鞠珊 國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術審評中心 （北京 100044）

腦積水分流器產品技術審評關注點

鞠珊 國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術審評中心 （北京 100044）

腦積水分流器產品是腦積水患者長期甚至終身使用的醫(yī)療器械，且該產品種類較多，設計各有特點。本文對腦積水分流器產品的注冊申報資料中的要點進行了概述，為產品的研發(fā)、生產及上市前注冊提供技術參考。

腦積水分流器 腦積水 注冊申報 審評

腦積水是神經外科常見病之一，由于先天畸形、腫瘤、創(chuàng)傷、神經系統(tǒng)感染等原因，造成腦脊液的產生與吸收之間失去平衡而導致腦室系統(tǒng)和（或）蛛網膜下腔積聚大量的腦脊液[1]。腦積水臨床通常表現為腦室增大，并伴隨顱內壓的增高。臨床治療腦積水以外科手術為首選，其中分流術為臨床常用的手術治療方式[2,3]，分流術所需要使用的主要醫(yī)療器械為腦積水分流器。

至今，已有各類腦積水分流器產品應用于臨床，但術后的感染、堵管、分流不足或分流過度等問題仍是治療效果欠佳的主要因素[1,4,5]，這些不良反應可能與產品的設計、材料、性能等有直接或間接的關系，加之腦積水分流器屬于長期甚至永久植入人體的高風險醫(yī)療器械，需要對其上市前安全性及有效性進行系統(tǒng)的評價。

1.產品概述

腦積水分流器是一種包含單向壓力激活裝置或流量控制裝置，或兩者組合的管路系統(tǒng)，預期通過外科手術植入腦積水患者體內，旨在將腦脊液從中樞神經系統(tǒng)（CNS）的液腔（腦室或含有腦脊液的其他部位）引向身體另一部分的內部輸送部位，以降低顱內或脊髓內壓力，或減少腦脊液量的醫(yī)療器械[6]。產品主要由三部分組成：近端導管、遠端導管及閥，近端導管是連入含有腦脊液液腔一端的導管，遠端導管是指連接將腦脊液輸送入身體其他部位的導管。導管可被植入的部位不同，如近端導管可被植入腦室、腰池部位蛛網膜下腔等，遠端導管可被植入腹腔、心房等部位。

最初的產品為不可調壓分流器，是指產品根據單一的開啟壓力而開啟閥門分流腦脊液。但由于產品閥門壓力選擇不當，會引發(fā)分流過度或者分流不足等并發(fā)癥，最終導致手術失敗[7]；或者患者的病情發(fā)生變化，單一的開啟壓力常常不能滿足患者的長期需求。上述的情況都可能最終導致患者因為導管開啟壓力與病情的不適合而進行二次手術更換分流器，增加了患者的風險和痛苦，于是帶有體外可調壓功能的產品隨之在臨床推廣使用。

可調壓式分流器的閥中帶有可調節(jié)閥門開啟壓力的裝置，通常分為低壓、中壓、高壓等不同等級。在產品植入人體后，能夠根據手術后影像學及患者病情變化，通過體外非損傷性磁性裝置調節(jié)設定開啟壓力，從而避免因為分流過度或分流不足等并發(fā)癥而再次手術，降低并發(fā)癥的發(fā)生幾率[7,8,9]?？烧{壓式分流器仍不能解決患者在體位突然發(fā)生改變時造成的瞬間分流過度的問題，因此生產企業(yè)開發(fā)出帶有防虹吸裝置（ASD）的產品。

臨床上一般是取仰臥位進行檢查，在實驗室證明分流中直立位時腦室內壓低于大氣壓，這可能導致過度分流，其虹吸力可造成分流管周圍腦室塌陷，引起“裂隙狀腦室綜合征”（SVS）。其后果是分流系統(tǒng)不可逆的阻塞而致顱內壓急劇升高。ASD安裝在顱底水平線處，當腦室端出現負壓時可自動關閉管道，阻斷腦脊液的分流通道。使用高壓抗虹吸裝置以后，過度分流的可能性減少，顱內壓的快速變化減少，抑制了SVS病程的進展，并減少了周期性的癥狀發(fā)作[10]。

隨著產品的不斷發(fā)展和市場需求的不斷提高，含有藥物浸漬、親水性涂層導管的腦積水分流器也進入中國市場。實驗室表明經過抗生素藥物浸漬處理的導管可減少細菌在導管上的定殖。雖有報道稱使用經抗生素藥物浸漬的導管有減少患者術后感染的趨勢[11]，但此類導管是否能夠真正預防和降低術后感染還需進一步的驗證，并且，使用藥物浸漬導管給患者帶來的風險-受益比也需要進一步的論證。

