陳　強(qiáng)　鄧　玉　孔敏露　侯　群　章正祥▲.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州　30053；.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院浙江省中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江杭州　30006

水通道蛋白4在疼痛中的研究進(jìn)展

陳強(qiáng)1△鄧玉1孔敏露1侯群2章正祥2▲
1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州310053；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院浙江省中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江杭州310006

水通道蛋白（aquaporin，AQP）是一組能轉(zhuǎn)運(yùn)水的跨膜蛋白。水通道蛋白4（aquaporin4，AQP4）有3個(gè)亞型：M23（32.2kDa）、M1（34.5kDa）、Mz（38.9kDa）。AQP4在與軟腦膜、室管膜、血管相鄰的星形膠質(zhì)細(xì)胞足突中密集表達(dá)，呈現(xiàn)極性分布。它主要通過可逆性蛋白磷酸化來調(diào)節(jié)功能。AQP4減少使痛覺減退，可導(dǎo)致皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制（cortica1 spreading depression，CSD）伴隨的局部組織缺氧。AQP4可能參與頭痛的調(diào)節(jié)，但在痛覺調(diào)節(jié)中的作用有待于進(jìn)一步研究。

水通道蛋白4；星形膠質(zhì)細(xì)胞；疼痛；偏頭痛；皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制

［Abstract］The aquaporins（AQPs）are a fami1y of transce11u1ar proteins which can transport water.Aquaporin4（AQP4）has three subtypes:M23（32.2 kDa），M1（34.5 kDa）and Mz（38.9 kDa）.It disp1ays a po1arization pattern which is dense1y expressed in astrocyte foot processes adjacent to the cerebra1 pia mater，ependyma and b1ood vesse1s.Its function is main1y regu1ated by reversib1e phosphory1ation of protein.A dec1ine of AQP4 may cause hypa1gesia and 1oca1 tissue hypoxia during cortica1 spreading depression（CSD）.AQP4 may be invo1ved in regu1ating headache，but it needs further research on the ro1e of AQP4 in pain regu1ation.

［Key words］Aquaporin-4；Astrocyte；Pain；Migraine；Cortica1 spreading depression

疼痛是患者就醫(yī)最普遍的原因，是臨床上比較常見的癥狀，并逐漸被當(dāng)作一種疾病來認(rèn)識(shí)和治療［1］。在加拿大，有20%的人遭受著某種形式的持續(xù)性或慢性疼痛［2］。據(jù)評估，美國至少有1.16億成年人患有慢性疼痛［3］。疼痛是與實(shí)際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快感覺和情感體驗(yàn)或用組織損傷這類詞匯所描述的主訴癥狀［4］。疼痛已引起人們的高度重視，并被列為第五大生命體征［5］。水通道蛋白（aquaporin，AQP）是一組能轉(zhuǎn)運(yùn)水的跨膜蛋白，在細(xì)胞水平衡過程中扮演著重要的角色。至今，從哺乳動(dòng)物體內(nèi)已分離出AQP 0～12［6］，統(tǒng)稱為AQP家族。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centra1 nervous system，CNS）相關(guān)疾病中已進(jìn)行大量和水通道蛋白相關(guān)的研究。現(xiàn)就近年來對水通道蛋白4（aquaporin4，AQP4）和疼痛關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1　AQP4的結(jié)構(gòu)和分布、功能、調(diào)節(jié)

1.1AQPs的發(fā)現(xiàn)

1988年，Agre等在分離32-kDa Rh多肽時(shí)意外發(fā)現(xiàn)一種28-kDa蛋白，隨后在紅細(xì)胞和腎小管中提純出這種膜整合蛋白。1991年，他們又成功克隆了28-kDa膜整合蛋白（channe1-1ike integra1 membrane protein of 28 kDa，CHIP28）的cDNA，1992年通過向非洲爪蟾卵母細(xì)胞植入CHIP28 RNA證實(shí)其為水通道蛋白，1993年正式將其命名為Aquaporin 1（AQP1），并將這一類膜整合蛋白統(tǒng)稱為AQPs。至今已發(fā)現(xiàn)13種水通道蛋白，其中AQP4就是Agre等在1994年通過克隆cDNA證實(shí)其在腦內(nèi)的存在。

