蒙 冰 任 丁 王凱華 周欣梅

(廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院神經內科，南寧市 530011，E-mail：67232624@qq.com)

論著·基礎研究

下調蛋白磷酸酯酶2A活性對抑郁癥大鼠癥狀改善效果及其作用機制▲

蒙 冰 任 丁 王凱華 周欣梅

(廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院神經內科，南寧市 530011，E-mail：67232624@qq.com)

目的 探討下調蛋白磷酸酯酶2A(PP2A)活性對抑郁模型大鼠癥狀改善效果及其作用機制。方法 以慢性溫和不可預知應激誘導抑郁癥大鼠模型30只，分為對照A組、對照B組、低濃度岡田酸(OA)組、中濃度OA組、高濃度OA組及最優(yōu)濃度OA組各5只；檢測對照A組、對照B組、低濃度OA組、中濃度OA組、高濃度OA組PP2A的活性，篩選最優(yōu)濃度OA；對照A組及對照B組分別從側腦室微量注射無菌生理鹽水5 μl，低濃度OA組、中濃度OA組、高濃度OA組、最優(yōu)濃度OA組分別從側腦室注射濃度為5 nmol/L、10 nmmol/L、20 nmol/L及最優(yōu)濃度OA溶液各5 μl。對對照B組及最優(yōu)濃度OA組進行蔗糖水消耗試驗、曠場試驗、體重及水迷宮等行為學測試，檢測去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)、皮質醇(CORT)水平，檢測腦組織中酪氨酸羥化酶(TH)、細胞外信號激酶(ERK)、絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶(AKT)及糖原合酶激酶3β(GSK-3β)的蛋白水平及磷酸化水平檢測。結果 OA組的濃度越高PP2A的活性越低(P<0.01)，將20 nmol/L OA組設為最優(yōu)濃度OA組；最優(yōu)濃度OA組曠野實驗的水平及垂直得分均高于對照B組(P<0.05)；隨觀察時間延長，最優(yōu)濃度OA組的糖水飲用量、體重增加，水迷宮逃避潛伏期縮短(P<0.05)，且在給藥后第8、15、22天，與對照B組比較，其糖水飲用量、體重均較高，水迷宮逃避潛伏期較短(P<0.05)；最優(yōu)濃度OA組NE、5-HT水平，TH、ERK、AKT蛋白水平以及TH、ERK、AKT、GSK-3β的磷酸化水平均高于對照B組(P<0.05)；最優(yōu)濃度OA組CORT水平以及GSK-3β蛋白水平均低于對照B組(P<0.05)。結論 PP2A的活性隨OA濃度升高而降低，下調PP2A活性可能通過調節(jié)TH、ERK 以及 AKT/GSK-3β信號途徑，從而改善大鼠的抑郁癥狀。

抑郁癥；蛋白磷酸酯酶A；糖原合酶激酶3β；酪氨酸羥化酶；細胞外信號激酶；大鼠

抑郁癥作為一種較為多發(fā)的精神障礙疾病，隨著現(xiàn)代社會的發(fā)展和人們精神壓力的增大，全球抑郁癥患者人數(shù)正呈不斷增長的趨勢，最新的研究表明，全球抑郁癥的發(fā)病率高達10%～15%[1]，已然成為世界第四大疾病，據(jù)推算，到2020年，抑郁癥極有可能僅次于心臟疾患成為影響人們健康的第二大疾患[2]。抑郁癥已經成為當前對人們在生活、工作中的幸福指數(shù)造成嚴重影響的重要不良因素，甚至出現(xiàn)自殺而危及生命。

抑郁癥主要表現(xiàn)為情緒障礙、自主神經系統(tǒng)功能障礙、認知功能障礙、運動抑制等。由于目前抑郁癥的發(fā)病機制尚不完全明確，故缺乏針對該疾病靶點有效的防治措施。因此，進一步明確抑郁癥的發(fā)病機制，尋找更為切實有效的治療方法則顯得尤為重要。最近，Budziszewska等[3]報告，蛋白磷酸酯酶 2A(protein phosphatase 2A，PP2A) 蛋白水平在產前應激誘導的抑郁癥大鼠模型的海馬和皮質中明顯升高，分別約70%和25%。這提示 PP2A可能參與了抑郁癥的發(fā)生，但其作用機制目前國內外尚未見類似的研究報告。本文通過研究下調PP2A活性對抑郁癥改善作用的分子機制，從而為研制治療抑郁癥藥物提供新的靶點和理論支持。

