田佳鑫，何文俊，侯 倩

1 國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京市，100044

2 解放軍總醫(yī)院附屬第一醫(yī)院創(chuàng)傷外科研究室，北京市，100048

3 解放軍總醫(yī)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)所，北京市，100853

含銀敷料安全有效性評價的思考

【作者】田佳鑫1，何文俊2，侯 倩3

1 國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京市，100044

2 解放軍總醫(yī)院附屬第一醫(yī)院創(chuàng)傷外科研究室，北京市，100048

3 解放軍總醫(yī)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)所，北京市，100853

該文對含銀敷料現(xiàn)狀進行了介紹，并對其安全有效性的評價進行思考，以期對該類產(chǎn)品的申報注冊有所幫助。

含銀敷料；安全性；有效性；申報注冊

0 引言

含銀敷料以其優(yōu)良的抗菌性能已經(jīng)在臨床上得到了廣泛應(yīng)用，但其中所含的銀化合物也是把雙刃劍，帶來收益的同時也存在風險。本文對該類產(chǎn)品的監(jiān)管情況進行了簡單介紹，并歸納了該類產(chǎn)品安全有效性評價中常見的問題，以期對相關(guān)人員有所幫助。

本文中的含銀敷料是指，含有銀化合物、通過釋放銀離子而獲得抗菌性的一類敷料，以敷料作用為主，含銀物質(zhì)釋放銀離子抗菌為輔，不包括含納米銀敷料。

1 國內(nèi)外對含銀產(chǎn)品的監(jiān)管情況

1.1 美國FDA對含銀產(chǎn)品的監(jiān)管情況

美國FDA涉及含銀產(chǎn)品的相關(guān)監(jiān)管條款主要有以下幾項：(1) 1999年8月17日發(fā)布的《體內(nèi)或體外使用銀鹽的分類最終規(guī)則》(Final Rule: Classifies silver salts (internal or external use) as nonmonograph)[1]中明確了銀鹽的分類規(guī)則。(2)《體內(nèi)或體外使用銀鹽的分類最終規(guī)則》的相應(yīng)內(nèi)容被納入了美國聯(lián)邦法案(CFR)中的21 CFR 310.548用于治療和/或預(yù)防疾病的含膠體銀或銀鹽的非處方藥(Drug products containing colloidal silver ingredients or silver salts offered overthe-counter(OTC) for the treatment and/or prevention of disease）[2]部分，21 CFR 310.548指出：宣稱用于治療和/或預(yù)防任何疾病的任何含膠體銀成分或銀鹽的非處方藥品均被視為聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案(簡稱“法案”)第201(P)節(jié)定義的新藥，所指的銀包括但不僅限于銀蛋白、弱蛋白銀、強蛋白銀、銀離子、銀、氯化銀、氰化銀、碘化銀、氧化銀、磷酸銀；膠體銀或銀鹽用于治療和/或預(yù)防疾病的安全有效性尚缺乏足夠證據(jù)和普遍認可。(3) 21 CFR 878[3]規(guī)定，外用不可吸收的親水性傷口敷料作為一類醫(yī)療器械管理，但傷口敷料中若添加了額外的藥物如抗菌劑，或添加了生物制劑如生長因子，或動物源性成分，則屬于待修正(Pre-Amendment)器械，F(xiàn)DA計劃在將來進行分類。

美國FDA網(wǎng)站上查詢含銀敷料的器械分類均為“未分類(Unclassified)”，未分類原因是待修正，器械分類名稱均為“含藥傷口敷料(Dressing, Wound, Drug)”，對應(yīng)21 CFR 310.548、21 CFR 878等相關(guān)規(guī)定。

1.2 我國對含銀產(chǎn)品的監(jiān)管情況

為解決含銀鹽（如硝酸銀、磺胺嘧啶銀等）醫(yī)療器械注冊管理的有關(guān)問題，進一步規(guī)范申報和審批程序，根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》和《醫(yī)療器械注冊管理辦法》等相關(guān)規(guī)定，國家食品藥品監(jiān)督管理總局2015年11月9日發(fā)布了《關(guān)于規(guī)范含銀鹽醫(yī)療器