1.2AQP4的結(jié)構(gòu)

水通道蛋白含有膜嵌入蛋白（major intrinsic protein，MIP）的特征性序列——天冬酰胺-脯氨酸-丙氨酸（asparagine-pro1ine-a1anine，NPA）。AQP4是由染色體18q11.2和 q12.1之間的遺傳因子編碼的四異聚體，N端和C端位于胞內(nèi)，C端有疏水區(qū)和PDZ（PSD-95，Drosophi1a discs1arge protein，and the zona occ1u-dens protein1）結(jié)合基序，第276-280位氨基酸殘基在其中發(fā)揮著重要作用［7］。AQP4又稱汞不敏感性水通道蛋白（mercuria1-insensitive water channe1，MIWC），因?yàn)榈?89位殘基不是半胱氨酸，不能與汞結(jié)合。但Yukutake Y等［8］發(fā)現(xiàn)AQP4其實(shí)能與汞相互結(jié)合，只是其作用位點(diǎn)位于D環(huán)的Cys178和C端的Cys253上。AQP4主要有2個(gè)亞型：M23（32.2kDa）、M1（34.5kDa）。M23在顆粒正交陣列（Orthogona1 Arrays of Partic1es，OAPs）形成中起到關(guān)鍵作用，M1可以在M23外周聚集共同構(gòu)成OAPs［9］，兩者的構(gòu)成比決定了OAPs的大小，M23占的比例越高，OAPs體積就越大［10］。2008年，Moe SE等在大鼠中發(fā)現(xiàn)新的亞型Mz，分子量約為38.9 kDa。它也可以通過和M23聯(lián)接成異四聚體來參與OAPs的形成，但是它在人類和小鼠的大腦中并不存在［11］。OAPs的功能尚未研究清楚，可能與水的轉(zhuǎn)運(yùn)、向星形膠質(zhì)細(xì)胞足突極化和細(xì)胞間的粘附作用有關(guān)。

1.3AQP4的分布

AQP4在內(nèi)耳、視網(wǎng)膜、嗅覺系統(tǒng)、腎、腸、肺、腦及脊髓中均有表達(dá)，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的含量最多，主要在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞膜、室管膜、背側(cè)丘腦、海馬、白質(zhì)、視交叉上核和視上核表達(dá)［12］，在脊髓中的表達(dá)主要集中在頸段到腰段［13］。AQP4在與軟腦膜、室管膜、血管相鄰的星形膠質(zhì)細(xì)胞足突中密集表達(dá)，呈現(xiàn)極性分布［14］，但是這種分布現(xiàn)象在脊髓中較少出現(xiàn)［13］。AQP4的極性分布和α-互生蛋白（α-Syntrophin）、集聚蛋白（agrin）密切相關(guān)。α-互生蛋白是dystrog1ycan復(fù)合物（DGC）的組成部分，它上面的PDZ結(jié)構(gòu)域可以和AQP4的C端聯(lián)接從而使AQP4固定在血管周的星形膠質(zhì)細(xì)胞足突上，C端的PDZ結(jié)合基序越多，AQP4在膜上越穩(wěn)定［15］。集聚蛋白存在于細(xì)胞外基質(zhì)，它可以使星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上的OAPs聚集并增強(qiáng)水的轉(zhuǎn)運(yùn)能力［16］。Ren等［17］發(fā)現(xiàn)腦外傷后，雖然AQP4表達(dá)增加，但是它的極性分布現(xiàn)象會(huì)消失。反而因?yàn)榫植繌埩ψ兓?，AQP4會(huì)在胞膜上進(jìn)行再分布，這就叫作移位機(jī)制［18］。

1.4AQP4的功能與調(diào)節(jié)

AQP4在細(xì)胞膜上介導(dǎo)水分子的高效轉(zhuǎn)運(yùn)，既不耗能，也不受門控機(jī)制影響。膜內(nèi)和膜外的滲透壓差決定了水分子通過AQP4的方向。AQP4還可以調(diào)節(jié)細(xì)胞間隙大小、鉀平衡、腦脊液循環(huán)、組織液的吸收、代謝產(chǎn)物的清除、細(xì)胞遷移、鈣離子信號傳導(dǎo)等［19］。

