張偉麗，李天宜，王治國(guó)，張玉紅，何培新（有機(jī)化工新材料湖北省協(xié)同創(chuàng)新中心，有機(jī)功能分子合成與應(yīng)用教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，湖北 武漢 430062）

改性氧化石墨烯在藥物控釋方面的研究進(jìn)展

張偉麗，李天宜，王治國(guó)，張玉紅，何培新
（有機(jī)化工新材料湖北省協(xié)同創(chuàng)新中心，有機(jī)功能分子合成與應(yīng)用教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，湖北 武漢 430062）

重點(diǎn)介紹了氧化石墨烯（GO）的功能化改性方法，包括非共價(jià)鍵改性，共價(jià)鍵改性以及聚合物接枝；簡(jiǎn)單總結(jié)了改性GO在藥物控釋方面的應(yīng)用，并對(duì)其未來發(fā)展的前景進(jìn)行展望。

氧化石墨烯；改性；藥物控釋

氧化石墨烯（GO）是石墨烯的衍生物，它擁有豐富的含氧官能團(tuán)（羧基、羥基、羰基以及環(huán)氧基），這些官能團(tuán)不僅是各類反應(yīng)發(fā)生的位點(diǎn)，而且提高了氧化石墨烯的膠體穩(wěn)定性。由于發(fā)生了氧化作用，GO的片層結(jié)構(gòu)沒有石墨烯完整，但片層上存在的共軛結(jié)構(gòu)能夠提高其疏水性。氧化石墨烯是一種兩親性物質(zhì)，其親水親油性依氧化程度而定。同時(shí)它獨(dú)特的二維結(jié)構(gòu)和超小尺寸（可低至5 nm）使其在生物應(yīng)用上展現(xiàn)了非凡的潛力，如修飾DNA或者控釋藥等［1］。如果在改性氧化石墨烯上修飾生物相容性分子、靶向分子、響應(yīng)性分子或聚合物，得到的改性氧化石墨烯在控釋藥方面的應(yīng)用將更加廣泛。本文綜述了氧化石墨烯功能化改性的常見方法，同時(shí)詳細(xì)討論了氧化石墨烯在控釋藥方面的應(yīng)用實(shí)例，展望了應(yīng)用前景。

1　 氧化石墨烯功能化改性方法

由于GO帶負(fù)電荷，片層上具有大π鍵，并含有-OH、-COOH等基團(tuán)，使得功能化分子可通過靜電作用、π-π相互作用、氫鍵等非共價(jià)作用與GO結(jié)合，含氧官能團(tuán)也為其通過共價(jià)鍵實(shí)現(xiàn)功能化提供了可能，聚合物也可直接修飾GO。

1.1非共價(jià)鍵改性

1.1.1基于π-π相互作用

GO片層上的共軛區(qū)域具有大π鍵，能提供π-π相互作用和疏水作用，使其可與具有共軛結(jié)構(gòu)的分子結(jié)合。很多具備芳環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物分子可通過π-π相互作用負(fù)載到氧化石墨烯上。劉坤平等［2］制備了羅丹明B（RB）/GOs復(fù)合物，RB分子結(jié)構(gòu)中的3個(gè)苯環(huán)可與GOs的碳平面發(fā)生π-π相互作用，使RB負(fù)載其上，RB在GOs上的飽和吸附量為57.28 μg/mg。

1.1.2基于氫鍵作用

GO表面大量的-COOH、-OH可與帶有-OH、-NH、-COOH等官能團(tuán)的分子形成氫鍵［3］。2 Wang等［4］成功合成了pH敏感性載體魔芋葡甘聚糖/海藻酸鈉/氧化石墨烯（KGM /SA / GO）水凝膠，可用來負(fù)載5-氟尿嘧啶（5-Fu），隨著GO含量的增加，5-Fu的包封率逐漸增大。通過維持KGM與SA的質(zhì)量比不變，加入不同配比的GO與多糖來探究GO與多糖的結(jié)合方式，根據(jù)該資料的紅外圖譜表明5-Fu，GO與多糖這3者之間均是以氫鍵相結(jié)合。Ma等［5］以N-異丙基丙烯酰胺（NIPAM）為單體，N，N'-亞甲基雙丙烯酰胺（BIS）為交聯(lián)劑，過硫酸鉀與亞硫酸鈉作為氧化還原引發(fā)體系，并以GO作添加劑，成功制備了溫敏性水凝膠PNIPAM/GO。復(fù)合水凝膠不僅具備更好的溫敏性與溶脹性能，而且由于加入了適量的GO，使得水凝膠的機(jī)械性能得到改善。李曉等［6］用GO高效負(fù)載鹽酸阿霉素（DXR），隨著DXR濃度的增加，負(fù)載量逐漸增加，可高達(dá)4.6 mg/mg，卻仍未達(dá)到飽和。通過紅外光譜與紫外光譜的表征，結(jié)果表明GO與DXR之間依靠氫鍵作用相結(jié)合，同時(shí)DXR的釋放過程也具備pH敏感性，這也進(jìn)一步證明了GO與DXR之間存在氫鍵作用。

