錢祥云　戈　偉湖北省武漢市武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心，湖北武漢430060

抗血管生成治療耐藥與腫瘤微環(huán)境關(guān)系的研究進(jìn)展

錢祥云戈偉▲
湖北省武漢市武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心，湖北武漢430060

血管生成對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移起重要作用，抗血管生成治療成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)，然而抗血管生成治療存在耐藥現(xiàn)象，且在臨床中的益處都是短暫的，通常會迅速地出現(xiàn)腫瘤的生長、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，這與腫瘤微環(huán)境的變化密切相關(guān)。目前，耐藥機(jī)制尚未明確，本文主要從其他促血管生成因子或通道、缺氧微環(huán)境、細(xì)胞自噬、腫瘤基質(zhì)細(xì)胞及其他血管生成方式等方面簡述了腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)抗血管生成治療耐藥的分子機(jī)制，以期發(fā)現(xiàn)腫瘤血管生成的新靶點(diǎn)，改善抗血管生成治療的臨床效果。

抗血管生成；腫瘤微環(huán)境；耐藥；腫瘤

自20世紀(jì)70年代，F(xiàn)olkman［1］提出血管生成對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移起重要關(guān)系，并提出通過抑制新生血管形成而達(dá)到治療腫瘤效果的概念，抗血管生成成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。抗血管生成療法最初是想通過限制腫瘤獲得氧供和營養(yǎng)物質(zhì)而“餓死”腫瘤，從而限制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的能力［1］，隨后Jain［2］提出了使腫瘤血管“正?；钡睦碚摚盒迯?fù)異常的腫瘤血管網(wǎng)使之趨于正常，增加腫瘤細(xì)胞氧供，進(jìn)而增加放化療的療效。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是血管生成的主要調(diào)控者，抑制VEGF及其受體已成為腫瘤的抗血管生成治療點(diǎn)的焦點(diǎn)。然而抗血管生成藥物與其他抗腫瘤藥物一樣，也存在耐藥的現(xiàn)象，在前期臨床和臨床中的益處都是短暫的，往往只有數(shù)月，通常會迅速地出現(xiàn)腫瘤的生長、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移［3］。靶向VEGFR的酪氨酸激酶活性的小分子抑制劑舒尼替尼和伊馬替尼等并不能有效增加膠質(zhì)瘤患者的總生存期［4］。另有研究發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼短期治療人類轉(zhuǎn)移性乳腺癌小鼠，與未給藥組相比，治療組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移增加，小鼠生存期縮短［5］。

事實(shí)上，腫瘤微環(huán)境發(fā)生的系列改變與抗腫瘤血管生成治療耐藥密不可分。腫瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞在生長過程中與細(xì)胞外間質(zhì)相互作用后形成的腫瘤細(xì)胞生長的特殊環(huán)境，在這個微環(huán)境中細(xì)胞及細(xì)胞因子相互作用，并發(fā)生了極其精細(xì)而復(fù)雜的變化。本文主要綜述腫瘤微環(huán)境反應(yīng)性改變介導(dǎo)抗血管生成耐藥分子機(jī)制的研究新進(jìn)展。

1　其他血管生成因子和促血管生成通道

1.1其他的血管生成因子

血管生成是一個受多個信號通路調(diào)控的復(fù)雜過程。VEGF是腫瘤新生血管形成的主要促進(jìn)因子，但許多研究表明，腫瘤新生血管形成過程中會產(chǎn)生成纖維細(xì)胞生長因子（FGF-2）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、胎盤生長因子（PIGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）、血小板衍生生長因子（PDGF）、基質(zhì)衍生因子（SDF-1α）等其他促血管生成因子。從理論上講，任何一種血管生成抑制劑都不可能抑制所有的血管生成因子及其下游信號通路，相反當(dāng)VEGF信號通路被阻斷后可能會代償性地使微環(huán)境中其他生長因子增多。例如，Crawford等［6］發(fā)現(xiàn)一些腫瘤經(jīng)過抗VEGF治療后，腫瘤微環(huán)境中腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（tumor associated fibroblast，TAF）表達(dá)的PDGF-C將上調(diào)，上調(diào)的PDGF-C能促進(jìn)腫瘤血管生成。在難治性小鼠腫瘤模型中，抑制PDGF-C可阻斷血管生成并減慢腫瘤生長速度。在進(jìn)展期胰腺癌小鼠模型中，單獨(dú)使用VEGFR2抑制劑（DC101）后，腫瘤中FGF-2表達(dá)水平升高，隨后聯(lián)合使用DC101和可溶性FGF受體較單獨(dú)使用DC101能更顯著減慢腫瘤生長［7］。在鼠腫瘤模型中，抗胎盤生長因子（anti-PIGF）能有效地抑制對抗VEGFR-2抗體耐藥的腫瘤生長。臨床觀察也支持在晚期腎細(xì)胞癌中，血管生成因子（VEGF除外，如bFGF、肝細(xì)胞生長因子、IL-6）的增加發(fā)生在抗血管生成治療進(jìn)展之前［8］?？偟膩碚f，這些結(jié)果表明不依賴VEGF的信號通路，如FGF、PDGF、EGF或PTGF可能參與腫瘤抗VEGF治療耐藥［9］。因此，多靶點(diǎn)抑制及聯(lián)合用藥是抗血管生成治療的未來研究方向。