AQP4主要通過可逆性蛋白磷酸化來調(diào)節(jié)，AQP4有許多磷酸化位點(diǎn)，不同的位點(diǎn)有不同的作用。這里主要介紹三種位點(diǎn)：①位于B環(huán)的Ser111。它通過mG1uR-CaMKII-NO-cGMP-PKG信號通路和cAMPPKA信號通路磷酸化后，可以使AQP4水通透性增強(qiáng)。②位于D環(huán)的Ser180。PKC催化Ser180磷酸化，從而減弱AQP4水通透性，如多巴胺通過D1和D2受體激活PLC-PKC信號通路，使集合管對水的重吸收減少［20］。③位于羧基末端的Ser276。Ser276不參與AQP4水通透性的調(diào)節(jié)［21］，但是PKA可催化Ser276磷酸化，繼而促使AQP4發(fā)生移位［18］。

2　AQP4與疼痛的關(guān)系

星形膠質(zhì)細(xì)胞與CNS的功能有密切關(guān)系。星形膠質(zhì)細(xì)胞在疼痛中的調(diào)節(jié)作用主要表現(xiàn)為減少谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體-1（g1utamatetransporter-1，GLT-1）和谷氨酸/天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（G1utamateaspartatetransporter，GLAST）的表達(dá)，升高細(xì)胞外谷氨酸濃度，進(jìn)一步激活NMDA受體和AMPA受體，從而引起痛覺超敏反應(yīng)［22］。

AQP4在星形膠質(zhì)細(xì)胞上特異性表達(dá)，它的缺失可能會(huì)影響星形膠質(zhì)細(xì)胞在CNS中的調(diào)節(jié)作用。已有研究［23，24］表明AQP4缺失會(huì)降低神經(jīng)興奮性，可能是因?yàn)闇p慢了鉀離子的釋放和再攝?。?5］或加速了細(xì)胞外間隙的分子擴(kuò)散［26］。2008年，Wu等［27］發(fā)現(xiàn)在AQP4敲除的小鼠大腦中，GLT-1表達(dá)減少，并通過熱板實(shí)驗(yàn)表明高級中樞水平的AQP4缺失會(huì)加強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)減弱了嗎啡的耐受性和依賴性，這種減弱作用可通過抑制GLT-1的下調(diào)來調(diào)節(jié)。Zhao等［28］也在脊髓水平做了類似的研究，發(fā)現(xiàn)GLT-1和μ-型阿片受體（mu-opioid receptor，MuOR）在AQP4敲除的小鼠脊髓中同樣表達(dá)減少，但是通過甩尾實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了不同的結(jié)果，脊髓上的AQP4缺失減弱了嗎啡的急性鎮(zhèn)痛作用，而對耐受性不產(chǎn)生影響。Zhiqi Zhao和他的研究團(tuán)隊(duì)［29］還研究了AQP4在處理傷害性感受中的作用，他們發(fā)現(xiàn)除了機(jī)械性刺激，AQP4敲除的小鼠對熱刺激和化學(xué)刺激的疼痛反應(yīng)也是減弱的，并進(jìn)一步記錄脊髓背角的電生理，發(fā)現(xiàn)對熱傷害敏感的神經(jīng)元數(shù)量是有所減少的，并且WDR神經(jīng)元對熱刺激的反應(yīng)潛伏期明顯延長。這些結(jié)果表明缺少AQP4會(huì)使痛覺減退。

