黃駿綜述，李小剛審校

（四川醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川瀘州646000）

格列苯脲治療腦卒中研究進(jìn)展

黃駿綜述，李小剛審校

（四川醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川瀘州646000）

隨著人口老齡化，腦卒中已成為全球人口死亡的第二大病因，也是患者致殘的主要原因，居我國死亡病因的首位，已成為威脅人類健康和生命的疾病。腦卒中病人的預(yù)后不佳，死亡率高達(dá)60%～80%。其中顱內(nèi)出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血僅占腦卒中的15%，缺血性腦卒中患者成為腦卒中的“主力軍”[1]。相比這龐大的“隊(duì)伍”和居高不下的死亡率，目前唯一證實(shí)在缺血性腦卒中有效的治療方式只有RTPA，但是由于各種原因，即使在發(fā)達(dá)國家的醫(yī)療制度下也只有不到20%的腦卒中患者采用該方法進(jìn)行治療[2]。除此之外只剩下穩(wěn)定生命體征、保護(hù)通氣道、抗血小板聚集、靜脈溶栓、神經(jīng)保護(hù)等常規(guī)保守治療方法。而出血轉(zhuǎn)化、腦水腫等缺血性腦卒中常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥可導(dǎo)致繼發(fā)的神經(jīng)功能損害甚至死亡，但目前針對上述并發(fā)癥的治療方案十分匱乏。

磺脲類藥物（SU）是大家熟知的治療糖尿病的傳統(tǒng)藥物，它通過抑制ATP依賴的鉀通道（Katp-S1通道），致使胰島B細(xì)胞去極化而發(fā)揮降糖效用。格列苯脲作為SU口服降糖藥其治療可追溯到1960年[3]，格列苯脲通過對胰島B細(xì)胞的Katp-S1通道的抑制作用增加胰島素釋放，降低血糖[4]。但近數(shù)十年，格列苯脲對急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的多重保護(hù)作用使其再次受到重視。文獻(xiàn)報(bào)道在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，格列苯脲主要通過抑制S1-trpm 4通道發(fā)揮作用[5]，該通道對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷中的細(xì)胞水腫、壞死以及微血管功能障礙發(fā)揮著重要作用[6]，該抑制作用亦見于小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的Katp通道[7]。通常情況下SU不能再腦內(nèi)聚集[8]，但是當(dāng)大腦發(fā)生缺血性損傷時(shí)能產(chǎn)生聚焦于病灶的乳酸中毒和相對較低的PH環(huán)境，伴隨糖酵解的增加，乳酸堆積，細(xì)胞外pH值降低，弱酸性的SU就向內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)聚集。另外，缺血誘導(dǎo)血腦屏障（BBB）滲透性增加，導(dǎo)致與血漿蛋白高度結(jié)合的SU，在血管源性水腫形成過程中被運(yùn)送到腦中。格列苯脲作為一種弱酸，在pH較低的情況下可通過血腦屏障所依靠的類脂增強(qiáng)自身可溶性，進(jìn)而滲入血腦屏障（BBB），使SU進(jìn)入BBB的積累量大大增加，并對缺血性腦卒中起到治療效果[9]。

1 SUR1 相關(guān)通道簡介

磺脲類受體l(sulfonylurea receptor 1，SUR1)由abcc8基因編碼，在兩條獨(dú)特的離子通道中起調(diào)節(jié)亞基的作用。這兩條通道分別是非選擇性鈣離子敏感通道：SUR1和Trpm4共同組成的S1-Trmp4通道；以及ATP-K+敏感通道：SUR1和Kir6.2共同組成的Katp通道[5]。