通過氫鍵作用改性得到的載體往往具有pH響應(yīng)，因?yàn)樵诓煌琾H的介質(zhì)中會(huì)導(dǎo)致氫鍵的形成或破壞，例如-OH與-NH2之間的氫鍵在酸性環(huán)境中由于形成了-NH+而導(dǎo)致氫鍵被破3壞，從而達(dá)到控釋藥的目的。

1.1.3基于靜電相互作用

GO電離出來的羧基帶負(fù)電荷，因此正電荷的分子可與其產(chǎn)生靜電作用而結(jié)合。Depan等［7］將靶向分子葉酸（FA）與易降解的殼聚糖（CHI）修飾到GO上，通過靜電作用，荷負(fù)電的GO與荷正電的CHI結(jié)合，并負(fù)載阿霉素（DOX），合成了具備pH響應(yīng)的藥物輸送系統(tǒng)——DOX-GO-CHI-FA，載藥效率高達(dá)97%左右。Chen Wang等［8］也做過類似的工作，他用縮氨酸c（RGDfK）代替葉酸靶向，通過硫醚化反應(yīng)接枝到殼聚糖（CHI）上得到cRGDCHI（RC），再用GO負(fù)載DOX，然后通過氫鍵與靜電作用組裝合成RC-GO-DOX，此藥物輸送系統(tǒng)同樣具備pH響應(yīng)。

通過靜電作用改性GO不會(huì)占據(jù)藥物的結(jié)合位點(diǎn)，因?yàn)楹芏嗍杷运幬锸峭ㄟ^π-π相互作用負(fù)載到GO上，通過這種方法得到的載體往往載藥率較高，具備pH響應(yīng)，因?yàn)樵趬A性介質(zhì)中，GO上的-COOH變成-COO-，可牢牢吸附荷正電的藥物分子，而在酸性介質(zhì)中，藥物分子可得到釋放，起到控釋藥的作用。

1.2共價(jià)鍵改性

1.2.1利用羧基的功能化改性

羧基參與的化學(xué)反應(yīng)很多，如酯化反應(yīng)、酰胺化反應(yīng)等，他們大都可用于實(shí)現(xiàn)GO功能化。為了提高反應(yīng)效率，改性GO時(shí)常常先用SOCl2進(jìn)行酰氯化反應(yīng)或使用二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）、1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺（EDC）等對(duì)GO表面的羧基進(jìn)行活化［3］。Ma等［9］通過配位作用合成了超順磁性的GO-氧化鐵雜化納米復(fù)合材料（GOIONP），然后經(jīng)過EDC與N-羥基丁二酰亞胺（NHS）的活化，將聚乙二醇（PEG）接枝到GO上，合成藥物載體GO-IONP-PEG，負(fù)載DOX，載體GO-IONP-PEG具備磁響應(yīng)與pH響應(yīng)，可以在外加磁場(chǎng)中靶向，同時(shí)具備pH響應(yīng)。張雁雯等［10］利用β-環(huán)糊精（β-CD）改性GO，合成GO-β-CD雜化復(fù)合材料，經(jīng)改性后， GO-β-CD的親水性與生物相容性顯著提高，用其負(fù)載氯霉素，載藥率高達(dá)115%。孫彤等［11］通過酰胺化反應(yīng)，將氨基封端的聚乙二醇（PEG-NH2）接枝到GO 表面，得到改性氧化石墨烯（PGO）。PGO在生理溶液中的穩(wěn)定性大為提高，同時(shí)通過MTT 細(xì)胞毒性檢測(cè)可知PGO對(duì)肝臟細(xì)胞的毒性小，具有良好的生物相容性。