1.2其他促血管生成通路

除了VEGF信號通路，還有一些重要的通路可促進(jìn)腫瘤血管生成，如促血管生成素（angiopoietin，Ang）家族及其酪氨酸激酶受體2（Tie2）與血管生成密切相關(guān)［10］；血管周細(xì)胞產(chǎn)生的Ang-1主要介導(dǎo)血管成熟，而內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的Ang-2與血管壁破壞及增加血管生成有關(guān)。有研究［11］發(fā)現(xiàn)Ang和Tie2結(jié)合抑制劑（trebananib）聯(lián)合紫杉醇治療復(fù)發(fā)卵巢癌較安慰劑組明顯延長PFS（7.2個月比5.4個月）。Lindholm EM等［12］研究發(fā)現(xiàn)，在基底細(xì)胞樣腫瘤模型中，聯(lián)合使用貝伐珠單抗和PI3K/mTOR信號通路抑制劑可明顯增加對腫瘤的抑制作用。DLL/Notch和JAG/Notch信號通路抑制劑可通過不同的機(jī)制影響腫瘤血管生成。前者可增加腫瘤新生血管數(shù)量，但這些血管功能障礙且灌注差，血供明顯降低而抑制腫瘤生長；JAG/Notch信號通路抑制劑可通過增加溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1（Svegfr-1/sFlt-1）表達(dá)水平，影響周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，從而減少腫瘤血管形成及灌注，為抑制腫瘤生長提供新的治療方向［13］。

2　缺氧

抗血管生成治療通常會明顯減少腫瘤內(nèi)部血管及血流量，加重腫瘤缺氧。乏氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）是腫瘤細(xì)胞內(nèi)氧平衡的重要轉(zhuǎn)錄因子，缺氧可上調(diào)HIF-1表達(dá)水平，進(jìn)而誘導(dǎo)或代償性上調(diào)其他的血管生長因子，如FGF2、Ang-2等；同時HIF-1ɑ調(diào)節(jié)乏氧內(nèi)皮細(xì)胞自主表達(dá)系列基因，編碼細(xì)胞表面血管生成因子受體，促進(jìn)新生血管形成，改善氧供［14］。其次，乏氧狀態(tài)上調(diào)的HIF-1ɑ可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化為干細(xì)胞、誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)變（EMT）導(dǎo)致細(xì)胞間黏附作用減弱，促進(jìn)腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移；同時使用HIF-1抑制劑或使用siRNA將HIF-1基因敲出后，U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞遷移率明顯降低［15］。另外乏氧可誘導(dǎo)產(chǎn)生促轉(zhuǎn)移蛋白（如SDF-1α、HGF）和促侵襲的細(xì)胞外基質(zhì)分子，從而增加腫瘤細(xì)胞的侵襲能力［16］，且有研究［17］發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗治療中的直腸癌患者血漿內(nèi)的SDF-1α上調(diào)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。

