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雌激素及其受體介導的5-羥色胺能系統(tǒng)在情緒調(diào)控中的作用研究進展

2016-02-18 01:26:25喬明琦山東中醫(yī)藥大學藥學院山東濟南50355山東中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院山東濟南50355
中國醫(yī)藥導報 2016年23期
關鍵詞:羥色胺中樞研究進展

郝 志 劉 歡 喬明琦.山東中醫(yī)藥大學藥學院,山東濟南 50355;.山東中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院,山東濟南 50355

雌激素及其受體介導的5-羥色胺能系統(tǒng)在情緒調(diào)控中的作用研究進展

郝志1劉歡2喬明琦2
1.山東中醫(yī)藥大學藥學院,山東濟南250355;2.山東中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院,山東濟南250355

在諸多針對精神情緒類疾病的發(fā)病機制研究中,5-羥色胺(5-HT)能系統(tǒng)受到了最廣泛的研究和認可,且有研究認為雌激素可通過5-HT能系統(tǒng)間接對情緒產(chǎn)生影響,這為深化情緒調(diào)控作用機制的認識提供了可能。本文就近年來5-HT能系統(tǒng)在情緒調(diào)控中的作用和雌激素及其受體對5-HT能系統(tǒng)的影響做一個綜述。發(fā)現(xiàn)目前學者對關于中樞5-HT神經(jīng)系統(tǒng)對情緒的調(diào)控作用和雌激素及其受體對中樞5-HT神經(jīng)系統(tǒng)的影響已進行了較多的研究,但是直接針對雌激素及其受體介導的5-HT能系統(tǒng)在情緒調(diào)控中的作用的研究還較少,加強此方面的研究,找到更多的直接證據(jù)將有助于人們深化對情緒調(diào)控的認識。

雌激素;5-羥色胺;情緒調(diào)控;色氨酸羥化酶;血清素轉(zhuǎn)運體;單胺氧化酶;5-羥色胺受體

[Abstract]In many researches aiming to find out pathogenesis of mental or emotional dieases,the serotonin system is always the most widely studied and recognized.In other word,estrogen may indirectly affect mood through the 5-HT system,which provides the possibility to deepen the understanding of the emotional regulation mechanisms.This paper will give an overview about recent 5-HT energy system in the regulation of mood and effect of estrogen on the Effects of 5-HT system.It is found that studies on 5-HT on central nervous system regulation of emotion,and estrogen receptors and their impact on the central nervous system 5-HT has achieved mangy results,but studies on estrogen and its receptor-mediated 5-HT role in mood regulation system was less.Strengthen research in this area may help people deepen the understanding of the regulation of mood.

[Key words]Estrogen;5-HT;Emotion regulation;TPH;SERT;MAO;5-HT receptor

隨著社會的劇烈變化,人們的工作、生活和學習的壓力急劇增加,精神類疾病的發(fā)病率也逐年上升。在針對精神情緒類疾病的發(fā)病機制研究中,5-羥色胺(serotonin,5-HT)能系統(tǒng)受到了最廣泛的研究和認可。多種負性情緒的產(chǎn)生均與5-HT能系統(tǒng)的異常有關,但依此生產(chǎn)的藥物其臨床效果卻不盡人意。一般認為雌激素也能通過5-HT能系統(tǒng)間接對情緒產(chǎn)生影響[1],這為深化情緒調(diào)控作用機制的認識提供了可能。本文就近年來5-HT能系統(tǒng)在情緒調(diào)控中的作用及雌激素對5-HT能系統(tǒng)的影響做一個綜述,以期深化對情緒調(diào)控機制的認識,從而最終提高此類疾病的臨床效果。

1 中樞5-HT神經(jīng)系統(tǒng)與情緒調(diào)控

1.1中樞5-HT神經(jīng)系統(tǒng)概述

中樞5-HT神經(jīng)系統(tǒng)作為目前人類已知的最大的神經(jīng)系統(tǒng),參與了包括情緒在內(nèi)的多種生理過程[2]。5-HT不能透過血腦屏障,因此只能在中樞神經(jīng)元內(nèi)合成。在色氨酸輕化酶(tryptophan hydroxylase,TPH)的作用下,以色氨酸(tryptophan,TP)為底物,經(jīng)羥化生成 5-羥色氨酸,再經(jīng)5-羥色氨酸脫羧酶(5-hydroxytryptophan,5-HTP),脫羧生成 5-HT,儲存在神經(jīng)元的囊泡內(nèi)。產(chǎn)生效應后5-HT在單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)的作用下被降解失活,未被降解的5-HT在5-羥色胺轉(zhuǎn)運體 (serotonin transporter,SERT)的作用下被再攝取進入5-HT能神經(jīng)元細胞再利用。因此,5-HT在中樞系統(tǒng)的合成、吸收、代謝、再攝取的任何一個環(huán)節(jié)紊亂,其含量都會受到影響,從而導致中樞5-HT神經(jīng)系統(tǒng)的功能異常[3]。