械注冊管理有關(guān)事宜的公告》(2015年第225號)[4]。該公告中明確規(guī)定：對于含有硝酸銀、磺胺嘧啶銀等銀鹽的產(chǎn)品，若產(chǎn)品主要通過銀鹽的抗菌作用實現(xiàn)其預(yù)期用途，如含有銀鹽的溶液、凝膠等，不作為醫(yī)療器械管理；若產(chǎn)品所含的銀鹽僅為復(fù)合在醫(yī)療器械上增加抗菌功能，抗菌為輔助作用，如含銀鹽涂層的導(dǎo)尿管、含銀鹽敷料等，按照第三類醫(yī)療器械管理。

2 含銀敷料的常見類型

按含銀敷料的作用方式來分，主要有以下幾種:（1）主要通過向傷口釋放銀離子而發(fā)揮抗菌作用的敷料。（2）通過將傷口滲液及傷口的微生物吸收進敷料中、同時釋放出銀離子殺滅病原體而發(fā)揮作用的產(chǎn)品。（3）兼具上述2 類產(chǎn)品特性的敷料。

按含銀敷料中加載含銀物質(zhì)的方法來分，主要有以下幾種[5]：（1）混合法：含銀的顆?？梢耘c載體材料在熔融或溶液狀態(tài)下混合，使含銀化合物均勻地分布在載體材料中。（2）化學(xué)處理法：用含銀離子的溶液處理載體材料, 通過化學(xué)吸附或離子交換可以在載體材料上加入銀離子。（3）物理處理法：用物理涂層的方法可以在載體材料表面加上金屬銀。（4）共混法：把含銀纖維或其它形式的材料與不含銀的材料混合后也可以構(gòu)成醫(yī)用敷料中的銀化合物。

按含銀敷料中使用的銀化合物來分，主要有以下幾種：硝酸銀、硫酸銀、氯化銀、磷酸鋯鈉銀、磺胺嘧啶銀等。

3 含銀敷料的安全有效性評價

生產(chǎn)企業(yè)在申請注冊含銀敷料時，申報資料中安全有效性評價常見問題有以下幾點：

3.1 產(chǎn)品的技術(shù)資料及技術(shù)報告

3.1.1 銀含量及釋放情況

含銀敷料中銀離子在傷口滲液中的釋放量、釋放速度和有效濃度時間等可能影響含銀敷料抗菌性能的強弱和持續(xù)時間。如何控制銀離子釋放使其在一個合適的劑量范圍和時間范圍區(qū)間值得關(guān)注。銀離子的釋放情況與敷料中銀含量、銀的存在形式、銀在敷料中的加載方式和分布、敷料對水分的親和力等多重因素有關(guān)。因此，對產(chǎn)品的研究應(yīng)全面、詳細，建議在產(chǎn)品的技術(shù)報告中包括銀含量、銀釋放量、抗菌性能等要求；在產(chǎn)品的技術(shù)資料中，建議闡明含銀敷料的性狀、組成成分及比例、結(jié)構(gòu)及相應(yīng)圖示、預(yù)期用途、作用機理、技術(shù)性能指標制定依據(jù)、含銀物質(zhì)存在形式及加載方式、銀有效劑量的選擇依據(jù)及安全閾值、銀離子產(chǎn)生和釋放途徑、銀釋放量及釋放曲線、體內(nèi)吸收及分布代謝特性、銀在組織中的蓄積和存在形式、敷料使用量、使用時限及連續(xù)使用的累積效應(yīng)、與已上市同類/類似器械的相似點和不同點等內(nèi)容。