3　水通道蛋白與偏頭痛

頭部是發(fā)生疼痛的常見部位，而偏頭痛是臨床上最常見的原發(fā)性頭痛類型。有研究證明水通道蛋白在偏頭痛的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用。雖然神經(jīng)系統(tǒng)中存在AQP1和AQP2、AQP3、AQP4、AQP5、AQP8、AQP9，然而似乎只有AQP1和AQP2、AQP4參與了痛覺傳導(dǎo)［30］。Xu等［31］就發(fā)現(xiàn)了AQP1和偏頭痛相關(guān)的3個(gè)結(jié)果：①AQP1和降鈣素基因相關(guān)肽（ca1citonin gene-re1ated peptide，CGRP）在三叉神經(jīng)節(jié)上共同表達(dá)；②用KC1浸潤在硬腦膜上誘導(dǎo)出重復(fù)的皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制（cortica1 spreading depression，CSD），這種CSD的出現(xiàn)上調(diào)了上頸段脊髓背角的AQP1在mRNA和蛋白水平的表達(dá)；③缺少AQP1會(huì)減少上頸段脊髓背角神經(jīng)元的激發(fā)頻率。眾所周知，CSD可引起偏頭痛的先兆癥狀，三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)參與了偏頭痛的發(fā)作。2007年，Takano等［32］發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)CSD的同時(shí)也會(huì)伴隨局部組織的缺氧，他們認(rèn)為這是因?yàn)樵谶h(yuǎn)離血管的微流域，氧供滿足不了耗氧的短暫增加。但是Thrane等［33］利用激光多普勒血流儀和氧敏感微電極證明CSD伴隨的缺氧并不是氧氣或血液供應(yīng)不足所致，進(jìn)一步通過鉀敏感微電極發(fā)現(xiàn)，AQP4缺失會(huì)減慢膜外鉀離子恢復(fù)，然而這又會(huì)增加氧的耗損。他們還發(fā)現(xiàn)AQP4可作為氣體通道，促進(jìn)氧氣從血管到微流域的分布?？傊?，AQP4不僅可以促進(jìn)鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)，還可以調(diào)節(jié)氣體分布，AQP4的減少才是導(dǎo)致CSD伴隨有局部組織缺氧的主要原因。

4　目前研究進(jìn)展及展望

AQP4和諸多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有密切關(guān)系，如腦水腫、癲癇、視神經(jīng)脊髓炎、腦膜炎等。近幾年，AQP4和疼痛尤其是偏頭痛的關(guān)系逐漸成為研究熱點(diǎn)。Rubino E等［34］通過對293例偏頭痛患者和249例健康人群的AQP4基因進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)偏頭痛的遺傳易感性和AQP4基因并無關(guān)聯(lián)。還有研究［35］發(fā)現(xiàn)對偏頭痛有效的5HT1B/1D受體選擇性激動(dòng)劑曲普坦類和乙酰唑胺，部分抗癲癇藥物，如托吡酯和丙戊酸鈉，都可抑制AQP4的表達(dá)。國內(nèi)有學(xué)者［36］發(fā)現(xiàn)在硝酸甘油誘導(dǎo)的偏頭痛大鼠模型中，腦組織的AQP4表達(dá)有所增加。然而AQP4調(diào)節(jié)疼痛以及偏頭痛的具體機(jī)制仍未十分清楚。隨著AQP4在CNS中的深入研究，將促使人類從水通道蛋白功能紊亂方向探索疾病的發(fā)病機(jī)制，以調(diào)節(jié)AQP4為靶點(diǎn)，從而為疼痛以及偏頭痛的治療提供新的途徑。

［1］Sidda11 PJ，Cousins MJ.Persistent pain as a disease entity: Imp1ications for c1inica1 management［J］.Anesthesia&Ana1-gesia，2004，99（2）：510-520.

［2］Henry JL.The need for know1edge trans1ation in chronic pain［J］.Pain Research&Management：The Journa1 of the Canadian Pain Society，2008，13（6）：465-476.

［3］Carter-Pokras O.Institute of Medicine Committee on advancing pain research，Care and education.re1ieving pain in America.A B1ueprint for transforming prevention.Nationa1 Academies Press，2011.

［4］IASP Task Force on Taxonomy:Part III:Pain Terms，a Current List with Definitions and Notes on Usage.// Merskey H，Bogduk N.In C1assification of Chronic Pain. 2nd ed.Seatt1e:IASP Press，1994：209-214.