1.2中樞5-HT神經(jīng)系統(tǒng)對情緒的調(diào)控作用

近年來,5-HT在焦慮、抑郁情緒調(diào)控中的作用受到廣泛關注,選擇性5-HT再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)在焦慮、抑郁患者中的應用也提示了5-HT與焦慮、抑郁障礙的發(fā)生密切相關[4]。

TPH作為5-HT合成過程中唯一的限速酶,其生理活性和表達水平直接影響著5-HT的合成量,是5-HT合成的關鍵因素。TPH的增強或減弱影響著5-HT在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能實現(xiàn),甚至可以作為衡量5-HT能神經(jīng)元功能的一個特異標志[5]。TPH-2作為其亞型之一,主要存在于腦干中縫核的5-HT神經(jīng)元以及外周的腸肌間神經(jīng)元中,控制著中樞5-HT的合成[6]。因此,其活性的改變也是相關精神情緒疾病發(fā)病的重要原因之一。

SERT作為一種對5-HT有高度親和力的跨膜轉(zhuǎn)運蛋白,通過再攝取突觸間隙的5-HT,直接影響突觸間隙5-HT的濃度及其受體介導的時間,并間接反映神經(jīng)末梢數(shù)量[7],從而在5-HT神經(jīng)傳遞的微調(diào)中起關鍵作用。來自臨床[8]和動物實驗[9]的多項實驗都證明了SERT與抑郁障礙的關系[10],且有研究表明[11],這可能是跟其基因態(tài)性有關。因此,SERT對中樞神經(jīng)內(nèi)5-HT的再攝取,直接影響到其功能的發(fā)揮。

MAO是表達在線粒體外膜上的一種酶,具有催化單胺氧化脫氨的作用[12]。有研究發(fā)現(xiàn)[13],敲除MAOA基因的小鼠出現(xiàn)了行為上的變化,以其為作用靶點的藥物在雙相情感障礙患者的臨床應用中,也取得了良好效果。因此,MAOA基因很可能是抑郁癥、強迫癥、驚恐等情緒障礙疾病的易感基因[14],其對情緒的影響很可能是通過調(diào)節(jié)5-HT的代謝實現(xiàn)的[15]。

5-HT在抑郁癥的發(fā)病和抗抑郁藥的作用機制已被人們熟知,其作用主要是通過與其受體之間的相互作用實現(xiàn)。5-HT受體作為5-HT能系統(tǒng)的重要組成部分,目前人類已知的有7種,且大部分已被克隆。這些類型又進一步分為若干亞型,目前被發(fā)現(xiàn)的5-HT受體亞型已經(jīng)超過15種。在已被發(fā)現(xiàn)的5-HT受體亞型中,5-HT1A受體(serotonin receptor1A,5-HTR1A)和5-HT2A受體 (serotonin receptor-2A,5-HTR2A)最受關注。有學者提出抑郁、焦慮等行與前者功能減退有關[16],也有認為與此二者功能不平衡有關[17]。

綜上所述,中樞5-HT神經(jīng)元系統(tǒng)功能的發(fā)揮與TPH、SERT、MAO、5-HT受體等息息相關,其合成、吸收、代謝、再攝取的任何一個環(huán)節(jié)紊亂都會影響到其情緒調(diào)控功能的發(fā)揮。

2 雌激素及其受體與中樞5-HT神經(jīng)系統(tǒng)

2.1雌激素及其受體概述

雌激素是很容易通過血腦屏障的一種小分子的脂溶性類固醇激素。近年研究表明[18],雌激素除了可控制生殖、促進女性發(fā)育以及維持能量平衡外,還可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),促進神經(jīng)發(fā)生并具有調(diào)控情緒反應等功能。雌激素受體(estrogen receptor,ER)是主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi),通過與配體結合的方式而激活一種核受體。有研究證明[19],在恒河猴腦中5-HT神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)區(qū)域,特別是在中縫背核內(nèi),大量ERβ存在于5-HT能神經(jīng)元胞體內(nèi),這是雌激素能過影響5-HT的合成與代謝的神經(jīng)生理學基礎。