S1-Trmp4通道又稱非選擇性的陽離子通道—NC(Ca2+ATP)通道，它位于缺血的星形膠質(zhì)細(xì)胞上,受SUR1調(diào)控。在ATP耗竭時(shí)該通道開放,S1-Trmp4使細(xì)胞快速去極化，可導(dǎo)致細(xì)胞水腫、細(xì)胞凋亡。近年來W-oo S.K等[5]研究發(fā)現(xiàn)缺氧狀態(tài)下血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上NC(Ca+ATP)通道的表達(dá)會上調(diào)，該上調(diào)受SUR1的調(diào)控并能被SU藥物阻斷，因此NC(Ca2+ATP)通道對于缺血性腦卒中的形成具有重要作用。SUR1—調(diào)節(jié)性NC（Ca2+—ATP）通道的成孔亞單位Trpm4最主要的功能是調(diào)節(jié)Ca2+的內(nèi)流。當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷后，大量Ca2+內(nèi)流引起細(xì)胞內(nèi)Trpm4激活，導(dǎo)致細(xì)胞去極化，Ca2+內(nèi)向驅(qū)動力降低，內(nèi)流隨之減少，細(xì)胞因鈣負(fù)荷降低而受到保護(hù)。而且Trpm4與SUR1結(jié)合之后對鈣調(diào)蛋白的親和力和對胞內(nèi)Ca2+的敏感性增加，對Ca2+內(nèi)流的調(diào)節(jié)能力也隨之增強(qiáng)[10]。因此，S1-Trmp4通道能有效防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷早期細(xì)胞內(nèi)Ca2+的異常升高,避免使細(xì)胞水腫、細(xì)胞凋亡。而另一通道Katp的開啟使細(xì)胞超極化，并對減少非電壓依賴通道的鈣流入具有重要作用。但當(dāng)過量激活時(shí)，神經(jīng)元ATP的耗盡會導(dǎo)致小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對外部刺激的遲鈍。最新研究表明Katp通道在神經(jīng)損傷中可能存在推動作用[11]。在缺血性損傷中，ATP消耗導(dǎo)致過多由Katp介導(dǎo)的鉀離子流出，提高隨后鈣離子流入的電化學(xué)推動力，這正是細(xì)胞死亡瀑布的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞Katp通道的鉀外流可能會引起膜電位的紊亂，同時(shí)干擾周圍神經(jīng)細(xì)胞環(huán)境做出有利反應(yīng)。Nistico[12]認(rèn)為由缺血性病變誘導(dǎo)的Katp通道激活效應(yīng)可能是引起小膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞毒性反應(yīng)發(fā)展的一類表型。

2 格列本脲在缺血性腦卒中中的相關(guān)研究

Simard[13]等人通過對2型糖尿病患者在腦梗死出入院時(shí)NIHSS（美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分）評分的差值比較發(fā)現(xiàn):在缺血性腦卒中的急性期內(nèi)持續(xù)予以SU能明顯改善患者受損的神經(jīng)功能[13-14]，并對其短期預(yù)后有益?；仡櫺噪S訪對比了急性腦梗死后服用第二代SU藥物和只靠飲食運(yùn)動管理的2型糖尿病患者的生存率，發(fā)現(xiàn)SU治療與改善生存之間存在密切聯(lián)系。這些研究提示：如果一個(gè)病人在罹患缺血性腦卒中時(shí)服用了SU，除非有禁忌癥，那么都應(yīng)該繼續(xù)服用此類藥物。Kunte[15]等在人體研究中證實(shí)SU具有獨(dú)立于降糖作用之外的改善2型糖尿病患者缺血性腦卒中預(yù)后的潛在作用。以上研究表明，在非致死卒中動物模型中，格列苯脲能減少實(shí)驗(yàn)組病灶的體積、降低皮層的損傷、提高神經(jīng)功能評分。中等嚴(yán)重程度的缺血性腦卒中可通過SU治療調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，對神經(jīng)修復(fù)及長期的神經(jīng)功能具有很好的作用。

格列苯脲同樣被認(rèn)為是復(fù)雜的惡性缺血性腦卒中的潛在治療手段，在惡性腦梗死動物模型中，格列苯脲顯著減少水腫形成、半球腫脹，降低致死率[16]。相較于通常運(yùn)用于治療惡性水腫導(dǎo)致的嚴(yán)重腦卒中的去骨瓣減壓術(shù)，格列苯脲可以減輕腫脹及改善神經(jīng)功能[17]。有趣的是，去骨瓣減壓術(shù)和格列苯脲均可減少死亡率，但只有格列苯脲在隨后幾周有助于改善神經(jīng)功能，這表明預(yù)防水腫比減壓已水腫的腦組織更有效。

無論是動物模型還是腦卒中患者，越來越多的實(shí)驗(yàn)證實(shí)格列苯脲等SU藥物能顯著改善神經(jīng)功能，對缺血性腦卒中具有顯著的治療作用。那SU發(fā)揮作用的機(jī)制是怎樣的呢？不少研究給出了可能的答案。