1 材料與方法

1.1 實驗動物及分組 成年雄性SD大鼠30只(由廣西中醫(yī)藥大學實驗動物中心提供，許可證號：SCXK桂2012-0003，體重(230±30)g(普通級)，先將其按自然條件飼養(yǎng)7 d以對環(huán)境進行適應，進而依照曠野行為學鑒定法[4]進行篩選，垂直方向分數(shù)≥10分并且水平方向分數(shù)≥30分的大鼠被認定為正常大鼠，將所有正常大鼠采用隨機數(shù)字法隨機分為6組：對照A組(不給藥)、對照B組(不給藥)、低濃度岡田酸(Okadaic acid，OA)組、中濃度OA組、高濃度OA組、最優(yōu)濃度OA組(通過PP2A活性的測定結果選取最佳OA濃度)，每組5只。

1.2 抑郁癥大鼠模型建立 采用慢性溫和不可預知應激[5]誘導建立抑郁癥大鼠模型。將所有大鼠予以夾尾1 min、禁水24 h、禁食24 h、45℃環(huán)境5 min、晝夜顛倒24 h、水平振蕩30 min、4℃冰水游泳5 min刺激。將上述7種方法依次標記為1～7，每天采用隨機數(shù)字法采取1種，共安排21 d，每2種刺激不能連續(xù)出現(xiàn)。

1.3 實驗儀器及試劑 腦立體定位儀(成都儀器廠，型號：DW-2000)，微型電鉆(成都儀器廠，型號：XSZ-P-I)，微量注射器(5 μl)(上海安亭微量進樣器廠，型號：87930)，曠野實驗用敞箱(廣西中醫(yī)藥大學生理學教研室制)，Morris水迷宮(成都儀器廠)，普通離心機(江蘇海門市其林貝爾儀器制造有限公司，型號：SS200)，液體閃爍計數(shù)器(北京恒昌高科科學技術有限公司，型號：RM-905a)，熒光分光光度計(北京海光儀器有限公司，型號：F7001)；岡田酸(上海恒遠生物科技有限公司，合格證號：78111-17-8)，凝膠成像系統(tǒng)(Thermo Scientific公司，批號：4466611)，Western Blot電泳儀(北京六一儀器廠，型號：DYCP-37B)；磷32標記三磷酸腺苷(32P-adenosine triphosphate，32P-ATP；上海嵐派生物科技有限公司，合格證號：67129)，磷酸化酶-b(美國Sigma公司，批號：SLBG9973)，磷酸化酶激酶(上海維基生物有限公司，批號：23302)，蛋白磷酸酯酶-1(protein phosphatase-1，PP-1)特異性抑制劑(美國Sigma公司，批號：SLDG1223)，抗酪氨酸羥化酶(anti-tyrosine hydroxylase，anti-TH)抗體(上?？道噬锟萍加邢薰荆枺?0-P1732-1)、抗細胞外信號激酶(anti-extracellular signal regulated kinase，anti-ERK)抗體(北京達科為生物技術有限公司，批號：02-9011-200)、抗絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶(anti-serine/threonine protein kinase，anti-AKT)抗體(美國Abcam公司，批號：ab79360)、抗糖原合酶激酶3β(anti-glycogen synthase kinase 3β，anti-GSK-3β)抗體(美國Santa公司，批號：sc-81496)，山羊IgG親和純化二抗標記( 北京中杉金橋生物公司，批號：SP-9000-D)，BeyoECL Plus-超敏ECL化學發(fā)光試劑盒(碧云天生物公司，批號：P0018)。

1.4 側腦室置管注射藥物 使用1.5%戊巴比妥鈉(0.4 ml/100 g)對需進行側腦室注射的大鼠進行腹腔內注射麻醉，參照 Paxinos & Watson 大鼠腦立體定位圖譜，采用立體定向儀作為引導，于單側側腦室上方鉆取骨窗，并由此向側腦室置入注射用套管(AP=0.8 mm，LR=1.6 mm，V=3.5 mm)。完成置入術24 h后，給予對照A組及對照B組分別從側腦室微量注射無菌生理鹽水5 μl，低濃度OA組、中濃度OA組、高濃度OA組、最優(yōu)濃度OA組分別從側腦室微量注射濃度為5 nmol/L、10 nmol/L、20 nmol/L及從上述濃度中選取最優(yōu)濃度的OA溶液各5 μl，其中用無菌生理鹽水將OA分別配制成相應濃度。

