劉中良李飛澤周國(guó)兒田義洲

養(yǎng)肺消積方治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效觀察

劉中良1李飛澤2周國(guó)兒3田義洲1

非小細(xì)胞肺癌；養(yǎng)肺消積方；生存分析；隊(duì)列研究

目前晚期非小細(xì)胞肺癌的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療發(fā)展迅速，特別是靶向藥物的應(yīng)用，中位生存時(shí)間相比10年前有較明顯延長(zhǎng)。但是因靶向藥費(fèi)用較高，持續(xù)治療負(fù)擔(dān)大，因此目前國(guó)內(nèi)晚期肺癌的治療還是以化療為主的綜合治療占多數(shù)。但化療毒副作用大，影響患者化療的依從性；此外化療易出現(xiàn)獲得性耐藥，這嚴(yán)重限制化療的長(zhǎng)期療效。本研究組長(zhǎng)期從事中醫(yī)藥治療腫瘤的研究，在治療晚期肺癌方面具有獨(dú)特的經(jīng)驗(yàn)，筆者現(xiàn)就其臨床治療療效進(jìn)行報(bào)道，并進(jìn)一步分析其用藥擬方特點(diǎn)，以期為晚期肺癌的中醫(yī)藥治療提供新的思路。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2013年9月—2015年9月本院腫瘤科、中醫(yī)科、呼吸科、門診和住院接受一線化療的Ⅲb-Ⅳ期帶瘤非小細(xì)胞肺癌患者107例為研究對(duì)象。接受中醫(yī)藥治療為暴露因素。分為觀察組（綜合治療組）51例和對(duì)照組（單純化療組）56例，進(jìn)行隊(duì)列研究。全部病例均經(jīng)病理學(xué)確診,臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期，兩組年齡、性別、PS評(píng)分、病位、轉(zhuǎn)移部位、分期、KPS評(píng)分、病理等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2011 年3月1日中華人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)頒布實(shí)施的《原發(fā)性肺癌診斷》（編號(hào)：WS323-2010）。分期參照美國(guó)癌癥研究聯(lián)合會(huì)《AJCC癌癥分期手冊(cè)》第6版。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～75歲；具有基本的閱讀、認(rèn)知能力；（2）病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），臨床分期Ⅲb～Ⅳ期的患者；（3）肺內(nèi)有可評(píng)價(jià)腫瘤病灶；（4）Karnofsky評(píng)分≥60；預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；（5）受試者無(wú)主要器官功能障礙，血常規(guī)、肝、腎、心臟功能正常。（6）病史及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡在18歲以下，妊娠或哺乳期婦女，過(guò)敏體質(zhì)或已知對(duì)本方案有不良反應(yīng)或禁忌者；（2）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，或資料不全等影響療效判斷者；（3）未接受規(guī)范化西醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療；（4）合并有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者。

表1 兩組患者基線資料比較

2 治療方法

2.1 對(duì)照組（單純化療組） 一線化療方案根據(jù)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2011版）非小細(xì)胞肺癌化療方案制定。長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2，第1、第8天；順鉑25mg/m2，第1～3天；培美曲塞500mg/m2，第1天；順鉑75mg/ m2，第1天；或卡鉑（AUC=5～6）。吉西他濱1000mg/ m2，第1～3天；順鉑75mg/m2，第1天；或卡鉑（AUC= 5～6）。紫杉醇135～175mg/m2，第1天；順鉑25mg/m2，第1～3天；或卡鉑（AUC=5～6）。多西他賽75mg/m2，第1天+順鉑25mg/m2，第1～3天，或卡鉑（AUC=5～6）。每3周為1個(gè)療程，2個(gè)療程評(píng)估療效1次。一線化療為4個(gè)療程。

2.2 觀察組（綜合治療組） 在對(duì)照組基礎(chǔ)上，予養(yǎng)肺消積方辨證治療。4周為1個(gè)療程，3個(gè)療程以上。養(yǎng)肺消積方基本組成：黃芪、白術(shù)各15g，防風(fēng)6g，南沙參、薏苡仁、茯苓各15g，浙貝母10g，石見(jiàn)穿30g，炒麥芽、雞內(nèi)金各15g，佛手10g，玫瑰花、炙甘草各6g。

