劉穎，翟巖，郭金和，賀萬(wàn)香

早產(chǎn)兒維生素D補(bǔ)充效果及骨代謝指標(biāo)的隨訪研究

劉穎，翟巖，郭金和，賀萬(wàn)香

目的探討目前早產(chǎn)兒補(bǔ)充維生素D（VD）方案的有效性，并對(duì)骨代謝評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行隨訪。方法選取2014年6—12月在北京大學(xué)深圳醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）住院的早產(chǎn)兒60例，記錄性別、胎齡（GA）、出生體質(zhì)量（BM）、頭圍、身長(zhǎng)，檢測(cè)血清骨鈣素（OC）、25－羥維生素D3〔25（OH）D3〕、鈣、磷水平。于生后能耐受經(jīng)口喂養(yǎng)時(shí)〔平均（6.4±2.3）d〕添加VD 800 U／d，于28 d隨訪復(fù)測(cè)以上指標(biāo)，并與出生時(shí)進(jìn)行比較。結(jié)果60例早產(chǎn)兒出生時(shí)血清25（OH）D3水平為（17.0±7.0）μg／L，血清OC水平為（81.6±31.6）μg／L；VD缺乏（VDD）43例（71.7%），母孕期補(bǔ)VD不足是早產(chǎn)兒VDD的危險(xiǎn)因素〔OR＝6.83，95%CI（1.66，27.99）〕。37例早產(chǎn)兒經(jīng)過(guò)規(guī)律添加VD，生后28 d與剛出生時(shí)體質(zhì)量、身長(zhǎng)、頭圍及血清鈣水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而血清磷、25（OH）D3、OC水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。37例早產(chǎn)兒生后28 d，VDD 28例（75.7%），低磷血癥（血清磷＜1.8mmol／L）是VDD的危險(xiǎn)因素〔OR＝7.33，95%CI（1.40，38.34）〕。結(jié)論通過(guò)800 U／d補(bǔ)充VD方案不能及時(shí)改善早產(chǎn)兒骨代謝狀況，VD仍處于缺乏狀態(tài)。監(jiān)測(cè)血清25（OH）D3、OC和磷水平可很好地反映早產(chǎn)兒骨代謝狀態(tài)。

嬰兒，早產(chǎn)；維生素D；骨化二醇；維生素D缺乏；骨鈣素；血清鈣；血清磷

劉穎，翟巖，郭金和，等.早產(chǎn)兒維生素D補(bǔ)充效果及骨代謝指標(biāo)的隨訪研究［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19（7）：790－793.［www.chinagp.net］

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隨著早產(chǎn)兒存活率逐漸增加，他們的營(yíng)養(yǎng)代謝及預(yù)后日益受到關(guān)注，骨代謝是早產(chǎn)兒生長(zhǎng)發(fā)育面臨的主要問(wèn)題之一，然而，目前早產(chǎn)兒維生素D缺乏（vitamin D deficiency，VDD）發(fā)生率很高［1－2］，我國(guó)早產(chǎn)兒維生素D（vitamin D，VD）水平和對(duì)添加VD的反應(yīng)如何，尚罕見(jiàn)相關(guān)研究報(bào)道。本研究采用前瞻性研究方法，對(duì)VD補(bǔ)充方案的有效性及骨代謝的評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年6—12月在北京大學(xué)深圳醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）住院的早產(chǎn)兒60例（男40例，女20例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）出生2 h內(nèi)收入本院NICU；（2）住院時(shí)間＞2周；（3）資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：母孕期有糖尿病、甲狀腺疾病等代謝疾病及孕期服用激素者。研究獲得患兒家屬知情同意及本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 入院后立即完成：（1）記錄一般資料，包括性別、胎齡（gestational age，GA）、出生體質(zhì)量（birth weight，BW）、頭圍、身長(zhǎng)。（2）問(wèn)卷調(diào)查，了解母親孕期VD和鈣的補(bǔ)充情況。（3）采血送檢，分離血清在－20℃保存待檢。采用ELISA測(cè)定技術(shù)（美國(guó)DSL公司的試劑盒）測(cè)定血清骨鈣素（osteocalcin，OC）及25－羥維生素D3〔25（OH）D3〕水平；采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清鈣、磷水平（鈣試劑為ColabRandD公司生產(chǎn)；磷試劑為上海申能一德賽診斷技術(shù)有限公司提供）。主要儀器為日本生產(chǎn)的日立牌7150型生化分析儀。（4）分組方法：根據(jù)血清25（OH）D3水平分為VDD組（＜20μg／L）和非VDD組（≥20 μg／L）。于能耐受經(jīng)口喂養(yǎng)時(shí)添加VD 800 U／d（維生素D3滴劑），平均添加時(shí)間為（6.4±2.3）d。生后28 d隨訪復(fù)測(cè)以上指標(biāo)。營(yíng)養(yǎng)管理按照新生兒營(yíng)養(yǎng)支持應(yīng)用指南［3］，出院后隨訪指導(dǎo)喂養(yǎng)。最終定期隨訪早產(chǎn)兒37例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析；回歸關(guān)系采用多元線性回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 出生時(shí)情況 60例早產(chǎn)兒出生時(shí)，GA為（34.1 ±2.1）周，BW為（2.1±0.5）kg，頭圍為（30.7 ±2.0）cm，身長(zhǎng)為（44.4±3.8）cm，血清鈣水平為（2.3±0.2）mmol／L，血清磷水平為（1.9±0.5）mmol／L，血清25（OH）D3水平為（17.0±7.0）μg／L，血清OC水平為（81.6±31.6）μg／L。

