金明麗綜述，舒健審校

（四川醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，四川瀘州646000）

綜述

肝臟鐵質(zhì)濃度測量的研究進(jìn)展

金明麗綜述，舒健審校

（四川醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，四川瀘州646000）

鐵是人體必需的微量元素之一，是血紅蛋白、肌紅蛋白等的組成成份，同時與人體內(nèi)重要酶的合成和活動密切相關(guān)，在生命代謝過程中起著重要作用。食物攝入和衰老紅細(xì)胞釋放的鐵經(jīng)吸收、利用后，剩余的鐵以鐵蛋白及含鐵血黃素的形式儲存于肝、脾和骨髓等網(wǎng)織內(nèi)皮系統(tǒng)。肝臟是體內(nèi)儲存鐵的最大器官，約占體內(nèi)儲存鐵的1/3，正常人體肝臟鐵質(zhì)濃度較低，約為20 μmol/g[1]。由于人體缺乏有效的鐵排泄機(jī)制，遺傳性血色病、反復(fù)輸血及溶血、慢性肝疾病均會造成鐵吸收及釋放過多，導(dǎo)致鐵在肝臟、心臟及內(nèi)分泌器官異常沉積。沉積在肝臟的鐵質(zhì)誘導(dǎo)肝細(xì)胞發(fā)生Feton反應(yīng),產(chǎn)生氧自由基、羥基自由基及活性氧，羥基自由基與肝細(xì)胞內(nèi)核酸8-羥基脫氧尿嘧啶反應(yīng)，破壞正常的肝細(xì)胞[2]。有研究顯示血清乙肝表面抗原（hepatitis B virus surface antigen,HBsAg）陽性者肝組織內(nèi)鐵含量顯著高于陰性者，提示乙型肝炎病毒（hepatitis bvirus,HBV）與鐵之間有著密切關(guān)系[3-4]。30%～40%慢性丙型肝炎患者血清鐵、血清鐵蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度增加[5]。超負(fù)荷的鐵元素能加快HBV復(fù)制，誘導(dǎo)脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應(yīng)，其產(chǎn)物能夠刺激肝細(xì)胞膠原的合成，還能干擾電子傳遞氨酸羥化酶的重要輔助因子，最終造成肝臟纖維化及肝硬化[6-8]。病毒性肝炎時，即使輕微的鐵過載，也會導(dǎo)致肝臟的顯著損害[8]。實驗和人體研究支持鐵過載是癌癥尤其是肝細(xì)胞癌的危險因素，甚至和患者臨床癥狀的惡化及腫瘤組織病理的改變亦有關(guān)系，對肝硬化階段的鐵過載進(jìn)行早期干預(yù)可能降低肝癌發(fā)生的風(fēng)險值[9]。最近對臨床治療和基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)：鐵螯合劑可以降低原發(fā)性血色病、肝癌等肝鐵過載導(dǎo)致的肝臟損傷[10]。肝臟是人體內(nèi)儲鐵最大器官，是體內(nèi)總鐵的間接測量指標(biāo)[11]，因此及時準(zhǔn)確的測量肝鐵濃度對鐵過載疾病的預(yù)防、診斷、療效監(jiān)測具有極其重要的臨床意義。目前血清鐵蛋白、肝臟穿刺活檢、超導(dǎo)量子干涉儀、基因?qū)W檢查、影像學(xué)檢查是評估及測量肝鐵濃度的主要方法。