1.5 行為學測試 對照B組、最優(yōu)濃度OA組在側腦室給藥后，完成蔗糖水消耗試驗、曠場試驗、體重測量及水迷宮的測試。

1.5.1 蔗糖水消耗試驗[6]：分別在給藥后第1天、第8天、第15天、第22天禁水，禁水24 h后次日測定飲用1%蔗糖溶液的量。以蔗糖溶液的飲用量反映了大鼠快感反應。

1.5.2 曠野試驗[4]：在側腦室注射藥物后第22天對每只大鼠在相同環(huán)境情況下進行曠野試驗，記錄大鼠運動情況。所用敞箱為長寬均80 cm、高40 cm、內空的立柱體，周壁為黑色，地面用黑線劃分為面積相等的25塊。以大鼠穿越地面方塊數(shù)(四爪跨入)作為水平活動得分，以直立次數(shù)(兩前肢離地1 cm以上)為垂直活動得分。以曠野試驗的水平活動反映了大鼠的活動水平，垂直活動的多少則反映其興趣高低；水平運動減少反映了動物的活動度的降低，垂直運動減少反映了動物對新鮮環(huán)境的好奇程度降低。

1.5.3 體重：分別測定給藥后第1天、第8天、第15天、第22天大鼠的體重。

1.5.4 水迷宮測試：空間記憶的訓練和測試參照水迷宮測試法[7]進行。水溫保持在24℃左右，用二氧化鈦將水染成白色，從而隱蔽平臺。將大鼠背對平臺放入水中， 大鼠從入水到找到水下隱蔽的平臺所需要的時間為逃避潛伏期，從給藥后第1天開始，共歷時4 d，每天測試1次，并記錄下結果。

1.6 免疫生化水平檢測

1.6.1 PP2A活性的測定：在側腦室注射藥物24 h后，處死對照A組、低濃度OA組、中濃度OA組、高濃度OA組大鼠，分別取出海馬組織，并低溫勻漿以備用。于緩沖液中，用磷酸化酶-b對32P-ATP和磷酸化酶激酶進行中和標記，30℃孵育10 min，經層析后，收集含32P-ATP標記的磷酸化酶-a，作為PP2A的底物。再將該底物與海馬組織勻漿提取物及PP-1特異性抑制劑等于常溫下反應30 min后終止反應，將反應物于層析紙上，進行閃爍計數(shù)分析。

1.6.2 熒光分光光度法：對照B組和最優(yōu)濃度OA組大鼠在完成行為學檢測后采取迅斷頭采血法，采血5 ml，并進行血清分離，在4℃下按3 000 r/min轉速離心15 min，然后取上清液，用熒光分光光度法測去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、皮質醇(cortisol，CORT)的水平。

1.6.3 Western Blot方法：獲取對照B組和最優(yōu)濃度OA組大鼠皮質和海馬勻漿后(方法同1.6.1)，采用 Western Blot 檢測皮質和海馬的酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase，TH)、細胞外信號激酶(extracellular signal regulated kinase，ERK)、絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶(serine/threonine protein kinase，AKT )及糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β)的蛋白水平及磷酸化水平。

1.7 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 21.0軟件進行分析，計量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間數(shù)據(jù)比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗，重復測量資料采用重復測量方差分析以及多因素方差分析。以P<0.05差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 OA對PP2A活性的作用觀察 4組間PP2A活性比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。不同濃度OA組PP2A活性均低于對照A組，但低濃度OA組與對照組A比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，中、高濃度OA組與對照A組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。低濃度OA組、中濃度OA組、高濃度OA組的PP2A活性依次下降(P<0.05)。見表1。因此最優(yōu)濃度OA組大鼠采取高濃度(20 nmol/L)OA進行側腦室注射。

表1 對照A組與各濃度OA干預組間PP2A活性的比較(x±s)

