盛海斌 綜述 黃治物 吳皓 審校

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·綜述·

耳蝸突觸病變和隱性聽力損失*

盛海斌1,2,3綜述 黃治物2,3,4吳皓1,2,3審校

臨床上常遇到這樣一類患者，常規(guī)純音聽力測(cè)試顯示其聽閾正常，但存在一定程度的閾上聽覺感知缺陷，如：嘈雜環(huán)境中言語分辨能力下降等，這種聽覺功能的損傷被稱為隱性聽力損失(hidden hearing loss, HHL)。英國(guó)早在1989年就有一項(xiàng)大范圍的調(diào)查研究顯示，26%的成年人在嘈雜環(huán)境中對(duì)言語聽覺有較大困難，但其中只有16%的人有聽敏度提高(標(biāo)準(zhǔn)純音聽力測(cè)試0.5～4 kHz的平均聽閾值≥25 dB HL)[1]。

導(dǎo)致HHL的原因尚不完全清楚，過去常認(rèn)為HHL可能與聽覺中樞處理障礙有關(guān)，但是，近幾年來有不少研究提示，外周聽覺器官的損傷也可能是一個(gè)重要原因，其中，耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞(inner hair cell，IHC)和Ⅰ型傳入聽神經(jīng)纖維(auditory nerve fibers，ANFs)之間突觸的損傷受到越來越多的關(guān)注。學(xué)者們對(duì)此進(jìn)行了較廣泛的研究，多個(gè)鼠類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在由于年齡老化、噪聲暴露或者耳毒性藥物造成的聽力損傷模型中觀察到IHC和ANFs之間突觸的病理改變比內(nèi)毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)元(spiral ganglion neurons，SGNs)的損傷更早[2～4]。這種IHC和ANFs之間突觸的病理改變導(dǎo)致與之相連的聽神經(jīng)纖維無法興奮，被稱為耳蝸突觸病變[5]。

由于在HHL中耳蝸突觸病變尚未引起聽閾的改變，常規(guī)的聽力學(xué)檢查無法檢測(cè)到這種隱性的聽覺功能缺陷，但目前已有一些文獻(xiàn)報(bào)道利用聽性腦干反應(yīng)(auditory brainstem response,ABR)、頻率跟隨反應(yīng)(frequency following response,FFR)和耳蝸電圖(electrocochleography)等客觀電生理檢測(cè)方法來預(yù)測(cè)耳蝸突觸病變的可行性研究[6, 7]。

HHL可能是一個(gè)潛在的重大健康問題，本文對(duì)耳蝸突觸病變引起的HHL相關(guān)的病理機(jī)制以及HHL可能的客觀檢測(cè)手段等研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 IHC/ANFs突觸結(jié)構(gòu)和功能

耳蝸中的IHC與Ⅰ型ANFs之間形成突觸連接，在內(nèi)耳神經(jīng)傳入通路中發(fā)揮主要作用。IHC突觸前膜活化帶上鑲有被稱為Ribbon小體的電子致密物，不同尺寸的Ribbon小體表面都拴有大量的突觸囊泡，囊泡內(nèi)含有谷氨酸鹽，而與之對(duì)應(yīng)的突觸后膜Ⅰ型ANFs表面則表達(dá)相應(yīng)的谷氨酸鹽受體。外界聲音信號(hào)經(jīng)過機(jī)-電轉(zhuǎn)化使IHC發(fā)生去極化，引起突觸前膜上CaV1.3 L型鈣離子通道開放，導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流，突觸囊泡融膜破裂釋放谷氨酸到突觸間隙，激活表達(dá)于Ⅰ型ANFs末端突觸后膜上的谷氨酸受體，引起突觸后膜去極化，使聲音信號(hào)在聽神經(jīng)上進(jìn)行興奮性傳導(dǎo)[8]。因此，當(dāng)某種原因(噪聲暴露、年齡老化或耳毒性藥物等)導(dǎo)致IHC與Ⅰ型ANFs之間突觸發(fā)生病變(耳蝸突觸病變)時(shí)，與之相連的神經(jīng)纖維無法興奮，從而影響聲音信號(hào)的精確編碼和傳導(dǎo)，引起聽覺功能缺陷。