根據(jù)患兒母親資料，發(fā)現(xiàn)母親能從孕20周規(guī)律補(bǔ)充VD的僅5例，僅補(bǔ)充鈣劑而無(wú)VD的40例。本研究將孕期累積補(bǔ)充VD制劑3個(gè)月及以上的母親歸為補(bǔ)VD適量，孕期補(bǔ)充VD制劑未達(dá)3個(gè)月的歸為補(bǔ)VD不足。發(fā)現(xiàn)60例早產(chǎn)兒母親中補(bǔ)VD適量者僅11例（18.3%），其中VDD組4例（9.3%，4／43），非VDD組7例（41.2%，7／17），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝8.27，P＝0.008）；母孕期補(bǔ)VD不足是VDD早產(chǎn)兒的危險(xiǎn)因素〔OR＝6.83，95%CI（1.66，27.99）〕。

相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清25（OH）D3水平與GA、BW及血清鈣、磷水平均無(wú)線性相關(guān)關(guān)系（r值分別為0.18、0.06、0.03、－0.04，P＞0.05）。血清OC水平與GA無(wú)線性相關(guān)關(guān)系（r＝0.10，P＞0.05），但與BW及血清鈣、磷水平均呈線性正相關(guān)（r值分別為0.19、0.19、0.32，P＜0.05）。多元線性回歸分析結(jié)果顯示，血清OC水平僅與BW、血清磷水平呈線性回歸關(guān)系（B值分別為13.16、21.77，P＜0.05）。

2.2 隨訪情況 37例早產(chǎn)兒經(jīng)過(guò)規(guī)律添加VD，生后28 d與剛出生時(shí)體質(zhì)量、身長(zhǎng)、頭圍及血清鈣水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而血清磷、25（OH）D3、OC水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。37例早產(chǎn)兒生后28 d，VDD 28例（75.7%），未發(fā)現(xiàn)有低鈣血癥（血清鈣＜1.9 mmol／L），低磷血癥（血清磷＜1.8 mmol／L）25例（67.6%）；其中VDD組低磷血癥22例（78.6%，22／28），非VDD組低磷血癥3例（33.3%，3／9），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝6.36，P＝0.036）；血清磷＜1.8 mmol／L是VDD的危險(xiǎn)因素〔OR＝7.33，95%CI（1.40，38.34）〕。

表1 37例早產(chǎn)兒不同日齡的體格檢查及骨代謝指標(biāo)比較（±s）Table 1 Comparison of physical examination results and bonemetabolism indexes of 37 preterm infants at birth and on 28th day after birth

表1 37例早產(chǎn)兒不同日齡的體格檢查及骨代謝指標(biāo)比較（±s）Table 1 Comparison of physical examination results and bonemetabolism indexes of 37 preterm infants at birth and on 28th day after birth

注：25（OH）D3＝25－羥維生素D3，OC＝骨鈣素

日齡（d）例數(shù)體質(zhì)量（kg）身長(zhǎng)（cm）頭圍（cm）鈣（mmol／L）磷（mmol／L）25（OH）D3（μg／L）OC（μg／L）－11.94－5.11－7.46－3.56 1.45 1.92－0.27 P值6 15.0±6.1 70.8±39.6 28 37 2.2±0.5 45.8±3.8 31.6±1.4 2.3±0.1 1.8±0.4 13.4±5.2 72.7±26.9 t 1 37 1.7±0.4 41.8±4.4 29.0±2.0 2.2±0.2 2.0±0.值＜0.001＜0.001＜0.001 0.001 0.156 0.063 0.792