注：與對照A組比較，#P<0.01；與低濃度OA組比較，*P<0.01；與中濃度OA組比較，▲P<0.05。

2.2 對照B組與最優(yōu)濃度OA組大鼠蔗糖水實驗結果比較 兩組飲用蔗糖水量比較，差異有統(tǒng)計學意義(F組間=7.910，P組間=0.023)，第8、15、22天，最優(yōu)濃度OA組均多于對照B組。兩組飲用蔗糖水量均有隨觀察時間變化的趨勢(F時間=8.834，P時間=0.016)，其中最優(yōu)濃度OA組的飲用蔗糖水量隨時間延長而增加，對照B組的飲用蔗糖水量隨時間延長而減少。組間與時間有交互效應(F交互=24.045，P交互=0.001)。見表2。

表2 對照B組與最優(yōu)濃度OA組蔗糖水實驗結果(x±s，ml)

2.3 對照B組與最優(yōu)濃度OA組大鼠曠野試驗得分比較 對照B組大鼠水平及垂直得分均低于最優(yōu)濃度OA組(P<0.05)。見表3。

表3 對照B組與最優(yōu)濃度OA組曠野實驗得分比較(x±s，分)

2.4 對照B組與最優(yōu)濃度OA組大鼠體重變化比較 兩組體重比較，差異有統(tǒng)計學意義(F組間=5.736，P組間=0.044)，第8、15、22天，最優(yōu)濃度OA組的體重均重于對照B組。兩組體重均有隨觀察時間變化的趨勢(F時間=14.475，P時間=0.001)，其中最優(yōu)濃度OA組的體重隨時間延長而增加，對照B組的體重隨時間延長而減少。組間與時間有交互效應(F交互=652.544，P交互<0.001)。見表4。

2.5 對照B組與最優(yōu)濃度OA組大鼠水迷宮測試結果比較 兩組潛伏期比較，差異有統(tǒng)計學意義(F組間=9.812，P組間=0.014 )，第8、15、22天，最優(yōu)濃度OA組的體重均短于對照B組。兩組潛伏期均隨觀察時間延長而縮短(F時間=2375.770，P時間<0.001)。組間與時間有交互效應(F交互=51.742，P交互<0.001)。見表5。

表4 對照B組與最優(yōu)濃度OA組不同時間點體重比較(x±s，g)

表5 對照B組與最優(yōu)濃度OA組水迷宮逃避潛伏期比較(x±s，s)

2.6 對照B組與最優(yōu)濃度OA組間NE、5-HT、CORT水平比較 最優(yōu)濃度OA組NE水平、5-HT水平均高于對照B組(P<0.01)，而CORT水平低于對照B組(P<0.01)。見表6。

表6 對照B組與最優(yōu)濃度OA組大鼠NE、5-HT、CORT水平比較(x±s)

2.7 對照B組與最優(yōu)濃度OA組間TH、ERK、AKT及GSK-3β的蛋白水平比較 最優(yōu)濃度OA組大鼠TH、ERK、AKT的蛋白水平均高于對照B組，GSK-3β的蛋白水平低于對照B組(P<0.05)。見表7。

2.8 對照B組與最優(yōu)濃度OA組間TH、ERK、AKT及GSK-3β的磷酸化水平比較 最優(yōu)濃度OA組TH、ERK、AKT及GSK-3β的磷酸化水平均高于對照B組(P<0.05)。見表8。

表7 對照B組與最優(yōu)濃度OA組間TH、ERK、AKT及GSK-3β蛋白水平(相對密度值)比較(x±s)

表8 對照B組與最優(yōu)濃度OA組間TH、ERK、AKT及GSK-3β磷酸化水平(相對密度值)比較(x±s)