2 耳蝸突觸病變和HHL

聽覺的一個(gè)重要特征就是聽覺神經(jīng)元精確編碼聲信號(hào)中時(shí)閾特征的能力，聽覺通路后端的神經(jīng)元根據(jù)它們同步化放電或者鎖相的傾向?qū)⒙曇舻臅r(shí)閾信息編碼成時(shí)閾精細(xì)結(jié)構(gòu)和時(shí)閾包絡(luò)特征。這種準(zhǔn)確的時(shí)閾編碼，其分辨率在毫秒以下，對(duì)聽覺定位、音調(diào)感知以及噪聲中言語感知都特別重要[9]。

研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)自發(fā)放電速率(spontaneous rate,SR)的不同，ANFs可分為兩類：低SR的神經(jīng)元，由于其具有較大的動(dòng)態(tài)范圍、更高的閾值以及跟隨聲音信號(hào)幅度快速變換的能力，對(duì)嘈雜環(huán)境中的聽覺感受至關(guān)重要；而高SR神經(jīng)元對(duì)小的聲音信號(hào)敏感[10～12]。

Bharadwaj等[13]研究表明，高閾值聽神經(jīng)纖維的損失可能影響到精細(xì)結(jié)構(gòu)和包絡(luò)的編碼，這對(duì)中高等強(qiáng)度聲音信號(hào)的時(shí)閾編碼極其有害。而且，沒有閾值提高的神經(jīng)反應(yīng)幅度降低被證明是由于高閾值聽覺神經(jīng)纖維的選擇性缺失引起的[14, 15]。因此，可以推測(cè)噪聲暴露、年齡老化或者耳毒性藥物等引起的IHC和SGNs之間突觸的損傷，使得與之相連的高閾值、低SR聽神經(jīng)纖維無法興奮，可能是導(dǎo)致HHL的基礎(chǔ)[5]。

2.1 噪聲暴露導(dǎo)致的耳蝸突觸病變和HHL 過去研究認(rèn)為，外毛細(xì)胞及其周圍組織破壞是噪聲引起聽覺閾值改變的主要原因，而內(nèi)毛細(xì)胞的可逆性病理變化則引起暫時(shí)性聽覺閾移[16]。眾多的研究均表明，IHC和Ⅰ型ANFs之間的突觸對(duì)噪聲十分敏感，這種突觸的損傷可能是噪聲導(dǎo)致的隱性聽力損失(noise induced hidden hearing loss, NIHHL)的重要原因。Kujawa等[17]將16周的雄性CBA/CaJ小鼠暴露在8 000～16 000 Hz、100 dB SPL強(qiáng)度噪聲中持續(xù)2小時(shí)后，雖然輕度的閾值升高可以完全恢復(fù)，但是在耳蝸高頻區(qū)域內(nèi)IHC和Ⅰ型ANFs之間突觸發(fā)生了永久性丟失，相關(guān)的神經(jīng)纖維也隨之退化。而在噪聲暴露幾周后發(fā)現(xiàn)，ABR的波Ⅰ幅值在低強(qiáng)度聲音刺激下是正常的，但是在中高強(qiáng)度聲音刺激下幅值就減小了。需要指出的是，噪聲作用后，突觸前結(jié)構(gòu)與突觸后結(jié)構(gòu)一樣會(huì)受到損傷，并出現(xiàn)Ribbon小體缺失。Kumar等[18]研究報(bào)導(dǎo)，有噪聲暴露史的人即使其聽力圖正常，他們?nèi)詴?huì)存在言語感知和時(shí)閾處理能力的缺陷。