3 討論

目前，嬰幼兒時(shí)期VD廣泛缺乏，即使是健康的兒童也普遍存在VD的輕度缺乏［4］。早產(chǎn)兒是VD缺乏的高危人群，由于其先天獲得不足，生后營(yíng)養(yǎng)供給受限、胃腸外營(yíng)養(yǎng)和未強(qiáng)化添加VD等。Dawodu等［5］研究34例早產(chǎn)兒，GA平均為31.4周，BW平均為1.667 kg，臍帶血25（OH）D3平均為14.5 nmol／L（5.8μg／L），其中15例（44%）有嚴(yán)重的VDD。不僅如此，早產(chǎn)兒還容易出現(xiàn)骨質(zhì)發(fā)育不良（osteopenia of prematurity，OOP），又稱代謝性骨?。╩etabolic bone disease，MBD），是生后骨礦化落后于適于胎齡的宮內(nèi)骨密度，BW越低，OOP發(fā)生率越高，程度越嚴(yán)重［6］，胎齡＜28周的早產(chǎn)兒OOP發(fā)生率可高達(dá)30%，BW＜1 kg的早產(chǎn)兒55%存在佝僂病的特征影像改變［7］。大部分骨礦化以及鈣磷沉積發(fā)生于妊娠最后3個(gè)月，早產(chǎn)兒在這一時(shí)期之前出生可致礦物質(zhì)儲(chǔ)存衰竭，加之生后VD及鈣磷攝入不足造成的鈣磷缺乏有關(guān)。長(zhǎng)期胃腸外營(yíng)養(yǎng)，影響骨代謝的藥物，如咖啡因、袢利尿劑和激素以及活動(dòng)減少可加重骨礦化不足。OOP可導(dǎo)致兒童期生長(zhǎng)發(fā)育落后［8］。因此VD制劑及鈣磷的補(bǔ)充對(duì)于早產(chǎn)兒極為重要。

3.1 25（OH）D3VD在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?，25－二羥維生素D3〔1，25（OH）2D3〕，促進(jìn)小腸黏膜對(duì)鈣、磷的吸收及腎小管對(duì)鈣、磷的重吸收，是影響鈣生物利用度的一個(gè)重要因素。對(duì)骨的作用，既可促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)與鈣化，又可促進(jìn)骨吸收，以維持血清鈣、磷的正常水平。25（OH）D3是VD代謝的中間產(chǎn)物，又是合成活性1，25（OH）2D3的前體，在血液中水平最高，最穩(wěn)定，t1／2最長(zhǎng)，是反映體內(nèi)VD營(yíng)養(yǎng)狀況的最佳指標(biāo)，是佝僂病早期可靠的診斷指標(biāo)［9］。VDD指血清25（OH）D3＜20μg／L，＜5μg／L為嚴(yán)重缺乏，＞100 μg／L為VD過(guò)量，＞150μg／L為中毒［10－11］，也有研究表明，血清25（OH）D3最佳水平應(yīng)≥30μg／L［12］。Giapros等［13］研究顯示，128例26～32周早產(chǎn)兒出生第2、6周及6個(gè)月小于胎齡兒和適于胎齡兒均為較低的25（OH）D3水平，均數(shù)尚未達(dá)標(biāo)。而本研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒出生時(shí)血清25（OH）D3水平為（17.0±7.0）μg／L，也處于缺乏水平。且25（OH）D3與胎齡以及BM無(wú)明顯線性相關(guān)關(guān)系，而與母孕期補(bǔ)充VD情況有關(guān)，母孕期補(bǔ)VD不足是早產(chǎn)兒發(fā)生VDD的危險(xiǎn)因素。而經(jīng)目前添加方案補(bǔ)充VD，28 d時(shí)早產(chǎn)兒血清25（OH）D3水平為（13.4±5.2）μg／L，低于出生水平。說(shuō)明要進(jìn)一步重視并加強(qiáng)母孕期保健，以提高25（OH）D3基礎(chǔ)水平。