2.3 分階段治療 即針對(duì)腫瘤治療的不同階段，扶正與抗癌側(cè)策略重點(diǎn)不同：扶正貫徹始終，祛邪抗癌分清主次。

一線化療階段（4個(gè)化療療程內(nèi)）：扶正為主，側(cè)重益氣養(yǎng)陰，基礎(chǔ)方加太子參15g，麥冬、北沙參各10g，五味子6g；兼陽(yáng)虛加桂枝10g或附子10g；兼血虛加當(dāng)歸10g，生熟地各10g。4個(gè)療程結(jié)束未進(jìn)展進(jìn)入單藥維持化療或停藥支持治療者，中藥扶正與抗癌并重，在一線中藥治療基礎(chǔ)上加白花蛇舌草、石上柏、石打穿各30g，增強(qiáng)抗癌解毒作用。評(píng)估病灶進(jìn)展：則在維持治療基礎(chǔ)上加重抗癌藥物治療，常重用蟲(chóng)類藥物，如蜈蚣2條、全蝎3g等。隨癥加減：陰虛加地骨皮15g，百合、麥冬各10g；痰濁內(nèi)蘊(yùn)加萊菔子、半夏、白芥子各10g；咳血加白茅根30g，三七粉3g，生蒲黃6g；水飲內(nèi)停加陳葫蘆15g，葶藶子30g；肝郁氣滯加八月札、郁金各15g，梅花6g；寐差加合歡皮15g，夜交藤30g，酸棗仁15g；血虛加當(dāng)歸、生地、熟地各10g，女貞子15g，墨旱蓮10g等；腹脹納差加炒谷、麥芽各15g，六神曲10g，生山楂15g；呃逆加竹茹15g，鳳凰衣9g，半夏10g；便秘加望江南15g，麻子仁、玄參各30g；泄瀉加山藥30g，芡實(shí)15g。陽(yáng)虛加桂枝、附子各10g；血瘀加桃仁15g，紅花10g，丹皮15g，三棱、莪術(shù)各10g。

兩組患者化療前均予托烷司瓊止吐、水化等治療，化療期間進(jìn)行胃黏膜及肝臟保護(hù)治療，嚴(yán)格檢測(cè)患者血象變化，兩周期后進(jìn)行療效評(píng)定。4個(gè)化療周期結(jié)束后，未進(jìn)展者進(jìn)入維持化療階段；病情進(jìn)展后進(jìn)入二線或三線隨訪治療。

觀察指標(biāo):隨訪至患者死亡或研究截止時(shí)間。并記錄一線化療完成延長(zhǎng)時(shí)間情況：一線化療結(jié)束平均每周期所需時(shí)間減去21天。1、2年生存率；病例總生存期（overall survival，OS）：生存期從觀察日起至病歷記錄死亡證明或隨訪患者死亡時(shí)間,兩個(gè)時(shí)間差值為生存期。失訪患者以末次隨診時(shí)間為截尾時(shí)間，存活時(shí)間以月表示。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS18統(tǒng)計(jì)軟件。采用壽命表法計(jì)算累積生存率，Kaplan-Meier法計(jì)算中位生存期，Log-rank法比較兩組總體生存時(shí)間差異；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 治療結(jié)果

3.1 隨訪結(jié)果 隨訪截止于2015年9月31日，隨訪率97%，隨訪時(shí)間2～53個(gè)月，中位隨訪時(shí)間9個(gè)月。中醫(yī)治療隊(duì)列中位治療療程8個(gè)月。

3.2 兩組患者一線化療平均周期延長(zhǎng)時(shí)間比較 兩組化療延長(zhǎng)時(shí)間對(duì)照組長(zhǎng)于觀察組，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者平均化療周期延長(zhǎng)時(shí)間比較（天，±s）

表2 兩組患者平均化療周期延長(zhǎng)時(shí)間比較（天，±s）

組別觀察組對(duì)照組例數(shù)51 56平均化療周期延長(zhǎng)時(shí)間3.11±1.23 5.43±1.14 t P -10.130.000

3.3 兩組患者1、2年生存率比較 觀察組1、2年累計(jì)生存率均明顯高于對(duì)照組，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者1、2年生存率比較[例（%）]