［5］Araujo LCD，Romero B，Araujo LCD，et a1.Pain:Eva1uation of the fifth vita1 sign.A theoretica1 ref1ection［J］.Rev Dor，2015，16（4）：291-296.

［6］Takata K，Matsuzaki T，Tajika Y.Aquaporins：Water channe1 proteins of the ce11 membrane［J］.Prog Histochem Cytochem，2004，39（1）：1-83.

［7］Nakahama K，F(xiàn)ujioka A，Nagano M，et a1.A ro1e of the C-terminus of aquaporin 4 in its membrane expression in cu1tured astrocytes［J］.Genes Ce11s，2002，7（7）：731-741.

［8］Yukutake Y，Yasui M.Regu1ation of water permeabi1ity through aquaporin-4［J］.Neuroscience，2010，168（4）：885-891.

［9］Rossi A，Moritz TJ，Rate1ade J，et a1.Super-reso1ution imaging of aquaporin-4 orthogona1 arrays of partic1es in ce11 membranes［J］.J Ce11 Sci，2012，125（Pt 18）：4405-4412.

［10］Jin BJ，Rossi A，Verkman AS.Mode1 of aquaporin-4 supramo1ecu1ar assemb1y in orthogona1 arrays based on heterotetrameric association of M1-M23 isoforms［J］.Biophys J，2011，100（12）：2936-2945.

［11］Rossi A，Crane JM，Verkman AS.Aquaporin-4 Mz isoform:Brain expression，supramo1ecu1ar assemb1y and neuromye1itis optica antibody binding［J］.G1ia，2011，59（7）：1056-1063.

［12］Yang M，Gao F，Liu H，et a1.Immuno1oca1ization of aquaporins in rat brain［J］.Anat Histo1 Embryo1，2011，40（4）：299-306.

［13］Ok1inski MK，Lim JS，Choi HJ，et a1.Immuno1oca1ization of water channe1 proteins AQP1 and AQP4 in rat spina1 cord［J］.J Histochem Cytochem，2014，62（8）：598-611.

［14］Venero JL，Vizuete ML，Machado A，et a1.Aquaporins in the centra1 nervous system［J］.Prog Neurobio1，2001，63（3）：321-336.

［15］Nee1y JD，Amiry-Moghaddam M，Ottersen OP，eta1. Syntrophin-dependent expression and 1oca1ization of Aquaporin-4 water channe1 protein［J］.Proc Nat1 Acad Sci USA，2001，98（24）：14108-14113.

［16］Noe11 S，F(xiàn)a11ier-Becker P，Beyer C，et a1.Effects of agrin on the expression and distribution of the water channe1 protein aquaporin-4 and vo1ume regu1ation in cu1tured astrocytes［J］.Eur J Neurosci，2007，26（8）：2109-2118.

［17］Ren Z，I1iff JJ，Yang L，et a1.′Hit&Run′mode1 of c1osed-sku11 traumatic brain injury（TBI）revea1s comp1ex patterns of post-traumatic AQP4 dysregu1ation［J］.J Cereb B1ood F1ow Metab，2013，33（6）：834-845.

［18］Kitchen P，Day RE，Tay1or LH，et a1.Identification and mo1ecu1ar mechanisms of the rapid tonicity-induced Re-1oca1ization of the Aquaporin 4 channe1［J］.J Bio1 Chem，2015，290（27）：16873-16881.

［19］Nage1hus EA，Ottersen OP.Physio1ogica1 ro1es of aquaporin-4 in brain［J］.Physio1 Rev，2013，93（4）：1543-1562.

［20］Ze1enina M，Ze1enin S，Bondar AA，et a1.Water permeabi1ity of aquaporin-4 is decreased by protein kinase C and dopamine［J］.American Journa1 of Physio1ogy Rena1 Physio1ogy，2002，283（2）：F309-F318.

［21］Assentoft M，Larsen BR，O1esen ET，et a1.AQP4 p1asma membrane trafficking or channe1 gating is not significant1y modu1ated by phosphory1ation at COOH-termina1 serine residues［J］.American Journa1 of Physio1ogy Ce11 Physio1ogy，2014，307（10）：C957-C965.