McCarthy等［14］利用放射免疫測(cè)定法檢測(cè)極低出生體質(zhì)量?jī)海╲ery low birth weight，VLBW）的血清25（OH）D3水平，第一次評(píng)估是在平均出生18 d左右，發(fā)現(xiàn)78%患兒的血清25（OH）D3＜20μg／L（42.7%患兒＜15μg／L，35.8%患兒為15.0～19.9μg／L），血清25（OH）D3水平與添加VD的持續(xù)時(shí)間和GA有關(guān)。因此提出VLBW的25（OH）D3水平低下值得關(guān)注，需要早期營(yíng)養(yǎng)干預(yù)。但是為避免過(guò)量仍需進(jìn)一步研究合適的添加劑量和時(shí)間。Delvin等［15］對(duì)早產(chǎn)兒從出生時(shí)即補(bǔ)充VD 1 000 U／d，在3個(gè)月時(shí)25（OH）D3水平達(dá)到了與足月兒相同水平。Salle等［16］對(duì)17例32～24周早產(chǎn)兒從出生起補(bǔ)充VD 1 000 U／d，到6個(gè)月時(shí)血清25（OH）D3水平達(dá)到了平均36.8μg／L。我國(guó)2008年公布的維生素D缺乏性佝僂病防治建議［17］提出，高危人群（包括早產(chǎn)兒、低體質(zhì)量?jī)骸㈦p胎兒）生后即應(yīng)補(bǔ)充VD 800～1 000 U／d，3個(gè)月后改為4 00 U／d。Rigo等［18］建議早產(chǎn)兒應(yīng)攝入VD 800～1 000 U／d、高生物利用度鈣鹽100～160 mg·kg－1·d－1、磷60～90 mg·kg－1·d－1。WHO推薦VLBW的VD補(bǔ)充量為400～1 000 U／d［19］。本研究結(jié)果顯示，早產(chǎn)兒在生后平均（6.4±2.3）d添加VD 800 U／d，28 d時(shí)25（OH）D3也僅（13.4±5.2）μg／L，與添加前無(wú)明顯差異，甚至低于出生水平，說(shuō)明800 U／d的劑量尚不足以盡快糾正VDD狀態(tài)。但具體什么劑量適合仍需進(jìn)一步探討。本研究未發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒25（OH）D3水平與其他指標(biāo)有線性相關(guān)、回歸關(guān)系，不排除與本研究樣本量少有關(guān)。

3.2 OC 近年研究發(fā)現(xiàn)OC也為調(diào)節(jié)鈣磷代謝的重要激素之一。OC又稱γ－羧基谷氨酸蛋白，是由成熟成骨細(xì)胞合成的一種骨非膠原蛋白，占骨非膠原蛋白的10%～20%。OC在骨組織的合成依賴維生素K，被稱之為維生素K依賴的鈣結(jié)合蛋白［20］。OC的確切生理功能尚不完全清楚，但一般認(rèn)為與骨形成及轉(zhuǎn)化有關(guān)。成骨細(xì)胞分泌的OC約2%釋放到循環(huán)中，血清OC水平被認(rèn)為是一種特異而敏感的骨形成的標(biāo)志。其作為臨床骨代謝及疾病的重要診斷指標(biāo)已受到廣泛關(guān)注。近幾年研究證明，VD對(duì)OC的分泌及其作用的發(fā)揮有重要調(diào)節(jié)作用。在人類成骨細(xì)胞的基質(zhì)中1，25（OH）2D3對(duì)OC的產(chǎn)生具有很強(qiáng)的促進(jìn)作用。在原始的人類成骨細(xì)胞的分化過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)1，25（OH）2D3具有刺激OC分泌和mRNA表達(dá)的作用［21］。

本研究結(jié)果顯示，血清OC水平與BW及血清鈣、磷水平均呈線性正相關(guān)，僅而與BW和血清磷水平呈線性回歸關(guān)系。隨訪28 d，血清OC水平由出生時(shí)的（70.8±39.6）μg／L增至（72.7±26.9）μg／L，雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但可以看出隨著早產(chǎn)兒日齡增加，OC呈現(xiàn)有增無(wú)減的趨勢(shì)，成骨活躍，若未能補(bǔ)充足量的VD以及鈣、磷，加上早產(chǎn)兒腎功能欠佳導(dǎo)致VD活化過(guò)程受限，骨代謝因此受限，容易發(fā)生OOP。

3.3 血清磷 VLBW在生后早期有血清磷水平降低，血清磷水平可作為早期診斷代謝性骨?。╩etabolic bonedisease，MBD）的重要指標(biāo)［22－23］。血清ALP＞900 U／L結(jié)合磷＜1.8 mmol／L診斷MBD的靈敏度可達(dá)100%，特異度達(dá)70%［22］。本研究結(jié)果顯示，由于生后骨吸收增加，血清鈣尚維持較高水平，但隨著出生日齡的增加，血清磷呈下降趨勢(shì)。由于發(fā)生骨代謝異常時(shí)，早產(chǎn)兒會(huì)犧牲一定骨鈣的情況下可保持正常血清鈣水平，磷缺失和低磷酸鹽血癥時(shí)血清鈣亦可上升，故血清鈣不能用于篩查。而血清磷水平特異度較高，早產(chǎn)兒血清磷＜2 mmol／L可能表明礦物質(zhì)攝入不足，血清磷＜1.8 mmol／L時(shí)常存在明顯佝僂病影像學(xué)改變［24］。本研究結(jié)果顯示，早產(chǎn)兒出生第28 d血清磷水平為（1.8±0.4）mmol／L，提示發(fā)生佝僂病危險(xiǎn)性很大。而低磷血癥（血清磷＜1.8 mmol／L）是VDD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，證實(shí)了磷制劑補(bǔ)充的重要性。由此鈣、磷及VD的添加是保證早產(chǎn)兒骨代謝正常的基本途徑，以減少M(fèi)BD的發(fā)生。