缺氧微環(huán)境可以動員骨髓來源細(xì)胞參與新生血管的形成。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤鼠模型中，HIF-1ɑ部分通過SDF-1α誘導(dǎo)髓源CD45+細(xì)胞募集，包括Tie2+，VEGFR1+，CD11b+和F4/80+亞群，以及內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞的祖細(xì)胞，這些細(xì)胞可以通過表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9）來誘導(dǎo)血管形成及血管重塑［18］。另外研究［19-20］發(fā)現(xiàn)，在對抗血管生成治療耐藥的腫瘤小鼠模型中CD11b+Gr1+髓系細(xì)胞更多，這些細(xì)胞可以激活腫瘤基質(zhì)細(xì)胞分泌IL-6、SDF-1ɑ等因子促進(jìn)血管增生，使腫瘤對血管生成抑制劑產(chǎn)生耐藥。此外，缺氧促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞相關(guān)基因（HIF-1ɑ、DLK1基因）激活，并提高干細(xì)胞相關(guān)蛋白（OCT3/4、SOX2）的表達(dá)水平，增加腫瘤干細(xì)胞的比例而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，缺氧還調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞和其他細(xì)胞旁分泌因子表達(dá)維持干細(xì)胞［21］?？偟恼f來，缺氧可以通過多種途徑參與到腫瘤血管生成，是目前抗血管生成治療失敗的原因之一。

3　腫瘤細(xì)胞自噬

自噬是真核細(xì)胞通過溶酶體對胞內(nèi)多余或受損的細(xì)胞器等進(jìn)行降解的生物學(xué)過程，保證細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境處于穩(wěn)定狀態(tài)。自噬現(xiàn)象在腫瘤中具有抑制和促進(jìn)兩方面的作用。一方面，在腫瘤早期，通過自噬清除受損細(xì)胞器，促進(jìn)蛋白分解代謝，減輕炎性反應(yīng)，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長；另一方面，在腫瘤進(jìn)展期，腫瘤細(xì)胞處于缺氧或營養(yǎng)不足狀態(tài)下，通過自噬降解、循環(huán)利用細(xì)胞內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)，促進(jìn)腫瘤生長?？寡苌芍委熂又啬[瘤內(nèi)缺氧促進(jìn)腫瘤細(xì)胞自噬，增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞存活能力從而對引起抗血管生成治療的耐藥。有研究［22］發(fā)現(xiàn)索拉菲尼能增加細(xì)胞自噬作用，因此其對膠質(zhì)瘤的治療效果并不確定，但聯(lián)合使用索拉菲尼和自噬抑制劑氯喹（chloroquine）能顯著抑制腫瘤的生長及延長膠質(zhì)瘤模型小鼠的存活時間。因此，有學(xué)者指出應(yīng)用自噬抑制劑有助于克服抗血管生成治療耐藥。

4　腫瘤基質(zhì)細(xì)胞

腫瘤的基質(zhì)細(xì)胞主要包括免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和周細(xì)胞等。周細(xì)胞分泌旁分泌生存因子刺激內(nèi)皮細(xì)胞的分化及生存的信號通路，調(diào)節(jié)血管的穩(wěn)定和成熟。腫瘤血管較高的周細(xì)胞覆蓋率也是抗VEGF耐藥的主要原因。然而有研究［23］發(fā)現(xiàn)，在肝細(xì)胞癌模型中，索拉菲尼敏感組及耐藥組中腫瘤血管ɑSMA+周細(xì)胞覆蓋率沒有顯著差異，不贊成血管成熟度增加是抗血管生成治療耐藥機(jī)制之一。TAF可通過產(chǎn)生PDGF-C增加周細(xì)胞覆蓋率，并促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管形成，而不依賴VEGF通路；此外，TAF產(chǎn)生的DDAH2可以刺激eNOS表達(dá)，增加NO的產(chǎn)生，從而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移及血管形成，抑制DDAH2活性可能成為一個有前景的治療策略［24］。另外，腫瘤乏氧微環(huán)境能招募許多腫瘤相關(guān)的免疫抑制細(xì)胞、炎性細(xì)胞，如MDSCs、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）到腫瘤微環(huán)境中，分泌IL-10、IL-16、TGF-、VEGF等，調(diào)控腫瘤血管形成的同時進(jìn)一步招募髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）到微環(huán)境中，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸并調(diào)控血管生成，促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移［25］。Shojaei F等［26］發(fā)現(xiàn)抗VEGF耐藥產(chǎn)生與CD11b+Gr1+髓細(xì)胞在腫瘤組織的浸潤有關(guān)。上調(diào)CD11b+Gr1+髓細(xì)胞中Bv8表達(dá)水平能增加髓細(xì)胞在腫瘤組織中浸潤，并促進(jìn)血管形成，同時阻斷VEGF和Bv8產(chǎn)生的腫瘤抑制效果比單獨(dú)使用VEGF抑制劑更顯著［27］。

