顧唯恒朱旭貞

達(dá)比加群酯治療深靜脈血栓形成的有效性和安全性分析

深靜脈血栓；達(dá)比加群酯；有效性；安全性

深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT） 是血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引起的靜脈回流障礙性疾病，多發(fā)于下肢，常見于老年患者及制動超過72h的患者，常導(dǎo)致肺動脈栓塞（pulmonary embolism，PE）和血栓后綜合征（post-thrombotic syndrome），嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至引起患者死亡[1]。治療方法包括早期的溶栓+抗凝治療與長期的抗凝治療，但由于多數(shù)患者就診時(shí)不能準(zhǔn)確判斷DVT持續(xù)時(shí)間，因此長期抗凝治療是DVT患者主要的治療方式[1]。華法林是目前公認(rèn)的長期抗凝治療的首選[1]。近年來，隨著新藥的不斷出現(xiàn)，尤其是達(dá)比加群酯的臨床使用，抗凝效果不斷提高，安全性與長期使用華法林相當(dāng)，因此，達(dá)比加群酯正在逐漸成為一線抗凝藥物[2]。本研究探討達(dá)比加群酯在DVT患者長期抗凝中的有效性和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

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1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年4月—2014年8月杭州市朝暉街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心全科與杭州市中醫(yī)院腦病科門診就診的DVT患者52例，按照《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》[1]，行血管超聲檢查明確DVT診斷。排除機(jī)化性血栓、腓靜脈血栓形成、終末期腎病及有抗凝禁忌癥者。所有患者隨機(jī)分為對照組和治療組，兩組在性別組成、年齡和既往有無深靜脈形成病史方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 治療方法 對照組采用華法林1天1次口服，用量以監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）維持在2.0～3.0之間為宜。治療組采用達(dá)比加群酯110mg，1天2次。兩組均維持治療3個(gè)月[1]。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前后均行血管B超檢查明確深靜脈血栓變化情況，觀察患者皮膚、黏膜、消化道、顱腦及鼻出血發(fā)生率。觀察有無皮疹、藥物性肝損等不良事件的發(fā)生。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS14.0進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（±s） 表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 有效性分析 嚴(yán)格治療3個(gè)月后，復(fù)查超聲提示對照組血栓清除21例（84.0%）；治療組血栓清除26例（96.3%）。對照組肺栓塞5例（20.0%），治療組肺栓塞2例（7.4%）。兩組血栓清除率、肺栓塞發(fā)生率比較，P＜0.05。

2.2 安全性分析 治療過程中，對照組發(fā)生出血事件2例（8.0%），治療組發(fā)生出血性事件3例（11.1%）。兩組總的出血事件無顯著差異。兩組患者均未發(fā)生致命性出血事件或因出血需停止治療。治療組1例患者因嚴(yán)重皮疹更改治療方案。

3討論

DVT是老年及制動患者常見和多發(fā)的血栓性疾病，因易導(dǎo)致PE和血栓后綜合征引起臨床關(guān)注?？鼓委熓茄ㄐ约膊〉闹饕A(yù)防和治療措施[3]。以往DVT中常用的長期抗凝藥物是維生素K拮抗劑華法林。由于其治療窗窄，起效緩慢，不易監(jiān)測，受食物、藥物影響較大，術(shù)前橋接抗凝不易，治療依從性不高等缺點(diǎn)使得其作為首選血栓性疾病抗凝藥物的地位存在諸多的挑戰(zhàn)和爭議[4]。近年來新開發(fā)的直接Xa抑制劑如利伐沙班和直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯的廣泛應(yīng)用為口服抗凝治療提供了強(qiáng)力武器和新的思路[4]。

達(dá)比加群酯是達(dá)比加群的前體成分，口服吸收后經(jīng)血漿和肝臟酯酶水解成達(dá)比加群，一種高選擇性凝血酶抑制劑，其可競爭性結(jié)合凝血酶與纖維蛋白原的結(jié)合位點(diǎn)，阻止凝血酶原復(fù)合物的形成及纖維蛋白原的裂解，阻斷內(nèi)源性及外源性凝血途徑[5]。PETRO研究[6]和RE-LY試驗(yàn)[7]均證實(shí)，對非瓣膜型房顫患者達(dá)比加群可以顯著降低房顫卒中和血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。由于達(dá)比加群的代謝特性，與華法林相比，達(dá)比加群采用固定劑量口服，無需監(jiān)測INR，而且達(dá)比加群不通過細(xì)胞色素P450代謝，受食物、藥物和肝功能異常的影響較小，使得達(dá)比加群具有更高的服藥依從性。另外，對于非瓣膜性房顫患者，達(dá)比加群與華法林在引起出血事件方面無顯著差異[6-7]。研究[8]表明，對于機(jī)械性瓣膜型房顫患者，達(dá)比加群反而能增加出血及栓塞事件，尤其是致死性心包出血。提示達(dá)比加群對不同的疾病可能存在不同的治療窗。本研究表明，達(dá)比加群治療DVT有更好的血栓清除率和更低的PE發(fā)生率，可能與對照組華法林受到更多的食物和藥物干預(yù)相關(guān)。兩組出血事件發(fā)生率無顯著差異，提示達(dá)比加群和華法林具有相似的臨床安全性。

綜上所述，達(dá)比加群酯治療DVT安全、有效，其安全性與華法林相似，有效性高于華法林，可以作為DVT的一線治療。

［1］中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會血管外科學(xué)組.深靜脈血栓形成的診斷和治療指南［J］.中華外科雜志，2012，50（7）：611-614.

［2］魏永燕，湯日波.達(dá)比加群酯在心房顫動抗凝治療中的研究進(jìn)展［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29（5）：683-684.

［3］Vigu B.Bench-to-bedside review：Optimising emergency reversal of vitamin K antagonists in severe haemorrhage from theory to practice［J］.Crit Care，2009，13（2）：209.

［4］文力，韓興，周浩，等.新型口服抗凝藥物達(dá)比加群和利伐沙班相關(guān)出血的應(yīng)對［J］.中國藥物警戒，2014，11（1）：15-18.

［5］孟祥亞.非瓣膜性房顫患者應(yīng)用達(dá)比加群抗凝治療預(yù)防卒中的臨床研究［J］.中國社區(qū)醫(yī)師，2013，15（2）：153.

［6］Ezekowitz MD，Reilly PA，Nehmiz G，et al.Dabigatran with or without concomitant aspirin compared with warfarin alone in patients with nonvalvular atrial fibrillation（petro study）［J］. Am J Cardiol，2007，100（9）：1419-1426.

［7］Flaker G，Ezekowitz M，Yusuf S，et al.Efficacy and safety of dabigatran compared to warfarin in patients with paroxysmal persistent，and permanent atrial fibrillation：Results from the RE-LY（randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy）study［J］.J Am Coll Cardiol，2012，59（9）：854-855.

［8］羅紅敏，胡森.達(dá)比加群能夠增加機(jī)械瓣膜患者出血和栓塞風(fēng)險(xiǎn)［J］.中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2013，25（11）：697.

（收稿：2015-07-07 修回：2015-08-12）

1杭州市朝暉街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心全科（杭州 310003）；2杭州市中醫(yī)院腦病科（杭州 310003）

顧唯恒，Tel：13116760803；E-mail：395997321@QQ.com