Frank等[19]指出，持續(xù)的噪聲刺激可讓IHC釋放過多的谷氨酸進(jìn)入突觸間隙，過度激活突觸后膜上相關(guān)的谷氨酸受體，突觸后膜去極化超過一定程度就會(huì)引起有害的氧化應(yīng)激性損傷，如：ANFs末梢腫脹、形成空泡和變形甚至凋亡等，這一過程被稱為谷氨酸興奮性毒性作用；這可能是噪聲暴露導(dǎo)致耳蝸突觸病變的主要機(jī)制。目前關(guān)于突觸前結(jié)構(gòu)損傷的機(jī)制尚不清楚，可能是細(xì)胞與細(xì)胞之間聯(lián)系的缺失引起，也可能是因?yàn)橥挥|前Ribbon小體整體結(jié)構(gòu)的崩解所致[5]。另外，在Furman等的實(shí)驗(yàn)中，他們將豚鼠置于106 dB SPL(4～8 kHz)的噪聲下暴露2小時(shí)，暴露10天后豚鼠ABR閾值完全恢復(fù)，但是會(huì)引起閾上強(qiáng)度刺激聲下ABR幅值的降低，而聽神經(jīng)纖維單個(gè)單位的采樣顯示，低中SR神經(jīng)纖維和高SR神經(jīng)纖維的比例降低，進(jìn)一步證明了噪聲暴露導(dǎo)致了高閾值和低SR聽神經(jīng)纖維的選擇性損失[15]。

值得一提的是，噪聲暴露導(dǎo)致耳蝸編碼缺陷的原因可能不僅僅是因?yàn)榈蚐R ANFs的損傷，也可能是由那些起初被破壞、經(jīng)過修復(fù)后的不健康的突觸引起[20]。

2.2 年齡相關(guān)的耳蝸突觸病變和HHL 年齡老化與聽力缺陷有關(guān)，即使在聽覺閾值沒有明顯提高，背景噪聲中的言語可懂度仍會(huì)隨著年齡增高而下降。這種與年齡相關(guān)而又沒有聽閾改變的老年性聽覺感知困難被稱為中樞性老年性聽力損失[21]。

但是這種觀點(diǎn)正在受到越來越多的挑戰(zhàn)。很多的研究表明，這種因年齡老化引起的HHL，至少有一部分原因可能與外周聽覺損傷有關(guān)；如：Sergeyenko等[3]使用小鼠研究顯示，老化本身(沒有嚴(yán)重的噪聲暴露)與內(nèi)毛細(xì)胞突觸丟失和ABR波Ⅰ幅值減小有關(guān)，而且突觸損傷和ABR波Ⅰ幅值減小都發(fā)生在聽敏度降低和毛細(xì)胞計(jì)數(shù)減少之前。Makary等[22]在人顳骨組織的年齡相關(guān)性研究中觀察到，雖然沒有明顯的毛細(xì)胞缺失，但人的耳蝸中存在廣泛的SGNs退變，而且隨著年齡的增長(zhǎng)SGNs計(jì)數(shù)遞減，這與動(dòng)物研究結(jié)果相一致。當(dāng)然，年齡老化導(dǎo)致的HHL，有一部分可能是由于噪聲導(dǎo)致的耳蝸突觸病變引起的。

2.3 耳毒性藥物有關(guān)的耳蝸突觸病變和HHL

以往研究發(fā)現(xiàn)，耳毒性藥物對(duì)聽力的損傷主要是由毛細(xì)胞的損傷引起，但是當(dāng)使用低劑量的耳毒性藥物作用于小鼠時(shí)，發(fā)現(xiàn)在不影響耳蝸內(nèi)外毛細(xì)胞或者SGNs形態(tài)的情況下其仍可引起IHC/ANFs突觸數(shù)量和形態(tài)的改變，而且這種突觸的損傷早于聽覺閾值的改變[4]。這提示臨床醫(yī)師需要謹(jǐn)慎對(duì)待那些有耳毒性藥物接觸史的患者，因?yàn)檫@些患者很可能就有HHL。