3.1.2 抗菌性能及其研究方法

不同的含銀敷料，在材料、結(jié)構(gòu)組成和作用機理等方面可能存在差異，應(yīng)依據(jù)不同產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)性能特點，對含銀敷料的抗菌性能開展研究，通過體外試驗和體內(nèi)試驗，評價其抗菌作用機理和有效性，明確銀離子的產(chǎn)生、釋放形式及發(fā)揮作用途徑，提供產(chǎn)品的抗菌譜、抗菌活性和對正常菌群的影響。體外試驗應(yīng)當在模擬臨床使用的狀態(tài)下進行試驗，如試驗中所使用的微生物的種類和數(shù)量應(yīng)當和臨床上所預(yù)期接觸人體部位具有的微生物的狀態(tài)相似，溶液應(yīng)模擬傷口滲液的成分等等。體內(nèi)試驗建議選取適宜的動物種類及傷口模型，傷口模型應(yīng)涵蓋擬申報含銀敷料的適用范圍。體內(nèi)和體外試驗的結(jié)果可能存在差異，研究結(jié)果需注明是基于體外試驗取得還是體內(nèi)試驗。

3.1.3 生物相容性評價項目

生物相容性主要是采用GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》系列標準的評價思路，結(jié)合含銀敷料預(yù)期接觸的患者部位進行生物學(xué)評價，但由于銀化合物的特性，傳統(tǒng)生物學(xué)評價體系并不能完全滿足含銀敷料安全有效性評價的需要，建議考慮銀的蓄積效應(yīng)，參考產(chǎn)品的適用范圍，增加全身急性毒性、遺傳毒性試驗、亞慢性/慢性毒性試驗、血液相容性等生物相容性評價項目。

3.2 產(chǎn)品的臨床研究

含銀敷料對各種不同類型傷口的作用存在一定的差異[6]，此外由于產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)設(shè)計不同，期望達到的臨床效果也不同，建議根據(jù)產(chǎn)品的特點，設(shè)計適合的臨床試驗方案。臨床資料中應(yīng)詳細說明試驗對象的選擇范圍、入選標準和排除標準，設(shè)定合理的有效性和安全性觀察指標、觀察時間及結(jié)果判定標準等內(nèi)容。若擬申報含銀敷料的適應(yīng)證為急慢性創(chuàng)面的普遍應(yīng)用，建議在臨床試驗中按照急性創(chuàng)面、慢性創(chuàng)面、淺部創(chuàng)面、深部創(chuàng)面等幾個不同層面進行受試病例的選擇。

已有研究發(fā)現(xiàn)大面積或長時間導(dǎo)致人體過量的銀暴露，會對機體產(chǎn)生毒性，還可能出現(xiàn)銀過敏、傷口局部銀沉積、甚至延緩傷口愈合等情況[7-9]，而低劑量的銀反復(fù)作用于傷口也可能會產(chǎn)生耐藥性[10]，在含銀敷料的臨床研究中應(yīng)予以關(guān)注。

鑒于銀潛在的蓄積毒性風險[11-12]，建議企業(yè)在含銀敷料上市后，對使用者進行長期的追蹤隨訪，提供大樣本的臨床評價資料，建立不良事件長期監(jiān)測機制。

3.3 產(chǎn)品的說明書及標簽

含銀敷料的適應(yīng)證取決于臨床試驗研究中所包括的傷口類型等因素，是建立在支持該適應(yīng)證的臨床研究結(jié)果基礎(chǔ)上的。在臨床試驗研究中納入排除標準的患者也應(yīng)在產(chǎn)品說明書及標簽中的可使用人群中予以排除。產(chǎn)品說明書及標簽應(yīng)說明含銀敷料的技術(shù)特征、應(yīng)用于患者時具體的操作步驟及使用時限。

此外根據(jù)含銀敷料的特點，建議警示信息包括以下內(nèi)容(不限于)：(1) 對任何形式的銀過敏者慎用，孕婦、哺乳期婦女、新生兒、嬰幼兒慎用。(2) 不能替代全身抗生素的使用。(3) 企業(yè)應(yīng)明確人體最大限制使用面積及累計使用時間，臨床醫(yī)生應(yīng)關(guān)注該產(chǎn)品對人體的局部毒性和全身毒性，必要時需監(jiān)測血清銀、尿銀水平并進行血液學(xué)相關(guān)檢查，關(guān)注對肝、腎的副作用。(4) 本產(chǎn)品雖有抗感染作用，但對于創(chuàng)面感染嚴重壞死組織多的創(chuàng)面不宜用該產(chǎn)品，應(yīng)積極清創(chuàng)控制感染。(5) 已完成的產(chǎn)品吸收、分布、代謝和蓄積等研究情況，包括試驗動物、模型、觀察結(jié)果，提醒臨床醫(yī)生和患者注意相關(guān)風險。(6) 根據(jù)近年國際上動物試驗研究文獻報道：無論以何種暴露途徑，含銀離子產(chǎn)品在一定劑量下，都會導(dǎo)致血清中銀元素水平的顯著上升并在肝臟、腎臟等器官中蓄積，因此可能造成明顯的肝、腎毒性。

