積液，在基線有心血管疾病患者中發(fā)生頻率高。作者認為基線伴隨疾病似乎對CML患者DAS或IM一線治療效果無影響。推測這樣的結果可能與研究對象較一般老年人群年輕，伴隨疾病患病率低，程度輕有關。

3　結　論

根據(jù)廣為接受的定義，老年為年齡≥65歲人群。然而，在大多數(shù)CML-CP患者試驗中，包括那些國際多中心IM、DAS和尼洛替尼治療研究，納入對象的中位年齡為50歲左右，相對年輕〔24～26〕。更重要的是，大部分臨床試驗嚴格的納入標準將大量存在伴隨疾病，尤其是嚴重伴隨疾病的CML-CP患者排除在外。因此，目前有限的關于老年患者的研究數(shù)據(jù)可能更適用于相對健康人群。研究〔11，14，15〕發(fā)現(xiàn)在有伴隨疾病的老年CML-CP患者治療中，出現(xiàn)更多的血液學和非血液學毒性(胸腔積液、胃腸道不耐受，嚴重皮疹等)，導致劑量減少或停藥，依從性差；有趣的是，一些研究提示每日多種伴隨用藥有助于提高依從性，推測可能是長期伴隨用藥強化了患者遵醫(yī)囑用藥習慣。國內外大量研究〔27～30〕已證實依從性差嚴重影響CML患者獲得CCyR、主要分子生物學緩解和長期良好生存。此外，在老年患者中，伴隨疾病帶來多種伴隨用藥。這些藥物由CYP450同工酶廣泛代謝，有個體差異性。藥物相互作用影響TKIs活性。一些藥物(酶誘導劑)增加CYP450活性，加速TKIs代謝，降低療效；而另一些藥物(酶抑制劑)，抑制其活動，增加TKI濃度，加重藥物不良反應〔31〕?；颊咭缽男院退幬锎x決定TKIs血漿濃度；而TKIs血漿濃度和治療反應直接相關。所以，對存在伴隨疾病的老年患者，密切監(jiān)測藥物不良反應，及時調整藥物劑量和支持對癥處理，提高治療依從性和管理伴隨疾病很重要。NCCN指南中推薦使用綜合性老年評估〔32〕(包括功能狀況、伴隨疾病、伴隨用藥、認知能力、營養(yǎng)狀況等)，以判斷治療的風險和耐受性，制定個體化的治療方案。這對于CML患者同樣適用〔20，33〕。在TKIs治療中，伴隨疾病及藥物相互作用不僅嚴重影響療效，而且誘發(fā)或加重不良反應。一個大型回顧性研究〔34〕表明：在IM治療中，充血性心力衰竭是罕見事件，多發(fā)生于老年人，先前存在充血性心力衰竭、糖尿病、冠狀動脈疾病、心律失常、心肌病和高血壓等可誘發(fā)。PE是DAS治療中一種典型的不良反應，先前的心臟疾病(動脈疾病，房顫或CHR)，肺疾病(慢性阻塞性疾病、哮喘、肺炎和肺纖維化)，自身免疫疾病，高血壓，高脂血癥與PE發(fā)生率增加顯著相關〔35，36〕。此外，有出血病史或服用抗血小板或抗凝藥物患者在DAS治療中出血風險升高〔37〕。糖尿病、冠心病，高血壓等與尼洛替尼治療中出現(xiàn)周圍動脈硬化閉塞性疾病有一定相關性〔38〕。

鑒于相關研究〔15，39〕證實TKIs在老年患者中的有效性和安全性，應積極鼓勵老年病人應用TKIs治療及參與臨床研究。但存在嚴重伴隨疾病患者在TKIs治療中不良反應多，依從性差，效果不理想。因此，醫(yī)生在治療前有必要對患者進行伴隨疾病、伴隨用藥、功能狀況、認知能力、營養(yǎng)狀況等綜合評估，根據(jù)相關情況選擇適當?shù)腡KIs。注意監(jiān)測不良反應，及時調整劑量及支持對癥治療，良好管理伴隨疾病，提高依從性，以達到最佳療效。目前國內外此類研究較少，迫切需要大規(guī)模、多中心臨床試驗，以提高對存在伴隨疾病老年患者TKIs治療的認識。

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〔2014-12-19修回〕

(編輯苑云杰/曹夢園)

石慶之(1957-)，女，碩士生導師，主任醫(yī)師，主要從事慢性粒細胞白血病研究。

黃林(1989-)，女，在讀碩士，主要從事慢性粒細胞白血病研究。

R542

A

1005-9202(2016)18-4659-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.18.126