2.2雌激素及其受體對中樞5-HT神經(jīng)系統(tǒng)的影響

2.2.1雌激素及其受體 TPH的影響TPH可催化TP轉(zhuǎn)化成5-HTP,控制腦內(nèi)5-HT的合成[20]。研究提示[21-22]5-HT水平與TPH水平呈正相關,即5-HT水平會隨TPH水平的變化而變化。此外,Kudwa等[23]和Moore等[24]針對大鼠的實驗,均發(fā)現(xiàn)中縫背核延髓背內(nèi)側(cè)TPH2 mRNA的表達與焦慮樣行為有關。雌激素還能增加TPH2基因和蛋白的表達,促進5-HT的合成[25]。因此,雌激素可通過影響TPH2酶的合成,使得5-HT的含量發(fā)生變化,進而引起情緒的改變。

2.2.2雌激素及其受體對SERT的影響 SERT是調(diào)節(jié)突觸間隙5-HT水平的轉(zhuǎn)運體蛋白,其主要作用是將突觸間隙中的5-HT再攝取進入神經(jīng)元細胞。ER可通過調(diào)節(jié)SERT的表達,影響突觸間隙5-HT水平。Gogos等[26]發(fā)現(xiàn)經(jīng)17β-雌二醇治療后的大鼠,SERT mRNA在中縫背核的表達顯著下降。因此,有學者認為,SERT的增加與雌激素刺激TPH增加有關,TPH增加使5-HT合成增多,導致SERT需求增加,而SERT mRNA表達的下降,應該是雌激素直接作用的結果[27]??傊琒ERT也是雌激素激素替代治療的重要靶點。

2.2.3雌激素及其受體對MAO的影響在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi),雌激素可以通過在某些與神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)相關的神經(jīng)元上表達和調(diào)節(jié)MAO的含量,來影響5-HT的活性和水平,從而間接參與神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)的作用已被證實[28-29]。5-HT的代謝與MAO的水平或者活性關系密切,雌激素可通過降低MAO的水平或使之活性降低,影響5-HT的代謝,使其含量上升,從而影響人們的精神情緒[30]。Lung等[31]通過針對有自殺行為抑郁癥患者的研究,也證明MAOA基因?qū)σ钟羟榫w的影響與5-HT對抑郁癥狀的作用有關。這與MAO參與5-HT的代謝密切相關。

2.2.4雌激素及其受體對5-HT受體的影響雌激素可以作用于5-HT受體。穆曉飛等[32]認為,雌二醇能夠上調(diào)5-HT2A受體在大腦皮質(zhì)和伏隔核內(nèi)的表達,下調(diào)5-HT1A受體在突出前或突觸后的表達,從而改善抑郁行為,調(diào)控情緒。2015年,Vega-Rivera等[33]的一項實驗表明,雌二醇和氟西汀合用時,后者的抗抑郁作用被消弱。這可能因為雌激素和5-HT的受體共用神經(jīng)元,因此產(chǎn)生拮抗效應[34]。以上研究均表明了雌激素對5-HT受體的影響。

綜上所述,雌激素及其受體可在一定程度上對5-HT合成TPH、SERT、MAO、5-HT受體等產(chǎn)生影響,從而影響神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生和效能,并最終影響到人們的情緒。

3 總結與展望

中樞5-HT神經(jīng)元系統(tǒng)功能的發(fā)揮與TPH、SERT、MAO、5-HT受體等息息相關,雌激素及其受體亦可在一定程度上通過對5-HT的合成、吸收、重攝取產(chǎn)生影響到其情緒調(diào)控功能的發(fā)揮,從而影響神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生和效能,并最終影響到人們的情緒。關于中樞5-HT神經(jīng)系統(tǒng)對情緒的調(diào)控作用和雌激素及其受體對中樞5-HT神經(jīng)系統(tǒng)的影響已有較多的研究,但是直接針對雌激素及其受體介導的5-HT能系統(tǒng)在情緒調(diào)控中的作用的研究還較少。加強此方面的研究,找到更多的直接證據(jù)將有助于人們深化對情緒調(diào)控的認識,從而生產(chǎn)出更有針對性、臨床效果更加突出的藥物。

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Research progress of role on estrogen and its receptor mediated 5-HT system capable in mood regulation

HAO Zhi1LIU Huan2QIAO Mingqi2
1.College of Pharmacy,Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Shandong Province,Ji'nan250355,China;2.College of Traditional Chinese Medicine,Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Shandong Province,Ji'nan250355,China

R363

A

1674-4721(2016)08(b)-0045-04

2016-05-03本文編輯:任念)

國家自然科學基金資助項目(81573854)。

郝志(1968-),男,碩士,副教授;研究方向:中醫(yī)心理學。

喬明琦(1955-),男,博士,教授;研究方向:肝臟象生理病理與情志病證診療規(guī)范。

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