4 結(jié)語

雖然含銀敷料已被廣泛使用傷口護理多年，但在國際、國內(nèi)尚未出臺專門的標準或指導(dǎo)原則，生產(chǎn)企業(yè)在注冊相關(guān)產(chǎn)品時仍存在一定的困難，希望本文對該類產(chǎn)品的申報注冊有所幫助。

[1] FDA. 64 FR 44658 Final rule: classifies silver salts (internal or external use) as nonmonograph[R]. 1999-08-17.

[2] FDA. 21 CFR 310.548 Drug products containing colloidal silver ingredients or silver salts offered over-the-counter(OTC) for the treatment and/or prevention of disease[R]. 1999-10-15.

[3] FDA. 21CFR 878.4022 Hydrogel wound dressing and burn dressing[R]. 1999-10-15.

[4] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 關(guān)于規(guī)范含銀鹽醫(yī)療器械注冊管理有關(guān)事宜的公告(2015年第225號)[R]. 2015-11-09.

[5] 秦益民. 在醫(yī)用敷料中添加銀離子的方法[J]. 紡織學(xué)報, 2006, 27(12): 109-112.

[6] Toy LW, Macera L. Evidence-based review of silver dressing use on chronic wounds[J]. J Am Acad Nurse Pract, 2011, 23 (4) :183-192.

[7] Du Toit DF, Page BJ. An in vitro evaluation of the cell toxicity of honey and silver dressings[J]. J Wound Care, 2009, 18 (9) :383-389.

[8] Lansdown AB. A pharmacological and toxicological profile of silver as an antimicrobial agent in medical devices[J]. Adv Pharmacol Sci, 2010, 2010: 910686.

[9] Fung MC, Bowen DL. Silver products for medical indications: riskbenefit assessment[J]. J Toxicol Clin Toxicol, 1996, 34(1): 119-126.

[10] Percival SL,Woods E, Nutekpor M, et al. Prevalence of silver resistance in bacteria isolated from diabetic foot ulcers and efficacy of silver-containing wound dressings[J].Ostomy Wound Manag, 2008, 54( 3): 30-40.

[11] Boudreau MD, Imam MS, Paredes AM,et al.Differential effects of silver nanoparticles and silver ions on tissue accumulation, distribution, and toxicity in the sprague dawley rat following daily oral gavage administration for 13 weeks[J]. Toxicol Sci, 2016, 150(1): 131-160.

[12] Wen R, Yang X, Hu L, et al. Brain-targeted distribution and high retention of silver by chronic intranasal instillation of silver nanoparticles and ions in sprague-dawley rats[J]. J Appl Toxicol, 2016, 36(3): 445-453.

Safety/ Effectiveness Evaluation Consideration of Silver-contained Wound Dressings

【W(wǎng)riters】TIAN Jiaxin1, HE Wenjun2, HOU Qian3

1 Center for Medical Device Evaluation, CFDA, Beijing, 100044
2 Wound Healing and Cell Biology Laboratory, the First Affiliated Hospital of PLA General Hospital, Beijing, 100048
3 Basic Medical Institute, Chinese PLA General Hospital, Beijing, 100853

This article introduces the situation of silver-contained wound dressings, considers the evaluation of their safety and effectiveness. It is hoped to be helpful for silver-contained wound dressings registration.

silver-contained wound dressings, safety, effectiveness, registration

R473

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2016.04.014

1671-7104(2016)04-0286-03

2016-04-01

田佳鑫，tianjx@cmde.org.cn