2.技術審評的關注點

腦積水分流器是永久性植入人體的醫(yī)療器械，屬于三類高風險產品，臨床適用人群非常廣泛，從新生兒到老年患者均可使用此產品，因此對產品的材料選擇、工藝精度、結構設計等都有很高的要求，應實行嚴格的市場準入制度。產品在進入臨床使用前必須對其安全性、有效性進行充分驗證，主要涉及以下幾個方面：

2.1 原材料

產品原材料的選擇會直接影響到產品的工藝過程和成品的性能，同時也會顯著影響產品的生物相容性。目前腦積水分流器產品的導管材料主要為硅橡膠，閥體的材料主要為不銹鋼和硅膠，也有其他高分子材料應用于此產品中。除此之外，產品的涂層、所浸漬的藥物都應作為產品的原材料進行評價。產品的原材料可采用化學通用名、型號或牌號、CAS號等方式進行描述，原材料應符合一定的質量標準。通常建議生產企業(yè)選擇臨床上有應用史的材料，但對于首次應用于腦積水分流器產品的材料，應提供該材料適合用于人體預期使用部位、預期使用方式的相關研究資料。

對于閥中控制閥門開啟或流量限定組件所采用的關鍵原材料（如換擋撥片、彈簧等，多為不銹鋼材料）應進行耐疲勞試驗，試驗方法應模擬臨床實際使用情況。

2.2 性能研究

產品的性能指標應根據產品自身的特點來制定，生產企業(yè)所宣稱的可客觀判定產品功能性、安全性及與質量控制相關的指標，都應有對應的性能要求。一般包括：

（1）物理性能：如外觀、尺寸、不透射線、抗泄漏性、分流器在體內識別、壓力-流量特性、抗過壓性能、動態(tài)斷裂強度、破壞壓力、回流性能、長期穩(wěn)定性、調節(jié)閥的調壓穩(wěn)定性等。若產品帶有可穿刺的儲液囊，還包括穿刺限位、穿刺泄漏等內容。

（2）化學性能：如干燥失重、微量元素、蒸發(fā)殘渣、酸堿度、過氧化物、還原物質、紫外吸收、重金屬、環(huán)氧乙烷殘留量等。

（3）生物性能：如無菌、無熱原，細菌內毒素。

（4）生物相容性：一次性使用腦積水分流器應根據與人體的接觸部位、接觸方式及接觸時間，依據GB/T 16886.1進行生物相容性評價。該產品接觸類型為與組織（分流入心血管系統(tǒng)則為組織和血液）持久接觸（＞30天）的植入器械。若有其他接觸方式的產品，應詳細描述產品所用的材料及與人體接觸的性質。

（5）產品若帶有涂層或藥物，還應該特別注意以下幾點：①帶有涂層的產品，應闡明涂層物質的基本信息，如化學組成、配方、涂布工藝及輔料等。明確涂層的添加目的和研發(fā)背景，包括涂層物質的選用理由或依據，添加涂層的臨床意義等內容。對涂層的預期使用性能、對產品的影響、臨床上可能帶來的風險進行分析，并對上述問題進行研究并逐一驗證。根據涂層種類不同其相關性能指標要求可能包括化學成分、比例、定性、定量、使用性能、脫落率和其他安全性指標。②含有藥物的產品，應確認其含有的藥物在產品生產國或我國已取得合法有效的上市證明文件，明確藥物的名稱、劑量、劑型，闡明與藥物的說明書相比，藥物的臨床適用范圍、使用劑量、給藥途徑以及貯存條件是否發(fā)生改變，若發(fā)生改變，應評價該給藥方式用于人體的安全性和有效性，尤其是對靶器官的影響。同時，還應考慮藥物與高分子材料結合后是否對任何一方產生性質改變或其他影響，應有相應的檢驗或論證資料。藥物相關的性能指標要求，應包括藥物的通用名稱、性狀、含量、釋放曲線及其他安全性指標。③滅菌方法與涂層或藥物的相適應性。④產品貯存與運輸方法與涂層或藥物的相適應性。

（6）對于采用新材料制造的產品以及具有其他特殊性能的產品，應根據產品特點制定相應的物理、化學、生物性能要求，設計驗證該項特殊性能的試驗方法，指標的制定依據、試驗方法的來源及方法學驗證資料應在產品性能研究資料中闡明。