1 血清鐵蛋白

鐵蛋白是機(jī)體內(nèi)含鐵量最豐富的一種可溶組織蛋白，由24個亞基組成，分子量約為450 000。人體內(nèi)血清鐵蛋白主要來源于肝細(xì)胞及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，通過結(jié)合及儲存鐵維持人體內(nèi)鐵平衡狀態(tài)，正常人血清鐵蛋白含量＜300 ng/mL。研究發(fā)現(xiàn)[12]鐵過載患者，血清鐵、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度含量均升高，且血清鐵蛋白與肝鐵濃度呈顯著正相關(guān)，是評估肝鐵過載的最佳生化指標(biāo)。目前臨床通過放射免疫法、酶聯(lián)免疫吸附法、化學(xué)發(fā)光法及免疫比濁法測定患者的血清鐵蛋白含量，蔣理等人[13]對化學(xué)發(fā)光法、放射免疫分析及免疫比濁法對比研究發(fā)現(xiàn)，免疫比濁法隨機(jī)誤差小、重復(fù)性好。雖然血清鐵蛋白測量肝鐵含量操作簡便、價格便宜，但是人體內(nèi)的血清蛋白含量受到性別、生理年齡的影響，而且血清鐵蛋白是一種應(yīng)激反應(yīng)的產(chǎn)物，炎癥、肝臟疾病、抗壞血酸的缺乏等均會影響患者的血清鐵蛋白水平，與患者實際鐵水平產(chǎn)生差異[14-15]。

2 肝臟穿刺活檢

肝臟穿刺活檢可以定量測量肝臟鐵質(zhì)濃度，從免疫組化及分子生物學(xué)角度評估肝鐵過載相關(guān)疾病發(fā)展階段、病變的進(jìn)展程度及活動性，獲取更多疾病相關(guān)信息，幫助臨床醫(yī)生制定及調(diào)整診療方案、評估治療效果，是影像學(xué)及生物化學(xué)不可替代的重要檢查方法。超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肝臟穿刺活檢是測量肝臟鐵濃度的最有效、最直接的方法，是診斷肝鐵過載的金標(biāo)準(zhǔn)。然而肝臟穿刺活檢取材少，不均勻性脂肪肝、原發(fā)性肝癌、重度肝纖維化時肝臟鐵質(zhì)沉積不均，均會使肝穿刺活檢結(jié)果存在誤差。而且肝臟穿刺活檢是一種有創(chuàng)檢查，存在一定風(fēng)險及并發(fā)癥，國外報道[16]其發(fā)生出血等并發(fā)癥的發(fā)生率約為0.5%，不能滿足臨床治療中反復(fù)測量的需要。

3 超導(dǎo)量子干涉儀（superconducting quantum interference device，SQUID）

磁化率是組織的基本特性，是組織在外加磁場中受感應(yīng)產(chǎn)生的磁化強(qiáng)度。SQUID是一種非常靈敏的磁力計，主要用于探測弱磁場的強(qiáng)度。儲存于肝臟的鐵蛋白及含鐵血黃素是順磁性物質(zhì)，因此可以通過測量肝臟磁化率的大小間接測量肝鐵濃度。根據(jù)這一理論，1976年Harris及同事研發(fā)了無創(chuàng)性測量肝鐵濃度的生物超導(dǎo)量子干涉儀[17]。研究發(fā)現(xiàn)在肝鐵過載的患者中，利用SQUID與肝穿刺活檢所測得的肝鐵濃度具有良好的相關(guān)性，且SQUID測量肝鐵濃度線性范圍寬[18]。但是以低溫（4K）或高溫（77K）超導(dǎo)液態(tài)氦為原料的SQUID價格昂貴，操作復(fù)雜，而且維護(hù)費(fèi)用較高，目前未被廣泛應(yīng)用于臨床診斷中。近年來歐美國家研發(fā)了一種常溫工作磁力計，該設(shè)備以銅線圈產(chǎn)生的磁場為基礎(chǔ)，在體外含鐵模型的研究中證實該設(shè)備誤差較小，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該設(shè)備所測量的肝鐵濃度與肝穿刺活檢、SUIDD及MRI R2?之間均具有良好相關(guān)性[19]。