3 討 論

目前隨著針對抑郁癥病因靶點研究的日益深入，較高水平的PP2A與抑郁癥的正性關系已逐漸為學界所認可，但其作用機制尚未發(fā)現(xiàn)有相關的文獻報告。本研究采用OA對抑郁癥大鼠模型PP2A活性進行抑制，在對不同劑量的OA進行分組對比后發(fā)現(xiàn)，PP2A活性受OA的影響，其活性隨OA濃度的增加而明顯下降(P<0.05)。進一步地我們使用對PP2A影響最大的濃度劑量的OA(最優(yōu)劑量OA)對抑郁模型大鼠進行干預，行為學檢查結果顯示，最優(yōu)濃度OA組曠野實驗的水平及垂直得分均高于對照B組(P<0.05)；隨觀察時間延長，最優(yōu)濃度OA組的糖水飲用量、體重而增加，水迷宮逃避潛伏期縮短(P<0.05)，且在給藥后第8、15、22天，與對照B組比較，其糖水飲用量、體重均較高，水迷宮逃避潛伏期較短(P<0.05)，這提示最優(yōu)濃度OA組大鼠的抑郁癥狀表現(xiàn)明顯輕于未進行干預的抑郁模型大鼠，說明下調PP2A活性可有效緩解抑郁狀態(tài)，這與Bauman等[8]的研究結果相類似。并且經過OA干預的抑郁模型大鼠的NE、5-HT明顯高于未經處理的抑郁大鼠，而CORT水平則低于后者(P<0.05)，這與前者的抑郁癥狀態(tài)得到緩解后，被抑郁狀態(tài)刺激而興奮的下丘腦—垂體—腎上腺軸受到抑制而興奮性下降有關，其中促腎上腺皮質激素釋放因子作為下丘腦—垂體—腎上腺軸上關聯(lián)神經系統(tǒng)與內分泌系統(tǒng)之間的重要神經遞質，可調控藍斑核去甲腎上腺素能神經元、中縫背側縫核和中縫正中核5-羥色胺能神經元[9]，進一步對NE和5-HT水平產生影響；而另一方面，在抑郁狀態(tài)下高水平的CORT也隨著抑郁癥狀緩解后對腎上腺皮質的興奮作用的減輕而隨之下降。

此外，在PP2A活性下降的同時，經過OA干預的抑郁模型大鼠TH、ERK、AKT、GSK-3β的磷酸化水平升高(P<0.05)，從而使得TH、ERK、AKT蛋白水平上升，而GSK-3β蛋白水平則下降(P<0.05)。由此，我們可認為下調PP2A可使ERK、TH、AKT及GSK-3β的磷酸化水平上升，ERK、TH、AKT的功能上調而GSK-3β的功能下降，從而促使5-HT及NE等抗抑郁物質的分泌釋放及其相應神經元應答反應功能的改善。

PP2A是一種廣泛存在于真核細胞內的蛋白磷酸酯酶，是絲氨酸/蘇氨酸磷酸酯酶中極為重要的一種，在細胞功能的諸多方面均起著相當重要的作用，直接或間接參與了細胞的新陳代謝、信號轉導、DNA 復制、蛋白合成、生長發(fā)育及凋亡等活動方式。腦組織富含的PP2A對神經細胞功能包括可塑性、細胞存活與死亡及信號轉導等起重要作用[10]。研究表明， PP2A蛋白水平在產前應激誘導的抑郁癥大鼠模型腦組織中明顯升高[11]。在本研究中，我們通過OA下調PP2A的活性，使得PP2A通過對底物去磷酸化從而參與細胞功能的能力下降，結果顯示TH、ERK、AKT以及GSK-3β的磷酸化水平均明顯上升，與此同時，受磷酸化影響的TH、ERK、AKT及GSK-3β的活性也隨之改變，前三者活性上調，而后者的活性則下降，這與其他學者的研究報告結果相似[12-15]。這與PP2A作為TH、ERK脫磷酸化修飾的重要的蛋白磷酸酯酶之一有關，由于PP2A活性下調后，TH、ERK的磷酸化水平上升，活性也隨之上調，TH作為兒茶酚胺類物質合成的限速酶，其活性在Ser19 位點磷酸化水平上升后得到上調，促使兒茶酚胺類物質的合成，使單胺類神經遞質增加，與此同時，在PP2A處于高水平時由于ERK活性下調而出現(xiàn)功能障礙的單胺類神經遞質細胞應答反應也因為ERK活性的上調而得到恢復[11，16-17]，使得抑郁模型大鼠的抑郁狀態(tài)得到改善。另一方面，我們通過OA下調PP2A使得AKT的磷酸化水平上升、活性上調；由于在AKT/GSK-3β信號途徑中下游的GSK-3β與大多數(shù)蛋白激酶不同，去磷酸化時其處于活化狀態(tài)，作用于靜息細胞[18]，因此AKT磷酸化水平上升可導致下游的GSK-3β磷酸化水平上升而活性下調[19]，除此間接作用之外，下調PP2A活性還可以直接減少其對GSK-3β活性抑制性 Ser9 位點脫磷酸化的催化作用使得GSK-3β的活性下調[20]，由于在AKT/GSK-3β信號途徑中AKT活性的下降以及GSK-3β活性的明顯上升是抑郁癥的重要致病環(huán)節(jié)[21-22]，因此通過下調PP2A的活性促使AKT活性上升以及GSK-3β活性下降使得抑郁模型大鼠行為學及血清學指標均顯示其抑郁狀態(tài)得到顯著改善。