5　血管生成方式多樣性

5.1血管共選擇

血管共選擇即腫瘤依靠周圍已存在的血管生長，而不啟動新生血管形成。Kuczynski等［23］研究發(fā)現(xiàn)，在肝細(xì)胞癌模型中，索拉菲尼耐藥組中血管共選擇占所有腫瘤血管比例達(dá)到（75.0%±10.3%），且研究中發(fā)現(xiàn)索拉菲尼耐藥組中Vimentin、ZEB1、ZEB2等促EMT轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)水平顯著上調(diào)，因此認(rèn)為血管共選擇可能與EMT相關(guān)。另外，Ang-2在腫瘤血管共選擇中起重要作用，同時靶向VEGF和Ang控制腫瘤生長效果較單獨(dú)靶向VEGF更明顯［28］?？寡苌芍委煹脑硎轻槍δ[瘤新生血管，而血管共選擇并不存在新生血管的形成，因此這部分腫瘤會產(chǎn)生耐藥。

5.2血管生成擬態(tài)（vasculogenicm im icry，VM）

Zhou等［29］檢測67例宮頸鱗狀細(xì)胞癌組織發(fā)現(xiàn)VM和HIF-1ɑ的陽性率分別是38.81%和64.18%，且兩者的表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.339，P＜0.05），推測腫瘤乏氧微環(huán)境中高表達(dá)的HIF-1α能促進(jìn)VM的形成。目前，缺氧在肝細(xì)胞癌、尤文氏肉瘤、黑色素瘤中被證明能誘導(dǎo)VM形成，且與MEK/ERK信號通相關(guān)［30］。VM是腫瘤細(xì)胞分化為血管內(nèi)皮樣細(xì)胞并沿著管道壁排列形成的管道狀結(jié)構(gòu)，為腫瘤組織提高營養(yǎng)物質(zhì)，VM的存在一定程度上解釋了抗血管生成耐藥的原因。

6　小結(jié)

在過去的幾十年中，抗血管生成藥物已被證明能夠暫時提高一些實(shí)體腫瘤患者的PFS，但不可避免的耐藥現(xiàn)象限制了抗癌療效，而耐藥機(jī)制并不十分明確，其中腫瘤微環(huán)境在促進(jìn)腫瘤發(fā)生、生長、轉(zhuǎn)移及腫瘤耐藥中起重要作用；腫瘤微環(huán)境中各種細(xì)胞及細(xì)胞因子通過不同的通路及機(jī)制參與抗血管生成耐藥，但具體機(jī)制研究尚不深入，需進(jìn)一步探索抗血管生成治療后腫瘤微環(huán)境的變化，尋找抗血管治療的新靶點(diǎn)，提高抗血管生成治療的臨床效果，從而改善腫瘤患者的PFS、OS，減少耐藥的發(fā)生。

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Recent advances in the relationship between resistance to tumor antiangiogenic strategies and tumor m icroenvironm ent

QIAN Xiangyun GEWei▲
Cancer Center，Renmin Hospital ofWuhan University，Hubei Province，Wuhan 430060，China

Angiogenesis plays an important role in tumor growth，invasion and metastasis.Development of anti-angiogenic agents opened a new era in cancer therapy.However，the resistance to anti-angiogenic drugs exists，the clinical benefits are transient and the growth，progression，and metastasis of tumors usually occur rapidly，these are closely related to the changes of tumormicroenvironment.Themechanisms of resistance are notwell understood，the current review introduce the molecularmechanism of tumormicroenvironmentmediating the resistance to anti-angiogenic drugs from five aspects，such as the other angiogenic factors or channel，hypoxiamicroenvironment，autophagy，tumor stromal cells and othermodes of tumour vascularisation，in order to find a new target of tumor angiogenesis and improve the clinical effect.

Anti-angiogenic；Tumormicroenvironment；Drug resistance；Tumor

R730.2

A

1673-7210（2016）06（c）-0033-04

國家自然科學(xué)基金資助項目（30970860）。

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（2016-02-28本文編輯：趙魯楓）