4 基因?qū)W檢查

遺傳性血色病（Hereditary hemochromatosis，HHC）是一種國內(nèi)罕見的常染色體隱性遺傳病，因為鐵在胃腸道吸收增加，含鐵血黃素在肝臟、心臟、胰腺等實質(zhì)細(xì)胞的異常沉積導(dǎo)致的多臟器功能損害的疾病，臨床主要表現(xiàn)為肝硬化、心肌病、糖尿病、關(guān)節(jié)炎、性功能減退及皮膚色素沉著癥。HCC是導(dǎo)致人體肝鐵過載的主要病因，在歐美人群發(fā)病率較高，約為0.5%。在對歐美的研究中發(fā)現(xiàn)，HHC主要和high FH (HFE)、HAMP、SLC40A1、HJV（HFE2）、Tfr2基因突變密切相關(guān)，HFE是歐美人群HHC主要突變基因，p.C28Y純合突變、p.C28Y/p.H63D及p.C28Y/p.S 65C復(fù)合雜合型突變是HFE基因主要的三種突變類型[20]。HHC在中國的發(fā)病率較低，目前尚無流行病學(xué)統(tǒng)計結(jié)果。最近李元豐等人[21]對中國1個原發(fā)性血色病家系致病基因檢測研究中，首次發(fā)現(xiàn)HJV純合突變的等位基因p.C321X，但未檢測到突變的HHF基因。未來研究人員將進(jìn)一步擴(kuò)大人群篩查范圍，對中國血色病的發(fā)病機(jī)制及基因診斷提供依據(jù)。

5 定量CT（quantitative computed tomography，qCT）檢查

鐵是一種重金屬，鐵蛋白及含鐵血黃素在肝臟沉積，可以降低肝臟的X線吸收率，使肝臟的CT值增加。臨床上常用單能或雙能qCT測量肝鐵質(zhì)濃度，肝實質(zhì)密度＞66HU時，表明鐵在肝臟過多沉積[22]。Wood JC等[23]研究發(fā)現(xiàn)，單能qCT對肝鐵質(zhì)濃度＜7mg/g的輕度肝鐵過載患者準(zhǔn)確性較低。通過與MRI進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，當(dāng)肝鐵質(zhì)濃度15 mg/g～20 mg/g時單能qCT測量肝臟鐵質(zhì)濃度的敏感性較MRI低。傳統(tǒng)單能qCT僅用一個固定的管電壓掃描，當(dāng)肝鐵過載及肝實質(zhì)密度減低同時存在時，傳統(tǒng)單能CT無法準(zhǔn)確判斷。脂肪肝、Wilson氏病、長期服用膠體金及胺碘酮等導(dǎo)致肝實質(zhì)密度減低，對肝鐵含量的測量產(chǎn)生干擾。雙能CT一次掃描便可完成2種能級下數(shù)據(jù)采集，根據(jù)不同物質(zhì)對兩種能級X線的吸收率不同，通過高低能量CT差值法和3種物質(zhì)分離法，實現(xiàn)物質(zhì)的分離和量化，消除脂肪肝對肝鐵濃度測量的影響，能較好評估患者的肝鐵濃度[24]。qCT檢查具有電離效應(yīng)，會對患者產(chǎn)生輻射損傷，因此不適用于需要復(fù)重、多次測檢的患者。

6 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）

沉積于肝臟的鐵蛋白及含鐵血黃素是順磁性物質(zhì)，可以使局部磁場發(fā)生變化，影響氫質(zhì)子的自旋弛豫，縮短組織的T2及T2?值，增加組織的R2（R2=1/T2）及R2?(R2?=1/ T2?)值[25]。利用MRI自旋回波（spin-echo，SE）及梯度回波（gradient echo，GRE）序列采集患者T2及T2?圖像，通過測量肝臟的T2及T2?值、肝臟/不含鐵參考組織（通常選取腰大?。┑男盘枏?qiáng)度比（signal intensity ratio，SIR）測量肝臟鐵含量。研究證實用MRI肝臟SIR值、T2及T2?值連續(xù)監(jiān)測肝鐵過載患者的準(zhǔn)確性高于穿刺活檢[26]。M.S.Juchems等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，雖然SE及GRE序列測量肝臟鐵與肝穿刺活檢相關(guān)性較高(r=0.85,P＜0.001)，但是SE序列較GRE序列敏感性低[27]；Alústiza Echeverría JM等研究發(fā)現(xiàn)SIR值測量肝鐵濃度的敏感性較T2及T2?值低[28]，T2的采集時間較T2?長，所以目前臨床上主要通過T2?或R2?值測量患者的肝鐵濃度。雖然T2及T2?值、SIR可以無創(chuàng)測量肝鐵濃度，但是由于不同廠家MRI設(shè)備掃描的參數(shù)不同，測量值也不同，且肝鐵含量大于20.9 mg/g(375 μmol/g)及嚴(yán)重脂肪肝時，肝臟信號丟失較大，MRI不能有效的測量肝鐵含量[29]。雖然采用化學(xué)飽和MRI壓脂序列，可以一定程度降低脂肪對肝臟信號的影響，但是仍不能完全消除其影響。

