馬 艷，謝忠堯,張麗娜, 杜 建,劉宇紅，李 亮

涂陽肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生影響因素分析

馬 艷1，謝忠堯1,張麗娜2, 杜 建1,劉宇紅1，李 亮1

目的 探討涂陽肺結(jié)核患者接受抗結(jié)核藥物治療的不良反應(yīng)發(fā)生情況及其影響因素，為制定結(jié)核病防治策略提供參考。方法選擇2008—2010年我國8個省(市、自治區(qū))結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)治療診治的涂陽肺結(jié)核患者共2 142例，根據(jù)是否發(fā)生不良反應(yīng)將其分為兩組，運用卡方檢驗單因素及l(fā)ogistic多因素回歸對不良反應(yīng)發(fā)生的危險因素進行分析。結(jié)果2 142例涂陽肺結(jié)核患者中536例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為25.0%。經(jīng)單因素分析結(jié)果表明年齡(χ2=23.815,P<0.001)、吸煙情況(χ2=12.040,P=0.024)及結(jié)果差異均有統(tǒng)計學意義。多因素非條件logistic回歸結(jié)果顯示， 45～64歲和≥65歲年齡組及吸煙是不良反應(yīng)發(fā)生的獨立危險因素，OR(95%CI)值分別為1.524(1.159～2.422)和1.756(1.200～2.570)及1.620(1.194～2.198)。結(jié)論涂陽肺結(jié)核患者中吸煙及中老年人是發(fā)生不良反應(yīng)的危險因素，在患者診治過程中，應(yīng)及時對這類高危人群進行監(jiān)測和主動干預(yù)，對發(fā)現(xiàn)和降低不良反應(yīng)的發(fā)生率有著重要意義。

涂陽肺結(jié)核；抗結(jié)核藥物；治療；不良反應(yīng)；影響因素

1 資料與方法

1.1 研究現(xiàn)場及對象

1.1.1 研究現(xiàn)場 根據(jù)我國結(jié)核病病情特點及東、中、西地域分布，選擇上海市、廣東省、天津市、河北省、河南省、重慶市、云南省、廣西壯族自治區(qū)等8個省/直轄市/自治區(qū)的49個單位作為研究現(xiàn)場。

1.1.2 研究對象 2008年10月-2010年12月期間，現(xiàn)場實施單位確診的痰涂片陽性肺結(jié)核患者。

1.2 調(diào)查方法 本研究應(yīng)用前瞻性研究的方法，通過咨詢相關(guān)專家、查閱相關(guān)文件及文獻等制定調(diào)查問卷，根據(jù)設(shè)計好的調(diào)查問卷，由調(diào)查人員對患者一般情況、不良反應(yīng)情況等內(nèi)容進行面對面的調(diào)查，同時并記錄患者吸煙飲酒等生活行為及不良反應(yīng)發(fā)生情況等內(nèi)容。

1.3 治療方案 本研究中的涂陽肺結(jié)核患者(包括初治肺結(jié)核患者和復治肺結(jié)核患者)的治療方案均按照《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南(2008年版)》[3]方案執(zhí)行。

1.3.1 初治肺結(jié)核患者 2H3-R3-E3-Z3/ 6H3-R3(強化期：異煙肼(isoniazid, H)、利福平(rifampin, R)、吡嗪酰胺(pyrazinamide, P)及乙胺丁醇(ethambutol, E))隔日1次，共2個月。繼續(xù)期：異煙肼、利福平隔日1次，共4個月。全療程6個月90次。

1.3.2 復治肺結(jié)核患者 2S3-H3-R3-E3-Z3/ 6H3-R3 -E3(強化期：異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鏈霉素(streptomycin，S)和乙胺丁醇隔日1次，共2個月。繼續(xù)期：異煙肼、利福平和乙胺丁醇隔日1次，共6個月。全療程共計8個月120次。

1.4 指標定義

在道路施工開始前，前期準備工作非常重要。首先要盡可能減少施工現(xiàn)場的雜物對施工的影響，將路面的雜物和清水清理干凈，從而減少路面翻漿。在施工設(shè)計中合理規(guī)劃市政道路邊緣高度，并做好材料質(zhì)量檢查，為市政道路的穩(wěn)定性和質(zhì)量打下基礎(chǔ)。在施工開始前要對施工材料、施工設(shè)備和施工現(xiàn)場進行嚴格的檢查，確保滿足水泥穩(wěn)定碎石施工技術(shù)的施工標準。對施工人員要做好安全教育培訓工作，加強施工人員的安全意識，提高施工整體質(zhì)量水平，確保施工活動順利開展。