1.2.2利用羥基的功能化改性

馬文石等［12］在三乙胺的存在下，使十六烷基三甲氧基硅烷的Si-OCH3與GO表面上的-OH 反應(yīng)，制備長(zhǎng)鏈烷基硅烷功能化石墨烯（FG），經(jīng)改性，GO上含氧基團(tuán)大部分被還原脫除，恢復(fù)了石墨烯的sp2雜化結(jié)構(gòu)，使得具有良好的油溶性。

1.3聚合物修飾氧化石墨烯

GO上的含氧官能團(tuán)可作為聚合物接枝的位點(diǎn)，根據(jù)接枝手段的不同，可分為“grafting from”與“grafting to”。

“grafting from”表示聚合反應(yīng)是在GO表面上引發(fā)的，并且這種方式往往伴隨較高的接枝率，但這種方式無法控制聚合物的分子質(zhì)量與分布情況。Ma等［13］利用硝酸鈰銨與GO上的羥基構(gòu)成氧化還原體系，加入乙烯基單體，在GO片層上引發(fā)聚合，形成聚合物刷。

“grafting to”表示先將單體預(yù)聚合，預(yù)聚物再通過共價(jià)作用接枝在GO上，這種方式得到的產(chǎn)物接枝率低，但經(jīng)過適當(dāng)調(diào)節(jié)，可得到特定結(jié)構(gòu)的聚合物刷。Kou等［14］利用“點(diǎn)擊化學(xué)”的方法將不同分子質(zhì)量的炔基封端的聚乙二醇（PEG）、苯乙烯（PS）、丙炔醇的酯化脂肪酸（C16）、甘氨酸（Gl y）、苯基丙氨酸（Phe）接枝到GO表面，合成GO的衍生物GO-PEG、GO-PS、GO-C16、GOGly 與GO-Phe。

直接將聚合物接枝到GO上拓寬了改性手段，使其不僅僅局限于用小分子修飾GO，同時(shí)，許多聚合物具有溫敏性，例如丙烯酰胺類聚合物，而人體溫度為37 ℃，高于室溫25℃，這使得改性GO在控釋藥方面的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)更大。

2　 改性氧化石墨烯在藥物控釋方面的應(yīng)用

2.1負(fù)載親水性藥物

改性GO仍具有多種極性基團(tuán)，可通過氫鍵作用負(fù)載親水性藥物，因此往往此藥物靶向輸送-控釋體系具備pH響應(yīng)性。Zhao等［15］將生物相容性的聚乙二醇-海藻酸鈉（ALG-PEG）通過二硫鍵接枝到GO納米粒（GON）上，用合成的GON-Cy-ALG-PEG負(fù)載親水性藥物鹽酸阿霉素，GON-Cy-ALG-PEG雜化物與藥物之間的π-π相互作用和ALG與藥物之間的靜電作用使包覆率高達(dá)（97.64±3.36）%，同時(shí)載體在生理?xiàng)l件下的穩(wěn)定性好。曹秀芬等［16］成功制備了乳糖?；瘹ぞ厶切揎椀腉O季銨鹽（GOLCO+），并通過π-π共軛、氫鍵、靜電作用和疏水效應(yīng)等非共價(jià)作用負(fù)載DOX，負(fù)載量為477 μg/mg。申玉坤等［17］合成了GO-β-環(huán)糊精/鹽酸利多卡因包合物（GO-DEX-β-CD/LDH），LDH為酰胺類麻藥，載體通過氫鍵作用負(fù)載LDH，包封率為（72.1±1.12）%，載藥率為（61.5±1.01）%。張龍姣等［18］成功制備了負(fù)載阿霉素的葉酸修飾的GO材料（FA/GO/DOX），載藥率達(dá)56.2%，但由于FA/GO中葉酸上的氨基與GO上的羧基結(jié)合，占用了GO上的活性基團(tuán)，從而降低了其與DOX間的結(jié)合力，因此其載藥率與GO/DOX相比明顯下降。張斌等［19］以GO為載體通過氫鍵，ππ相互作用與靜電作用負(fù)載亞甲藍(lán)，最大負(fù)載量為204.734 mg/g。