綜上所述，早產(chǎn)兒處于VD嚴(yán)重不足狀態(tài)，出生時(shí)血清25（OH）D3水平低下，生后血清25（OH）D3水平進(jìn)行性下降，急需外源性補(bǔ)充。而通過(guò)VD 800 U／d方法補(bǔ)充至28 d后，血清25（OH）D3及OC水平均無(wú)明顯變化，25（OH）D3和血磷均處于低水平，說(shuō)明此補(bǔ)充方案未能改善患兒骨代謝情況。鑒于擔(dān)心檢測(cè)骨密度的放射線危害，監(jiān)測(cè)血清25（OH）D3、OC及磷水平可很好地反映早產(chǎn)兒骨代謝狀態(tài)，用于指導(dǎo)早產(chǎn)兒VD及鈣、磷的添加。另外，本研究樣本量尚有待提高，且由于VD t1／2長(zhǎng)，最大作用時(shí)間為4～12周，現(xiàn)仍在隨訪中。

作者貢獻(xiàn)：劉穎進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、撰寫論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；翟巖、郭金和進(jìn)行試驗(yàn)實(shí)施、評(píng)估、資料收集；賀萬(wàn)香進(jìn)行質(zhì)量控制與審校。

本文無(wú)利益沖突。

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Follow－up of the Effect of Vitam in D Supplementation and Bone Metabolism Indexes of Preterm Infants

LIU Ying，ZHAIYan，GUO Jin－h(huán)e，et al.Peking University Shenzhen Hospital，Shenzhen 518036，China

ObjectiveTo explore the effectiveness of vitamin D（VD）supplement and to evaluate the bone metabolism indexes of preterm infants by follow－up.M ethodsA totalof60 preterm infantswhowere hospitalized in the neonatal intensive care unit（NICU）of Peking University Shenzhen Hospital from June to December in 2014 were enrolled.We recorded their gender，gestational age，birth weight，head circum ference and height，and detected the levelsof serum osteocalcin（OC），25（OH）D3，calcium and phosphorus.When the infants could be orally fed〔averagely（6.4±2.3）days after birth〕，VD supplementwas given by 800 U／d.After 28－day follow－up，the indexesmentioned above were detected again and compared with those at birth.ResultsThe serum 25（OH）D3levelof these 60 preterm infants atbirth was（17.0±7.0）μg／L，and the serum OC level was（81.6±31.6）μg／L.VD deficiency（VDD）occurred in 43（71.7%）infants，and the lack of VD supplement during theirmothers′pregnancy was a risk factor for VDD in these infants〔OR＝6.83，95%CI（1.66，27.99）〕.After regular addition of VD supplement，37 preterm infants were significantly higher in weight，height，head circum ference and serum calcium level on the 28th day after birth than those at birth（P＜0.05），but they saw no significant changes in serum phosphate，25（OH）D3and OC levels（P＞0.05）.On 28th day after birth，28 infants still had VDD among the 37 infants，and hypophosphatemia（serum phosphate＜1.8 mmol／L）was found to be a risk factor for VDD〔OR＝7.33，95%CI（1.40，38.34）〕.ConclusionThe VD supplement by 800 U／d can not effectively improve the bonemetabolism of infants and reverse VD deficiency.The monitor of the levels of 25（OH）D3，OC and phosphorus can reflect the status of bone metabolism of preterm infants.

Infant，premature；Vitamin D；Calcifediol；Vitamin D deficiency；Osteocalcin；Serum calcium；Serum phosphate

R 723.244

A

10.3969／j.issn.1007－9572.2016.07.011

2015－11－25；

2016－01－15）

（本文編輯：崔沙沙）

518036廣東省深圳市，北京大學(xué)深圳醫(yī)院

劉穎，518036廣東省深圳市，北京大學(xué)深圳醫(yī)院；E－mail：13902992158＠139.com