1.4.1 藥品不良反應(yīng) 定義參照《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》[1]，是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。不良反應(yīng)判斷標準參照國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的相關(guān)要求[2]，在現(xiàn)場調(diào)查機構(gòu)確診(實驗室確診及臨床確診)為某種不良反應(yīng)后，進行因果關(guān)系分析評價，內(nèi)容包括：①用藥與異常表現(xiàn)發(fā)生的時間順序，有無合理時間關(guān)系；②有無文獻資料佐證；③停藥或減量時，異常表現(xiàn)是否減輕或消失；④如果再次應(yīng)用可疑藥物是否出現(xiàn)同樣異常；⑤這種異常表現(xiàn)是否能以合并用藥、結(jié)核病進展及其他因素來解釋。對以上進行關(guān)聯(lián)性評價，關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)等。將肯定和很可能關(guān)聯(lián)者判定為抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)。不良反應(yīng)數(shù)據(jù)統(tǒng)計時以癥狀最嚴重的不良反應(yīng)計1次。

1.4.2 治療類型(初治及復治肺結(jié)核) 按照《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南(2008版)》[3]。

1.5 倫理學批準 本研究獲得了北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所/首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院及其各合作單位倫理審查委員會的審批。

1.6 質(zhì)量控制

1.6.1 課題實施過程中對調(diào)查對象均遵循知情、自愿的原則，并填報知情同意書。

1.6.2 質(zhì)量控制 課題組統(tǒng)一培訓調(diào)查人員，培訓內(nèi)容包括調(diào)查問卷填寫方法和相關(guān)定義，如不良反應(yīng)類型、監(jiān)測辦法，初治肺結(jié)核、復治肺結(jié)核等指標定義，使調(diào)查人員對肺結(jié)核治療情況、不良反應(yīng)情況有較為熟悉的了解。另外對數(shù)據(jù)錄入人員進行系統(tǒng)的培訓，同時雙盲錄入調(diào)查問卷，錄入完成后進行復核，以確保數(shù)據(jù)錄入的準確性。

1.7 統(tǒng)計學分析 采用SAS9.1軟件對數(shù)據(jù)進行整理分析，檢驗水準為0.05，對調(diào)查對象社會學特征(包括年齡、性別、職業(yè)及文化程度等內(nèi)容)進行描述性分析，用卡方檢驗、Fisher 精確檢驗比較不良反應(yīng)患者及無不良反應(yīng)患者在年齡、性別、職業(yè)、文化程度及戶籍、吸煙飲酒及治療類型等內(nèi)容等方面的差異，同時對所有的變量同時進行多因素分析，以是否發(fā)生不良反應(yīng)為因變量(變量賦值：未發(fā)生不良反應(yīng)賦值為0，發(fā)生不良反應(yīng)賦值為1)，將年齡、性別、職業(yè)、文化程度及戶籍、吸煙、飲酒及治療類型納入logistic回歸模型，進行多因素分析，篩選出有統(tǒng)計學意義、與不良反應(yīng)相關(guān)的因素。

2 結(jié) 果

2.1 涂陽肺結(jié)核患者的社會學特征 本次研究在2008年10月-2010年12月期間，共納入現(xiàn)場實施單位確診的2 142例涂陽肺結(jié)核患者，男性占72.5%(1 552/2 142)，女性27.5%(590/2 142)，男女比例為2.63∶1。最小年齡為8歲，最大年齡90歲，平均年齡(41.2±14.5)歲，年齡25歲～44歲最多占36.8%(789/2 142)；職業(yè)以農(nóng)民比例最多，占53.5%(1 147/2 142)；文化程度以中學比例最高，占54.9%(1 176/2 142)；已婚比例最高占69.5%(1 489/2 142)，本地戶籍人口比例最高，占72.1%(1 545/2 142)； 目前吸煙者占17.4%(372/2 142)，目前飲酒者占8.5%(183/2 142)，復治患者占15.1%(324/2 142)(表1)。