本研究結果有望為研發(fā)治療抑郁癥藥物提供新的靶點和理論依據(jù)。

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Efficacy and mechanism of down-regulation of protein phosphatase 2A activity for improving symptoms of rats with depression

MENGBin,RENDing,WANGKai-hua,ZHOUXin-mei

(DepartmentofNeurology,RuikangHospitalAffiliatedtoGuangxiUniversityofChineseMedicine,Nanning530011,China)

Objective To explore the efficacy and mechanism of down-regulation of protein phosphatase 2A(PP2A) activity for improving the symptoms of rats with depression.Methods Thirty rat models of depression were established by chronic unpredictable mild stress.And the rats were divided into control group A,control group B,low-concentration Okadaic acid(OA) group,medium-concentration OA group,high-concentration OA group and the optimal concentration OA group,with 5 rats in each group.The PP2A activity was detected in the control group A,control group B,low-concentration OA group,medium-concentration OA group and high-concentration OA group to screen the optimal concentration of OA.The control group A and control group B were injected with 5 μl sterile normal saline into cella lateralis.The low-concentration OA group,medium-concentration OA group and high-concentration OA group were injected into cella lateralis with 5 μl OA at the concentrations of 5 nmol/L,10 nmmol/L and 20 nmol/L respectively,and the optimal concentration OA group with 5 μl OA at the optimal concentration.The praxiology tests including the consumption of sucrose solution,open-field test,weight and Morris water maze were conducted in the control group B and the optimal concentration OA group.And the levels of noradrenaline(NE),5-hydroxytryptamine(5-HT) and cortsol(CORT),the levels of the protein and phosphorylation of tyrosine hydroxylase(TH),extracellular signal-regulated kinase(ERK),serine/threonine protein kinase(AKT) and glycogen synthase kinase 3β(GSK-3β) in brain tissues were detected in the control group B and the optimal concentration OA group.Results The activity of PP2A decreased with the increase of OA concentration(P<0.05),and the 20 nmol/L OA group was defined as the optimal concentration OA group.The horizontal and vertical scores of open-field test in the optimal concentration OA group were higher than those in the control group B(P<0.05).In the optimal concentration OA group,the consumption of sucrose solution and weight increased,and latent period of Morris water maze was shorter over time(P<0.05).Compared to the control group B,the consumption of sucrose solution and weight increased,and latent period of Morris water maze was shorter in the optimal concentration OA group on the 8th,15th and 22nd day after drug administration(P<0.05).The levels of NE,5-HT,TH protein,ERK protein and AKT protein,and phosphorylation levels of TH,ERK,AKT and GSK-3β in the optimal concentration OA group were higher than those in the control group B(P<0.05).The levels of CORT and GSK-3β protein in the optimal concentration OA group were lower than those in the control group B(P<0.05).Conclusion The activity of PP2A reduces with the increase of OA concentration. Down-regulation of PP2A activity might improve the symptoms of rats with depression by adjusting the signal pathways of TH,ERK and AKT/GSK-3β.

Depression,Protein phosphatase A,Glycogen synthase kinase 3β,Tyrosine hydroxylase,Extracellular signal-regulated kinase,Rat

廣西自然科學基金(2012GXNSFAA053076)；廣西自然科學基金青年基金(2012GXNSFBA053082)

蒙冰(1978～)，女，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：神經系統(tǒng)疾病的防治。通信作者：任丁(1959～)，男，本科，主任醫(yī)師，碩士研究生導師，研究方向：神經系統(tǒng)疾病的中西醫(yī)結合防治，E-mail：Dingren2006@163.com。

R 749.42

A

0253-4304(2016)05-0605-06

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.05.02

2016-01-19

2016-04-14)