2.3 生產工藝

產品的生產工藝在很大程度上影響了產品的性能與質量，即使使用同樣的原材料、同樣的設計，但由于工藝的不同就可能制造出質量和性能差別甚遠的產品。

產品應具有完整的產品設計過程以及穩(wěn)定的生產工藝過程。生產企業(yè)應詳細闡述產品生產工藝過程、質量控制標準及控制措施，說明特殊工藝過程及關鍵工藝過程對產品物理、化學、機械、生物性能的可能影響。

需要特別注意的是，可調壓的產品的閥組件，應從臨床應用角度說明對該組件的精度要求。對含有涂層、藥物的產品，應詳細說明涂層和藥物的制備、工藝和原理。

2.4 臨床試驗

腦積水分流器產品目前尚未列入免于進行臨床試驗的目錄中，因此需要通過遞交臨床評價資料來評價產品臨床使用的情況。臨床試驗是進行產品臨床評價的方法之一，醫(yī)療器械臨床試驗，是指在經資質認定的醫(yī)療器械臨床試驗機構中，對擬申請注冊的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進行確認或者驗證的過程。

醫(yī)療器械的臨床試驗應嚴格按照《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》進行，從腦積水分流器產品的特點分析，應注意以下幾點：

（1）有效性評價指標。目前臨床上沒有統(tǒng)一的分流術后臨床效果的評價指標，國內外多采用患者癥狀的改善，如患者運動能力改善、腦室縮小、抗生素使用情況、頭痛減輕、頭圍縮小等指標來評價術后效果。分流術雖是一種簡單手術，但患者的術后改善情況與患者自身病情、感知能力、醫(yī)生手術水平、術后護理等各方面緊密相關，這與評價產品本身的性質有一定的區(qū)別，并且其中一些指標可能因受醫(yī)務人員和患者的主觀影響，難以有統(tǒng)一的評價尺度。因此在設計臨床試驗方案時，建議首先選用客觀的、能夠用數值等衡量的、能夠體現產品本身特性的指標作為評價指標。

（2）安全性評價指標。安全性指標主要關注的是產品使用后的不良反應，包括并發(fā)癥。臨床試驗中所有的不良反應和并發(fā)癥都應該進行詳細的記錄，包括反應情況、嚴重程度、處理措施、處理后患者情況等。應特別關注術后并發(fā)癥發(fā)病高峰時期，并在高峰時期制定觀察時間點。另外腦積水分流器是長期植入人體的產品，因此建議盡量延長患者隨訪期限，能夠盡可能多地發(fā)現產品在使用多年后是否對人體造成遠期影響。所有記錄的數據最終都需要進行與產品的相關性的分析，以評價這些不良反應和并發(fā)癥是否由產品所導致。

（3）建議試驗中設置對照組，采用已在我國上市的同類產品或近似產品進行隨機對照試驗，應收集人口統(tǒng)計學和基線特征信息，采用統(tǒng)一的入選標準、排除標準和隨訪時間，以減少受試者因個體差異所產生對試驗結果影響的因素。

（4）對于不同的腔室連接形式的分流器，如適用于腦室-腹腔分流術和腰-腹腔分流術的產品，其評價指標或評價方法可能由于產品植入部位的不同而改變，因此建議不同連接形式的分流器分別進行臨床評價。

（5）由于臨床需求的不斷增加，生產企業(yè)開發(fā)出的帶有涂層或抗生素類藥物的產品雖已在境內外使用，對于含有藥物的腦積水分流器導管，目前對其臨床風險尚未明確，特別是對抗生素浸漬的導管，還缺乏顱內給藥途徑、在中國人群中對易感菌群的作用效果、對耐藥菌產生的促進作用等方面的循證醫(yī)學證據，對此類產品應謹慎開展臨床試驗。

2.5 說明書

醫(yī)療器械的說明書應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》。說明書中所描述的臨床適用范圍應經過臨床驗證，禁忌證、適用人群、不良反應、操作過程、注意事項等應與臨床評價的過程及最終結論保持一致。產品的描述、性能指標、滅菌方式、貨架有效期應與產品的研究資料中所描述及驗證的內容一致。此外，還應根據產品特征標明以下適用的內容：

（1）應列明所有相關的禁忌證。

（2）所有相關的警示信息，至少包括：①適宜的植入部位及放置位置/角度，閥應放置于易于感知的部位；②已知的潛在并發(fā)癥列表；③與環(huán)境的兼容性（如暴露于磁場、微波、高電壓等環(huán)境的影響）；④與患者攜帶的其他器械的兼容性（如攜帶起搏器的患者，產品是否與起搏器有相互影響）；⑤頻繁的抽吸操作可能導致過度分流；⑥患者體位的變化可能導致的影響；⑦儲液囊的穿刺次數限定及所使用穿刺針的規(guī)格；⑧當產品組成或組分為已知或疑似致敏原時，應警告過敏者；⑨所有列入警示信息內容，須得到相應研究資料支持。