表1 研究對象的社會學特征

Tab.1 Demographic characteristics of 134 retreated pulmonary tuberculosis

社會學特征Demographiccharacteristics例數(shù)Number(n=2142)構(gòu)成比(%)Constituentratio(%)性別Sex 男Male155272．5 女Female59027．5年齡(歲)Age(Years) 0～39318．3 25～78936．8 45～67131．3 ≥6528913．5職業(yè)Profession 農(nóng)民及外來務(wù)工人員 Farmersandmigrantworkers114753．5 企事業(yè)單位職工Employees1306．1 學生Students1014．7 其他Others76435．7文化程度Educationalattainment 文盲Illiteracy2019．4 小學Primaryschool55425．9 中學Juniormiddleschoolandhighschool117654．9 大專、本科及以上Collegedegreeandabove2119．9戶籍Censusregister 本地戶籍人口Thelocalpopulationregistered154572．1 非本地戶籍人口Notlocalpopulationregistered59727．9表1(續(xù))社會學特征Demographiccharacteristics例數(shù)Number(n=2142)構(gòu)成比(%)Constituentratio(%)婚姻 未婚Unmarried52624．6 已婚Married148969．5 其他Others1275．9吸煙情況Smoking 從來不Non?smoker100546．9 過去吸，現(xiàn)在不吸Ex?smoker76535．7 現(xiàn)在吸Currentsmoker37217．4飲酒情況Drinking

2.2 涂陽肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生的單因素分析 2 142例涂陽肺結(jié)核患者中，536例涂陽肺結(jié)核患者發(fā)生至少一種及以上的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為25.0%(536/2 142)，發(fā)生不良反應(yīng)和沒有發(fā)生不良反應(yīng)的涂陽肺結(jié)核患者在年齡(χ2=23.815、P<0.001)及吸煙情況(χ2=12.040、P=0.024)等差異有統(tǒng)計學意義(見表2)。不良反應(yīng)在～24歲、25～45歲、45～65歲、65歲～的年齡組中的發(fā)生率分別為19.3%(76/393)、21.8%(172/789)、30.0%(201/674)、30.1%(87/289)，不良反應(yīng)發(fā)生率隨年齡的增加而升高(表2)。

2.3 涂陽肺結(jié)核患者抗結(jié)核發(fā)生不良反應(yīng)的多因素分析 多因素非條件logistic回歸結(jié)果顯示，年齡組45～64歲和≥65歲、吸煙者是不良反應(yīng)發(fā)生的危險因素，OR(95%CI)值分別為1.524(1.159～2.422)和1.756(1.200～2.570)、1.620(1.194～2.198)(表3)。

3 討 論

肺結(jié)核患者的治療要堅持早期、規(guī)律、全程、適量、聯(lián)合的原則，在治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)會影響到患者治療依從性，甚至引起治療中斷，影響到治療效果，因此了解不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)危險因素，以利于早期準確判定不良反應(yīng)，合理處理并積極防治，減少不良反應(yīng)及避免嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。

表2 2 142例發(fā)生不良反應(yīng)及未發(fā)生不良反應(yīng)的涂陽肺結(jié)核患者單因素分析

Tab.2 Factors associated with TB-treatment adverse effects of univariate analysis

變量Variables不良反應(yīng)組ADRGroup無不良反應(yīng)組Non?ADRgroup例數(shù)Number(n=536)構(gòu)成比(%)Constituentratio(%)例數(shù)Number(n=536)構(gòu)成比(%)Constituentratio(%)不良反應(yīng)發(fā)生率IncidencerateofADRχ2P性別Sex 男Male39172．9116172．325．20．0870．768 女Female14527．144527．724．6年齡(歲)Age(Years) 0～7614．231719．719．323．815<0．001 25～17232．161738．421．8 45～20137．547029．330．0 ≥658716．220212．630．1職業(yè)Profession 農(nóng)民及外來務(wù)工人員Farmersandmigrantworkers28753．586053．525．0Fisher精確檢驗0．168 企事業(yè)單位職工Em?ployees346．396626．2 學生Students163855．315．8 其他Others19937．156535．226．0文化程度Educationalattainment 文盲Illiteracy478．81549．623．46．6170．085 小學Primaryschool15528．939924．828．0 中學Juniormiddleschoolandhighschool27350．990356．223．2 大專、本科及以上Collegedegreeandabove6111．41509．328．9戶籍 本地戶籍人口Thelocalpopulationregistered39072．8115571．925．20．1420．706 非本地戶籍人口Notlo?calpopulationregistered14627．245128．124．5婚姻 未婚Unmarried11120．741525．821．15．7200．057 已婚Married39273．1109768．326．3 其他Others336．2945．926．0吸煙情況Smoking 從來不Non?smoker22342．178247．622．212．0400．024 過去吸，現(xiàn)在不吸Ex?smoker19737．256836．125．8 現(xiàn)在吸Currentsmoker11620．825616．331．2表2(續(xù))

表3 涂陽肺結(jié)核患者發(fā)生不良反應(yīng)影響因素logistic多因素回歸分析

Tab.3 Risk factors associated with TB-treatment adverse effects of multivariate analysis