3 HHL的臨床檢測(cè)

由于HHL表現(xiàn)為高聲強(qiáng)時(shí)聽神經(jīng)輸出降低，這種閾上功能的缺陷并沒有引起聽覺閾值的改變，因此，臨床上常規(guī)的聽力學(xué)檢測(cè)容易將其遺漏。眾多動(dòng)物研究顯示，在不引起聽閾改變的噪聲暴露后，動(dòng)物ABR波Ⅰ幅值在高聲強(qiáng)刺激聲水平是降低的，而且，還引起了低SR神經(jīng)纖維的明顯損傷。臨床上如何診斷HHL是一個(gè)熱點(diǎn)問題，除了進(jìn)行常規(guī)的純音聽力測(cè)試和噪聲中言語分辨力測(cè)試(需要考慮中樞聽覺處理障礙的可能)等主觀檢測(cè)方法以外，目前也有相關(guān)的客觀檢測(cè)方法報(bào)道。

3.1 聽性腦干反應(yīng) Click誘發(fā)的聽性腦干反應(yīng)(ABR)是客觀檢測(cè)HHL的一個(gè)主要的可選手段。在Schaette等[23]進(jìn)行的臨床研究中，耳鳴患者組都沒有聽敏度(聽閾)的改變，但是其ABR波Ⅰ幅值在高聲強(qiáng)刺激聲水平是降低的，這與動(dòng)物研究的結(jié)果相似，提示可能存在HHL。目前，國(guó)內(nèi)外各臨床聽力中心普遍擁有ABR檢測(cè)儀器和技術(shù)，因此，使用ABR檢測(cè)可能是臨床比較方便可行的一種方法。但是，與動(dòng)物不同，人的ABR波Ⅰ幅值往往較小，個(gè)體差異較大，這種差異性可來自不同的因素，如：耳蝸內(nèi)神經(jīng)同步化程度、耳蝸突觸病變、生理性噪聲以及其它電流噪聲等，因此，使用ABR波Ⅰ來診斷HHL目前可能只適合群體實(shí)驗(yàn)，對(duì)于個(gè)體的診斷，似乎還不太可靠。此外，也有研究者指出可以用ABR波Ⅴ潛伏期作為耳蝸突觸病變的標(biāo)志[24]，但是波Ⅴ潛伏期反映的時(shí)閾信息處理缺陷可能不僅僅是耳蝸突觸病變的問題，需要排除來自中樞聽覺信息處理障礙的影響。

3.2 耳蝸電圖 Liberman等[7]根據(jù)噪聲暴露情況將常規(guī)頻率聽力測(cè)試沒有聽覺閾值改變的受試者分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組，兩組間畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射(distortion product otoacoustic emissions, DPOAE)幅值沒有明顯區(qū)別，高風(fēng)險(xiǎn)組在嘈雜環(huán)境中的言語識(shí)別能力得分明顯低于低風(fēng)險(xiǎn)組，高風(fēng)險(xiǎn)組在經(jīng)過時(shí)閾壓縮或混響處理的言語詞表測(cè)試中的表現(xiàn)也明顯差于低風(fēng)險(xiǎn)組，該研究計(jì)算了耳蝸電圖中突觸前總和電位(summating potential, SP)與聽神經(jīng)動(dòng)作電位(action potential,AP)的比值，發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)組SP/AP值明顯高于低風(fēng)險(xiǎn)組，且SP/AP值與非安靜環(huán)境中的言語識(shí)別表現(xiàn)高度相關(guān)；Liberman等認(rèn)為，由于SP和AP分別產(chǎn)生于毛細(xì)胞和耳蝸神經(jīng)，因此，該研究結(jié)果提示高風(fēng)險(xiǎn)組SP/AP值明顯升高的結(jié)果與耳蝸突觸病變是一致的，SP/AP值可能有助于HHL的臨床診斷[7]。