磁敏感加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging,SWI)是近年發(fā)展較快的一種較新的磁共振成像方法，是一個二位或三維（2/3 Dimension，2/3D）采集、完全流動補(bǔ)償、高分辨力、薄層重建的梯度回波序列。這種方法利用不同組織間磁敏感性的差異產(chǎn)生圖像對比，可充分顯示組織之間內(nèi)在磁敏感特性的差別。不同于以往的僅由信號強(qiáng)度信息組成的質(zhì)子密度、Tl、T2或T2?加權(quán)成像，SWI通過把處理后的相位信息疊加于強(qiáng)度信息上，強(qiáng)調(diào)不同組織間的磁敏感性差異，對顯示鐵質(zhì)沉積、血液成分、靜脈血管、鈣化等非常敏感，對非血紅素鐵(如鐵蛋白等)的顯示比現(xiàn)有所有序列清晰。SWI相位圖上通過分析定量物質(zhì)磁敏感效應(yīng)產(chǎn)生的相位位移變化，間接反映該物質(zhì)的相對含量[30]。以人體組織內(nèi)的鐵質(zhì)含量為例：SWI相位值與含鐵量呈線性相關(guān)。因此可定量測量病灶內(nèi)的含鐵量，目前多用于腦內(nèi)結(jié)構(gòu)和病變的鐵濃度測量[31]。近年來隨著MRI技術(shù)的發(fā)展，肝臟的SWI研究逐漸增多。比較SWI、T2WI、T2?WI等的幾種MR成像方法對肝硬化含鐵小結(jié)顯示的研究發(fā)現(xiàn)，2D SWI是檢測肝硬化患者肝內(nèi)含鐵小結(jié)最敏感的方法[32-33]。Feier D等發(fā)現(xiàn)使用SWI肝臟信號強(qiáng)度、彌散加權(quán)成像的的表觀彌散系數(shù)、T1加權(quán)增強(qiáng)掃描可以聯(lián)合評估患者肝纖維化分級[34]。雖然SWI技術(shù)最近已取得了進(jìn)步，但是以SWI為基礎(chǔ)的肝鐵含量的定量測量應(yīng)用于臨床，還有待發(fā)展。

7 結(jié)語

慢性肝病、遺傳性血色病及長期大量輸血，是導(dǎo)致肝鐵過載的主要原因，而肝鐵過載又與肝硬化、肝癌等肝臟疾病的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)，因此無創(chuàng)性肝鐵含量的測量對鐵過載相關(guān)疾病的診斷、治療及療效評估非常重要。血清鐵蛋白、肝穿刺活檢、SQIID及MRI是目前臨床測量肝鐵含量檢查的主要方法，MRI是目前無創(chuàng)性測量肝鐵含量的常用方法。SQUID作為另一種無創(chuàng)測量肝鐵含量的方法，具有較MRI成像簡單、省時等優(yōu)點，雖然由于價格等原因尚未普及，隨著常溫超導(dǎo)材料的發(fā)展，未來有望成為肝鐵含量檢測的重要方法。

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（2015-09-07收稿）

R575.5

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.01.019

金明麗（1987-），女，碩士生。E-mail：1242037853@qq.com