變量Variablesβ值βValuesxWaldχ2值Waldχ2P值PvalueOR值(95%CI值)OR(95%CI)年齡(歲)Age(Years) 0～reference 25～0．1170．1940．3620．5471．124(0．768～1．644) 45～0．5380．1946．176<0．0011．524(1．159～2．422) ≥650．5630．1948．4140．0041．756(1．200～2．570)吸煙情況Smoking 從來不Non?smokerreference 過去吸，現(xiàn)在不吸Ex?smoker-0．3150．1444．7530．0290．730(0．550～0．969) 現(xiàn)在吸Currentsmoker0．4820．1569．5890．0021．620(1．194～2．198)

國內(nèi)外相關(guān)研究表明[4-24]，抗結(jié)核治療藥物不良反應(yīng)發(fā)生率在9.38%～83.54%之間，本研究結(jié)果表明涂陽肺結(jié)核患者不良反應(yīng)發(fā)生率為25.0%(536/2 142)，高于孫碧慧等(9.38%)[4]、夏愔愔等(12.62%)[5]、Xiaozhen Lv等(15.08%)[6]、梁莉等(16.3%)[7]、羅丹(17.2%)[9]等國內(nèi)報道的不良反應(yīng)發(fā)生率，也高于Carroll MW等[8]來自韓國的研究結(jié)果(17.1%)。低于來自國內(nèi)相關(guān)專家的研究結(jié)果(25.72%～62.0%)[10-11,13-14,18,20,22-23]、哥倫比亞(29.97%)[12]、波蘭(38.9%)[15]、巴西(41.5%～83.54%)[16，19，24]、伊朗(45.1%)[17]、尼泊爾(54.74%)[21]等研究結(jié)果，總體來說，不良反應(yīng)發(fā)生率較高，同時不同研究結(jié)果之間發(fā)生不良反應(yīng)率差異較大，可能與不同研究采用不良反應(yīng)判定方法和標準、納入病例的自身特征、應(yīng)用的化療方案、監(jiān)測類型及患者管理等因素有關(guān)。面對這些不良反應(yīng)的發(fā)生，只要及時監(jiān)測，掌握好不良反應(yīng)處理原則，不良反應(yīng)處理均能達到較好的效果。加強對藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測，及早發(fā)現(xiàn)和合理有效的處理，可避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)中老年肺結(jié)核發(fā)生不良反應(yīng)率較高，45～64歲及≥65歲～年齡組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為30.0%及30.1%，高于0～24歲(19.3%)及25～44歲(21.8%)年齡組，同時多因素分析結(jié)果表明45～64歲及≥65歲年齡組發(fā)生不良反應(yīng)的風險分別是0～24歲年齡組的1.524倍及1.756倍，與相關(guān)研究結(jié)果[8-9,11-16,18,25]表明老年人是發(fā)生不良反應(yīng)獨立危險因素一致。可能是由于年齡較大患者機體自身的抵抗力下降、各器官組織功能減退，藥物耐受性下降，加之基礎(chǔ)疾病也相應(yīng)增加，使藥物的吸收、代謝等功能發(fā)生變化，如半衰期延長、清除率低，更易發(fā)生藥物蓄積，使得老年人在抗結(jié)核治療中更易發(fā)生不良反應(yīng)。因此在治療過程中，對中老年肺結(jié)核患者，要選擇合理的治療方案，必要時對抗結(jié)核藥物的種類及劑量進行個體化調(diào)節(jié)，同時醫(yī)務(wù)人員應(yīng)就不良反應(yīng)的相關(guān)知識例如可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及服藥的注意事項向患者做好細致的宣教，減少老年人的恐懼心理，增加治療的信息，在治療過程中密切監(jiān)測不良反應(yīng)，盡可能做到減少或降低不良反應(yīng)的發(fā)生，提高患者治療依從性，提高治愈率。

本研究結(jié)果表明吸煙患者發(fā)生不良反應(yīng)的風險是不吸煙患者的1.620倍，是發(fā)生不良反應(yīng)的危險因素，與來自秘魯?shù)难芯拷Y(jié)果吸煙的肺結(jié)核患者發(fā)生不良反應(yīng)的風險是不吸煙的肺結(jié)核患者的2倍較為一致，同時Chang等[20]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用吡嗪酰胺的患者吸煙和肝毒性密切相關(guān)。可能是由于吸煙導致呼吸系統(tǒng)受損，免疫力下降，較易發(fā)生不良反應(yīng)。故長期吸煙的肺結(jié)核患者服用抗結(jié)核藥物(尤其是吡嗪酰胺)時可加重肝臟負擔及呼吸系統(tǒng)負擔，出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)高。向其解釋吸煙的危害，吸煙與結(jié)核病的關(guān)系，鼓勵患者戒煙，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，確保其完成全療程。然而Przybylski等[15]在波蘭的研究發(fā)現(xiàn)吸煙與不良反應(yīng)無關(guān)。吸煙是否與不良反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān)及發(fā)生關(guān)聯(lián)的機理，尚需要進一步的研究。