研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中與漸進(jìn)性的微血管功能紊亂具有密切聯(lián)系。根據(jù)最初微血管紊亂損傷的嚴(yán)重程度，初期的離子水腫可能進(jìn)展為血管性水腫甚至出血轉(zhuǎn)化[8]。由于鄰近組織的緊縮可能出現(xiàn)繼發(fā)性損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。SUR1通過上調(diào)相關(guān)的離子通道參與微血管功能紊亂及該通道繼發(fā)的損傷。在數(shù)個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行研究表明缺血性腦卒中動物模型中，格列苯脲能抑制SUR1相關(guān)通道，在減少不良繼發(fā)性損害的同時(shí)改善卒中預(yù)后[18]。另外Ortega[19]最新的回顧性研究表明，格列苯脲能抑制小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞Katp通道對缺血性損傷產(chǎn)生長遠(yuǎn)的良好的影響。進(jìn)而提示在缺血性腦卒中中，有以小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞吞噬能力提高為特征的一種新的神經(jīng)保護(hù)類型。

3 格列苯脲對缺血性腦卒中并發(fā)癥的影響

出血轉(zhuǎn)化和腦水腫是缺血性腦卒中兩大主要且嚴(yán)重的并發(fā)癥，對腦卒中的治療和預(yù)后具有重要的影響。SU在治療腦卒中的同時(shí)能否預(yù)防或改善這些并發(fā)癥，是目前研究的新熱點(diǎn)。

缺血性腦卒中后HT的發(fā)生率為8%～22%[20]，這使得卒中的致殘率和病死率均增高，尤其是之前患有腦實(shí)質(zhì)水腫的患者[21]。卒中后HT可能與一系列病理性微血管功能障礙引起的缺血缺氧[8]有關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)磺脲類藥物（SU），如格列苯脲，對微血管功能具有保護(hù)作用，它們可通過SUR1調(diào)控NCCA-ATP通道來預(yù)防HT以提供腦保護(hù)。在各種非致命性腦卒中的動物模型和惡性腦水腫模型中發(fā)現(xiàn)，SU可以顯著改善動物腦水腫和腦腫脹[22]。在一臨床試驗(yàn)中，服用SU的觀察組發(fā)生有癥狀HT（sHT）的比率與對照組要小得多，且無一例死亡。出院時(shí)觀察組病人的神經(jīng)功能改善情況較對照組也具有顯著差異[23]。該試驗(yàn)進(jìn)一步對患者腦組織進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，使用SU但出現(xiàn)了sHT的病例中，SUR1在微血管和神經(jīng)元的表達(dá)顯著上調(diào)。這也進(jìn)一步證實(shí)SU有可能是通過SUR1來調(diào)節(jié)腦卒中后HT的發(fā)生。盡管RTPA對急性缺血性腦卒中有較好的治療效果，然而它的使用卻存在一些風(fēng)險(xiǎn)，特別是出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[24]。在缺血性腦卒中大鼠模型中，格列苯脲聯(lián)合RTPA的使用可減少HT及腦水腫。單獨(dú)運(yùn)用格列苯脲或者RTPA均可改善神經(jīng)功能預(yù)后，而當(dāng)兩者聯(lián)合使用時(shí)觀察所得在大鼠模型可獲得最好的預(yù)后[25]。

腦水腫無論在出血性還是缺血性腦卒中后都極其常見，它可導(dǎo)致繼發(fā)的神經(jīng)功能惡化甚至死亡。預(yù)防腦水腫的發(fā)生是改善腦卒中預(yù)后的關(guān)鍵[26]。據(jù)報(bào)道，在嚙齒動物缺血性腦卒中模型中，格列苯脲通過抑制由SUR1和瞬時(shí)受體電位陽離子通道M4亞型組成的非選擇性通道，可以防止腦缺血引起的潛伏期腦水腫[22]。Simard[27]等人的動物實(shí)驗(yàn)也支持了這一說法，臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑對照組相比，格列苯脲治療的腦卒中患者中有關(guān)血管源性水腫的幾個(gè)血液生物指標(biāo)均降低。該研究還證實(shí)，無論是腦梗死還是腦出血，格列苯脲都可通過阻斷SUR1，減少腦卒中引起的腦水腫。

4 結(jié)論與展望

格列苯脲的神經(jīng)保護(hù)作用已在臨床相關(guān)缺血性神經(jīng)損傷動物模型中得到證實(shí)。新興觀點(diǎn)指出SUR1相關(guān)通道在細(xì)胞毒性水腫、細(xì)胞凋亡、微血管功能紊亂、離子性、血管性水腫、繼發(fā)性出血、神經(jīng)炎癥反應(yīng)中具有重要作用，可改善預(yù)后。這些研究加深了我們對SUR1相關(guān)通道在缺血性損傷中作用的了解，為臨床藥物選擇提供了更多可靠的依據(jù)，格列苯脲為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷帶來了新的治療前景。

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（2015-09-06收稿）

R741.3

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.01.022

黃駿(1990-),男，碩士生。E-mail:453982957@qq.com