［22］Weng HR，Chen JH，Cata JP.Inhibition of g1utamate uptake in the spina1 cord induces hypera1gesia and increased responses of spina1 dorsa1 horn neurons to periphera1 afferent stimu1ation［J］.Neuroscience，2006，138 （4）：1351-1360.

［23］Binder DK，Yao X，Zador Z，et a1.Increased seizure duration and s1owed potassium kinetics in mice 1acking aquaporin-4 water channe1s［J］.G1ia，2006，53（6）：631-636.

［24］Li J，Verkman AS.Impaired hearing in mice 1acking aquaporin-4 water channe1s［J］.J Bio1 Chem，2001，276 （33）：31233-31237.

［25］Padmawar P，Yao X，B1och O，et a1.K+waves in brain cortex visua1ized using a 1ong-wave1ength K+-sensing f1uorescent indicator［J］.Nature Methods，2005，2（11）：825-827.

［26］Binder DK，Papadopou1os MC，Haggie PM，et a1.In vivo measurement of brain extrace11u1ar space diffusion by cortica1 surface photob1eaching［J］.J Neurosci，2004，24 （37）：8049-8056.

［27］Wu N，Lu XQ，Yan HT，et a1.Aquaporin 4 deficiency modu1ates morphine pharmaco1ogica1 actions［J］.Neurosci Lett，2008，448（2）：221-225.

［28］Chen ML，Bao F，Zhang YQ，et a1.Effects of aquaporin 4 deficiency on morphine ana1gesia and chronic to1erance：A study at spina1 1eve1［J］.Journa1 of Mo1ecu1ar Neuroscience，2010，42（2）：140-144.

［29］Bao F，Chen M，Zhang Y，et a1.Hypoa1gesia in mice 1acking aquaporin-4 water channe1s［J］.Brain Res Bu11，2010，83（6）：298-303.

［30］Borsani E.Aquaporins in sensory and pain transmission［J］. Curr Neuropharmaco1，2010，8（2）：122-127.

［31］Xu GY，Wang F，Jiang X，et a1.Aquaporin 1，A potentia1 therapeutic target for migraine with aura［J］.Mo1ecu1ar Pain，2010，6（68）：1-8.

［32］Takano T，Tian GF，Peng W，et a1.Cortica1 spreading depression causes and coincides with tissue hypoxia［J］.Nat Neurosci，2007，10（6）：754-762.

［33］Thrane AS，Thrane VR.Two-photon imaging of g1ia1 ion and water homeostasis in hea1th and disease［D］.Avai1-ab1e from A1exander S Thrane，2013.

［34］Rubino E，Rainero I，Vau1a G，et a1.Investigating the genetic ro1e of aquaporin4 gene in migraine［J］.J Headache Pain，2009，10（2）：111-114.

［35］Huber VJ，Tsujita MT.Identification of aquaporin 4 inhibitors using in vitro and in si1ico methods［J］.Bioorganic& Medicina1 Chemistry，2009，17（1）：411-417.

［36］王東穎.托吡酯對硝酸甘油誘導(dǎo)的偏頭痛大鼠模型腦組織中水通道蛋白-4表達(dá)的影響［D］.中國醫(yī)科大學(xué)，2011.

Research Progress on the correlation between AquaPorin-4 and Pain

CHEN Qiang1DENG Yu1KONG Minlu1HOU Qun2ZHANG Zhengxiang2
1.The First C1inica1 Co11ege of Zhejiang Chinese Medica1 University，Hangzhou310053，China；2.Department of Neuro1ogy，Zhejiang Provincia1 Hospita1 of Traditiona1 Chinese Medicine，The First C1inica1 Co11ege of Zhejiang Chinese Medica1 University，The First Affi1iated Hospita1 of Zhejiang Chinese Medica1 University，Hangzhou310006，China

R341

A

1673-97O1（2O16）11-O154-O4

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81302938）；浙江省中醫(yī)藥優(yōu)秀青年人才基金計(jì)劃（2013ZQ015）；浙江中醫(yī)藥大學(xué)科研基金人才專項(xiàng)項(xiàng)目（13）

△在讀研究生

2015-12-08）