相關(guān)研究結(jié)果表明飲酒[15，26]、女性[16-17]、文化程度[26]、有治療史[17]及合并癥[25,27]等因素與不良反應(yīng)發(fā)生密切相關(guān)，是發(fā)生不良反應(yīng)的危險因素，但在本研究中上述因素與不良反應(yīng)的發(fā)生不相關(guān)，因此尚需要進一步的研究。

總之，早期、正確的處理不良反應(yīng)是保證患者依從性取得治療成功的關(guān)鍵。因此，醫(yī)務(wù)人員重視藥物不良反應(yīng)，在抗結(jié)核治療前，應(yīng)向患者解釋可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及臨床表現(xiàn)，以便患者自我監(jiān)測早期發(fā)現(xiàn)，及時處理。同時加強對醫(yī)務(wù)人員關(guān)于不良反應(yīng)類型及發(fā)生不良反應(yīng)的危險因素等知識進行培訓，使其熟練掌握不良反應(yīng)的處理原則和程序。尤其是對在抗結(jié)核治療過程中，醫(yī)務(wù)人員也應(yīng)遵守不良反應(yīng)的處理原則及程序，對容易發(fā)生不良反應(yīng)的高危人群如年齡較大的吸煙的結(jié)核病患者，應(yīng)密切監(jiān)測，加強個體干預(yù)，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)及時調(diào)整抗結(jié)核藥物使用劑量或治療方案。盡可能減少抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)預(yù)防嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。

對廣州市胸科醫(yī)院(譚守勇)，天津市結(jié)核病控制中心(傅衍勇)，上海疾病預(yù)防控制中心(李向群)，河南省疾病預(yù)防控制中心(馬麗萍)，河北省疾病預(yù)防控制中心(張聯(lián)英)，廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心(劉飛鷹)，重慶市結(jié)核病防治所(胡代玉)，云南省疾病預(yù)防控制中心(張艷玲)等相關(guān)人員在課題實施過程中給予的支持與協(xié)助，深表感謝。

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Risk factors on adverse drug reactions of anti-tuberculosis treatment among smear-positive pulmonary tuberculosis patients

MA Yan1, XIE Zhong-yao1, ZHANG Li-na2, DU Jian1, LIU Yu-hong1,LI Liang1

(1.BeijingTuberculosis&ThoracicTumorResearchInstitute,BeijingChestHospital，CapitalMedicalUniversity,ClinicalCenteronTuberculosis,ChinaCDC,Beijing101149,China；2.NationalInstituteforVitalDiseaseControlandPrevention,Beijing102206)

To analyze the incidence and risk factors of adverse drug reactions (ADRs) among smear-positive pulmonary tuberculosis (PTB) patients and provide reference for tuberculosis prevention and control strategy, 2 142 smear-positive pulmonary tuberculosis patients who were diagnosed and treated which from 8 provinces during 2008-2010 were involved in the study. We divided smear-positive PTB patients into ADR group and non-ADR group according to the appearance of adverse reactions. Chi-square test and multivariate logistic regression analysis were used to analyze related risk factors of ADRs.Results showed that 536 cases occurred ADRs among 2 142 smear-positive PTB patients, incidence rate was 25.0%. Univariate analysis showed that there were significant statistical difference between ADRs group and non-ADRs group in age (χ2=23.815,P<0.001) and smoking (χ2=12.040,P=0.024). Multivariate logistic regression analysis revealed ADRs was significantly related to 45-64 age group, 65 and above age group, current smoker, the OR (95% CI) were 1.524 (1.159-2.422), 1.756 (1.200-2.570) and 1.620 (1.194-2.198). In conclusion， the middle-aged and elderly, smoking were independent risk factors associated with ADRs. To monitor and intervene above risk population in the process of patients' diagnosis and treatment, it is important significance to find and reduce the incidence of adverse reactions.

10.3969/j.issn.1002-2694.2016.012.006

“十一五”國家科技重大專項(No.2008ZX10003-008-02)資助

李 亮，Email:liliang69@hotmail.com; 劉宇紅，Email:liuyuhong0516@126.com

1.北京結(jié)核病胸部腫瘤研究所 首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院 中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病臨床中心，北京 101149； 2.中國疾病預(yù)防控制中心病毒所，北京 102206

R378.91

A 文章標號：1002-2694(2016)12-1070-07

2016-08-27；

2016-11-09