3.3 頻率跟隨反應(yīng) 與click-ABR相比，頻率跟隨反應(yīng)(frequency-following response，F(xiàn)FR)是另一種更為穩(wěn)定的聽覺誘發(fā)電位，它反映的是腦干水平神經(jīng)元對(duì)于刺激聲的反應(yīng)同步化活動(dòng)。Plack等[25]研究發(fā)現(xiàn)，噪聲暴露后聽閾正常者的FFR降低，提示FFR可能可以用于耳蝸突觸病變的檢測(cè)。目前，F(xiàn)FR已經(jīng)成為一種檢測(cè)聽覺時(shí)域編碼能力的普遍方法，可以用來預(yù)測(cè)聽閾值正常、對(duì)耳蝸突觸病變敏感的患者的聽覺行為表現(xiàn)[26, 27]。但是，由于FFR主要產(chǎn)生于腦干，其中大部分來源于下丘腦，所以FFR異?？赡懿粌H僅是耳蝸突觸或者神經(jīng)病變的原因，也可能是源于中樞處理問題。另外，與ABR檢測(cè)一樣，F(xiàn)FR也會(huì)受到生理性噪聲等因素的影響，因此，其臨床應(yīng)用也會(huì)受到一定的限制。

3.4 影像學(xué)檢查 磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)，有望成為聽神經(jīng)纖維損傷的直接檢測(cè)手段。雖然目前的MRI分辨率還不太可能檢測(cè)出聽神經(jīng)纖維損失的比例，但是，隨著高磁場(chǎng)MRI和彌散MRI等技術(shù)的發(fā)展，可以使用這些成像技術(shù)來檢測(cè)神經(jīng)元和髓鞘的退化[28]，從而預(yù)估突觸病變引起的神經(jīng)纖維損失程度。但是，值得注意的是，當(dāng)這些成像手段能夠發(fā)現(xiàn)損傷時(shí)可能離耳蝸突觸的起始損傷已經(jīng)有較長(zhǎng)一段時(shí)間了。

4 總結(jié)

HHL是臨床上容易被忽略的一種聽覺功能損傷，越來越多的研究提示，噪聲暴露、年齡老化以及低劑量耳毒性藥物等都可能引起HHL，故應(yīng)在發(fā)生永久性聽覺閾值改變之前，重視和考慮耳蝸突觸病變的可能；一方面是由于這種損傷本身造成了聽閾無法反映的閾上聽功能缺陷，影響嘈雜環(huán)境中的言語識(shí)別能力；另一方面，這種損傷的長(zhǎng)期效應(yīng)很有可能促進(jìn)了毛細(xì)胞和SGNs的進(jìn)一步損傷，從而導(dǎo)致聽覺閾值的提高。值得注意的是，有研究者認(rèn)為，耳蝸突觸病變引起外周聽覺信號(hào)輸入減少，可能會(huì)導(dǎo)致有害的中樞聽覺增益，從而產(chǎn)生耳鳴[29, 30]。

未來，有關(guān)HHL的研究，以下幾方面可能是學(xué)者們的共同關(guān)注點(diǎn)，期望能在不久的將來有所突破：①HHL的發(fā)生機(jī)制；②早期發(fā)現(xiàn)和診斷HHL的臨床檢測(cè)技術(shù)；③HHL和耳鳴的關(guān)系；④耳蝸突觸病變的預(yù)防和修復(fù)。

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(2016-06-12收稿)

(本文編輯 李翠娥)

* 國(guó)家自然科學(xué)基金(No.81371091，No.81170917)、十二五國(guó)家科技支撐計(jì)劃(2012BAI12B00)聯(lián)合資助

黃治物(Email: huangzw086@163.com)

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1006-7299(2016)06-0614-04

1 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院聽力中心(上海 200011)； 2 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院耳科學(xué)研究所； 3 上海市兒童聽力障礙診治中心； 4 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院聽力中心

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