2.2負(fù)載疏水性藥物

GO具有芳香結(jié)構(gòu)，故易于負(fù)載具芳香結(jié)構(gòu)的疏水性藥物，負(fù)載的主要驅(qū)動(dòng)力是2者間的π-π作用和疏水作用，但由于強(qiáng)π-π作用可能導(dǎo)致釋放率偏低。徐志遠(yuǎn)等［20］利用酰胺化反應(yīng)將氨基封端的六臂聚乙二醇（PEG）連到GO表面，合成GO-PEG，負(fù)載疏水性藥物冬凌草甲素，載藥率高達(dá)105%，通過PEG改性后，載體的水溶性和生物相容性都大為提高。Zhu等［21］也合成了相同的載體，只是負(fù)載的疏水性藥物是足葉草毒素（PPT），載藥率約為10%。Ou等［22］合成了磁性的Fe O/SiO

342 /石墨烯-CdTe QDs/殼聚糖納米復(fù)合物（FGQCs），5-Fu通過π-π相互作用吸附在GO片層上，而不是被包覆在聚合物微粒中，這種磁性/熒光雙功能復(fù)合材料可以有效提高對(duì)抗癌藥物的負(fù)載率，使其對(duì)5-Fu的負(fù)載率高達(dá)70%。Wang等［23］同樣合成了具備磁性的復(fù)合納米粒，聚苯乙烯（PS）-Fe3O4-GO，負(fù)載羅丹明B，最大載藥量為13.8 mg/g。兀曉文等［24］利用靜電作用層層組裝，合成了具備pH響應(yīng)性的電中性疏水藥物喜樹堿（CPT）/GO/Mg-Al 類水滑石（HTlc）納米雜化物，載藥量為13.4 mg/g。

無論是親水性藥物還是疏水性藥物，往往都同時(shí)含有極性基團(tuán)與疏水結(jié)構(gòu)，因此改性GO負(fù)載藥物時(shí)通常是幾種作用協(xié)同的結(jié)果，若希望藥物控釋體系具備一定的響應(yīng)，則應(yīng)當(dāng)選擇合適的藥物及吸附位點(diǎn)，避免希望得到pH響應(yīng)時(shí)，卻因藥物多通過π-π相互作用負(fù)載而導(dǎo)致不易在特定pH環(huán)境下釋放。

3　 展望

GO本身便可獨(dú)立成為具備pH響應(yīng)的藥物輸送-控釋體系，但是它在生理溶液中的穩(wěn)定性差，易團(tuán)聚，因此通過改性可以提高它的穩(wěn)定性，同時(shí)使其能夠靶向病變細(xì)胞或在病灶處釋放藥物。選擇可生物降解或生物相容性分子，具備某種響應(yīng)性的物質(zhì)（小分子或聚合物）以及靶向分子來修飾GO是藥物控釋體系所需要的，探尋新穎的改性手段以期得到能有效控釋藥的體系是未來發(fā)展的方向，但是，不能孤立地看待藥物控釋體系，因?yàn)樗菫樨?fù)載、釋放藥物，治療疾病服務(wù)的，需要考慮到藥物的生物利用度，負(fù)載不同類型的藥物就要選擇合適的藥物載體，使其達(dá)到安全的、理想的負(fù)載及釋放效果。因此，在構(gòu)筑改性GO靶向輸送-控釋體系時(shí)要綜合考慮功能化分子的作用，載體的生物相容性及穩(wěn)定性，藥物負(fù)載效率以及藥物緩釋效果與釋放率。

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Research progress of modified graphene oxide in drug controlled release

ZHANG Wei-li， LI Tian-yi， WANG Zhi-guo， ZHANG Yu-hong， HE Pei-xin
（Key Laboratory for the Synthesis and Application of Organic Functional Molecules of Ministry of Education， Hubei Collaborative Innovation Center for Advanced Organic Chemical Materials， College of Chemistry and Chemical Engineering，Hubei University， Wuhan， Hubei 430062， China）

In this review， the modifying methods for functionalization of graphene oxide （GO）， including the noncovalent modification， covalent modification and polymer grafting， were emphatically introduced， its applications in the drug controlled release were summarized， and the prospect for its future development was also presented.

graphene oxide； modification； drug controlled release

O63

A

1001-5922（2016）05-0076-04

2015-12-29

張偉麗（1991-），女，在讀研究生。E-mail：865807709@qq.com。

通訊聯(lián)系人：何培新（1957-），男，教授、博導(dǎo)，主要從事功能高分子的制備與性能研究。E-mail：peixinhe@aliyun.com。

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（基金號(hào)51203047），有機(jī)功能分子合成與應(yīng)用教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室資助項(xiàng)目（2014-KL-004）。