（3）操作信息，可能包括：①推薦的產品及患者的術前準備，包括產品植入前的性能測試和植入前調壓操作內容；②植入說明，包括推薦的手術方法和與產品特點相關的操作內容；③推薦的植入后的調壓操作及調壓讀數方法；④推薦的通過X光檢查植入后產品情況的方法；⑤推薦的故障處理及措施。

3.總結及思考

腦積水分流器產品是患者長期甚至終身使用的植入性醫(yī)療器械，并且在新生兒、嬰幼兒及兒童中廣泛應用。產品可能引發(fā)的不良事件輕則加重患者的痛苦和醫(yī)療負擔，重則危及患者生命。因此，對此類產品的安全及有效性必須嚴格把控，根據產品的特征有區(qū)別、有側重地增加技術審評的重點，全面地評價產品臨床使用的風險和受益，將安全、有效的產品送入市場。

[1] 徐昊, 王占祥, 陳東漢, 等. 可調壓分流管置入治療腦積水療效的系統(tǒng)評價[J]. 中國循證醫(yī)學雜志, 2013(1)：78-85.

[2] 楊振興. 腦積水手術效果及腦室-腹腔分流管的選擇探討[J]. 中國臨床神經外科雜志. 2011 16(11)：660-663.

[3] 劉輝, 賀曉生, 陳偉, 等. 兒童腦積水腦室腹腔分流術100例預后分析[J]. 中華神經外科疾病研究雜志. 2011 10(2)：137-143.

[4] 孟輝, 馮華, 王憲榮, 等. 第三腦室底造瘺術治療梗阻性腦積水與分流術的療效比較[J]. 中華神經外科雜志, 2003 19(6)：411-413.

[5] Nulsen FE, Becker DP. Treatment of hydrocephalus by direct shunt from ventricle to jugular vein. Surg Forum, 1952 2(1)：399-403.

[6] Standard Practice for Evaluating and Specifying Implantable Shunt Assemblies for Neurosurgical Application1.F674-94 (Reapproved 2000). ASTM.

[7] 曾曉華, 沈雄飛, 等. 可調壓式分流管在腦積水分流術中的應用[J]. 中國實用精神疾病雜志, 2013 16(19)：39-41.

[8] 董建平, 羅志偉, 等. 體外可調壓腦室-腹腔分流術治療腦積水[J]. 中華神經外科疾病研究雜志, 2004 3(6)：556-557.

[9] 胡志斌, 龍敏. 體外可調壓式腦室-腹腔分流術治療腦積水[J]. 中國實用醫(yī)藥, 2012 7(14)：42-44.

[10] 王鵬. 裂隙腦室綜合征[J]. 國際神經病學神經外科學雜志, 2008 35(3)：239-242.

[11] Athanasios A Konstantelias, Konstantinos Z Vardakas, et al. Antimicrobial-impregnated and -coated shunt catheters for prevention of infections in patients with hydrocephalus： a systematic review and meta-analysis [J]. Journal of neurosurgery 2015 122(5)：1096-1112.

[12] Scollato A, Terreni ACaldini A, et al. CSF proteomic analysis in patients with normal pressure hydrocephalus selected for the shunt： CSF biomarkers of response to surgical treatment [J]. Neurological sciences. 2010 31(3)：283-291.

[13] Lu JIA, Zhong-xin ZHAO, et al. Minimally-invasive treatment of communicating hydrocephalus using a percutaneous lumboperitoneal shunt [J]. Journal of Zhejiang University-SCIENCE B (Biomedicine & Biotechnology). 2011 12(4)：293-297.

[14] Nancy McLaughlin, Peng Jin, et al. Assessing early unplanned reoperations in neurosurgery： opportunities for quality improvement [J]. Journal of neurosurgery. 2015 123 (1)：198-205.

[15～21] 略。

Key Points of Technical Review of Hydrocephalus Shunt

JU Shan Center for Medical Devices Evaluation, CFDA (Beijing 100044)

hydrocephalus shunt is a long-term use or life-long use medical device for patients with hydrocephalus. This kind of device has quite a few types which are designed with different characteristics. This paper summarizes the key points of technical documents and provides the reference for the development, manufacture and premarket registration of hydrocephalus shunt.

hydrocephalus shunt, hydrocephalus, registration, technical review

1006-6586(2016)11-0023-04

TH789

A

2016-10-11