3.4 兩組患者中位生存時(shí)間比較（MST） 采用Kaplan-Meier法，觀察組、對(duì)照組中位生存時(shí)間（MST）分別為（15.0±0.27）個(gè)月、（13.0±0.46）個(gè)月，觀察組較對(duì)照組提高2個(gè)月，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，差異具有統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（Chi-Square=10.26，95%CI （13.445-15.555），P=0.001）。見(jiàn)圖1。

3.5 養(yǎng)肺消積方不同介入程度生存時(shí)間比較 一線治療結(jié)束后，根據(jù)患者是否繼續(xù)服用養(yǎng)肺消積方，把全部患者分為觀察組（無(wú)中藥介入組）、一線中藥組、全程（一線+維持）中藥組。其中位生存時(shí)間分別為（13.0±0.46）個(gè)月、（15.0±0.51）個(gè)月、（15.9±1.03）個(gè)月。與對(duì)照組比較，一線、與全程中藥組MST時(shí)間分別提高2個(gè)月和2.5個(gè)月，采用Kaplan-Meier法，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Chi-Square= 3.888，95%CI（13.445-15.555），P=0.049和 Chi-Square=10.035， 95%CI（13.445-15.555），P=0.002）。觀察組內(nèi)部比較，全程中藥組高于一線中藥組0.9個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Chi-Square=4.305，95%CI （13.445～15.555），P=0.038）。

圖1 兩組生存曲線比較圖

4 討論

研究顯示，中醫(yī)藥在提高臨床化療療效方面做了一定的探索[1-3]。本研究顯示，與對(duì)照組比較，養(yǎng)肺消積方可以減少因化療耐受性差導(dǎo)致的化療時(shí)間延長(zhǎng)；1年生存率提高 24.86%、2年生存率提高16.91%；一線化療中藥治療可以提高中位生存期2個(gè)月，全程中藥治療可提高中位生存期2.9個(gè)月，說(shuō)明養(yǎng)肺消積方可以提高化療耐受性、1、2年生存率和中位生存時(shí)間，并且中藥治療時(shí)間越長(zhǎng)，優(yōu)勢(shì)越明顯。

養(yǎng)肺消積方以黃芪為君藥，補(bǔ)氣扶正，白術(shù)、南沙參為臣藥，益氣健脾養(yǎng)陰潤(rùn)肺，佐防風(fēng)補(bǔ)肺御邪，護(hù)嬌臟，以固華蓋屏障之功。南沙參兼能化痰配合陳皮、佛手條暢氣機(jī)，以復(fù)肺氣宣降之功。薏苡仁、雞內(nèi)金健脾消食，浙貝母以清肺痰之源。

抑郁狀態(tài)對(duì)腫瘤患者生活質(zhì)量[4-6]、無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間[7]以及慢性應(yīng)激抑郁大鼠腫瘤負(fù)荷[8]具有一定的影響。中醫(yī)認(rèn)為，肺臟與肝、脾關(guān)系密切，氣機(jī)的升降出入與肝脾作用相關(guān)。本課題組從五行制化角度出發(fā)，注重情緒對(duì)肺癌患者臨床療效的影響，常在養(yǎng)肺消積的基礎(chǔ)上配以梅花、郁金等理氣，白芍、枸杞等柔肝，共達(dá)疏肝理氣解郁之功，同調(diào)金木，防止或緩解肝木辱金，以減輕抑郁狀態(tài)對(duì)肺癌的影響。

研究[9-10]顯示，晚期非小細(xì)胞肺癌的中醫(yī)證型氣陰兩虛比例較高。因此，益氣養(yǎng)陰為晚期肺癌常用基礎(chǔ)之法。臨證用藥應(yīng)注重“肺為嬌臟，喜潤(rùn)惡燥，主宣降”的特點(diǎn)，注重益氣養(yǎng)陰以潤(rùn)肺，同時(shí)針對(duì)“癌毒”的特性，酌情選用石上柏、夏枯草、白花蛇舌草軟堅(jiān)散結(jié)，全蝎、蜈蚣解毒抗癌。慎用燥烈峻猛之藥。

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（收稿：2016-02-23 修回：2016-03-25）

浙江省舟山市科學(xué)技術(shù)局項(xiàng)目（No.2015C31036）

浙江省舟山市中醫(yī)院腫瘤科（劉中良、田義洲）、心內(nèi)科（李飛澤）、藥劑科（周國(guó)兒）（舟山316000）

李飛澤，E-mail：232622316@qq.com