蘇婷　張盼曉　綜述　王志祿　審校

(蘭州大學第一醫(yī)院,甘肅 蘭州730000)

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前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑: 阿利庫單抗的研究進展

蘇婷張盼曉綜述王志祿審校

(蘭州大學第一醫(yī)院,甘肅 蘭州730000)

【摘要】他汀類藥物被認為是降低低密度脂蛋白膽固醇最有效的藥物，從而降低心腦血管疾病的發(fā)病率和病死率。然而，他汀類藥物不耐受是限制其使用的一個重要原因，尤其是大劑量時。隨著前蛋白轉化酶枯草溶菌素9的發(fā)現(xiàn)，血脂異常的調節(jié)有了一個新的方向。阿利庫單抗是一種靶向作用于枯草溶菌素9的人源性單克隆抗體，在一系列研究中顯示出了良好的前景。現(xiàn)就阿利庫單抗的最新研究進展進行綜述。

【關鍵詞】阿利庫單抗; 前蛋白轉化酶枯草溶菌素9; 低密度脂蛋白膽固醇

低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)目前被認為是導致動脈粥樣硬化、冠狀動脈性心臟病的一個主要危險因子[1]。一項納入了27個臨床試驗174 000例患者的meta分析[2]結果顯示：LDL-C每降低1 mmol/L(39 mg/dL) ，主要心血管事件降低21%。近30年來，他汀類藥物是降低LDL-C最主要的也是預防心血管疾病研究最多的藥物，然而他汀類藥物不耐受(尤其是大劑量時)是限制其使用的一個重要原因[3]。研究證實他汀類藥物劑量加倍時，只能額外降低5%～7% LDL-C，但大大增加了藥物不良反應，尤其是肌痛、肌炎、橫紋肌溶解等[4]，研究顯示強化他汀類藥物治療可增加新發(fā)糖尿病的發(fā)生率[5]。于是有大量實驗將“依折麥布、煙酸類、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、-3脂肪酸”等藥物與他汀類藥物聯(lián)合，但一項納入了11項研究109 000例患者的meta分析結果顯示其臨床獲益有限或并無獲益[6]。大量的試驗一直在探索降低LDL-C的新靶點和新療法。

1前蛋白轉化酶枯草溶菌素9及其抑制劑

2003年ABIFADEL描述了兩個常染色體顯性遺傳性家族性高膽固醇血癥家庭，患者的LDL-C水平升高，心肌梗死風險增加，而這與前蛋白轉化酶枯草溶菌素9基因獲得性突變有關[7]。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9屬于前蛋白轉化酶家族，是一種主要由肝臟合成的分泌性絲氨酸蛋白酶，可與肝細胞表面的LDL受體(LDL receptor, LDLR)結合并將其內化引導至溶酶體降解，抑制LDLR再循環(huán)到肝細胞表面，從而減弱肝臟代謝血漿LDL-C的能力。隨后大量的研究提示，抑制前蛋白轉化酶枯草溶菌素9可能起到降低LDL-C的作用，為治療高脂血癥提供了一個有效的靶點。2007 年，第一個前蛋白轉化酶枯草溶菌素9 抑制劑誕生，隨后，多種不同途徑的前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑應運而生，主要包括：反義寡核苷酸、小分子干擾RNA、單克隆抗體及小分子多肽。目前，最具前景的藥物為單克隆抗體阿利庫單抗和evolocumab(AMG145)，目前大部分Ⅲ期臨床試驗已結束，阿利庫單抗已于2015年7月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準上市。

2阿利庫單抗的研究進展

阿利庫單抗由法國賽諾菲和美國再生元聯(lián)合研發(fā)，是目前最具前景的藥物之一。是一種靶向作用于前蛋白轉化酶枯草溶菌素9的人源性單克隆抗體，通過阻斷前蛋白轉化酶枯草溶菌素9介導的LDLR降解，起到降低LDL-C的作用。一項納入了25個臨床研究12 200例患者的meta分析[8]表明：阿利庫單抗降低LDL-C可達50%，升高高密度脂蛋白膽固醇8%，同時還降低了三酰甘油、非高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B、脂蛋白(a)。目前，Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗結果均顯示了其良好的耐受性和安全性，Ⅲ期ODYSSEY系列臨床試驗正在進行中，包括14個項目，入選了北美洲、南美洲、歐洲、澳大利亞、亞洲等地2 000個中心超過23 500例患者，涵蓋了他汀類藥物不耐受者、家族性高膽固醇血癥者(familial hypercholesterolemia, FH)、中-高危及極高危心血管風險者、急性冠狀動脈綜合征等人群，評估阿利庫單抗的長期安全性和有效性。

2.1Ⅰ期臨床試驗

三個主要的Ⅰ期臨床試驗[9-11]在健康人群、FH患者、服用他汀類藥物人群中開展，結果顯示阿利庫單抗降低LDL-C達65%，150 mg、每2周1次皮下注射降低LDL-C效果最佳。試驗及隨訪過程中并未發(fā)現(xiàn)嚴重的治療相關不良反應，最常見的不良反應為注射部位反應，一般均較輕，所有接受治療的受試者未出現(xiàn)因不良反應而終止試驗的情況。

2.2Ⅱ期臨床試驗

Ⅱ期臨床試驗有3個，主要評估了阿利庫單抗短期安全性與有效性。McKenney等[12]入選了183例高膽固醇血癥患者，經阿利庫單抗皮下給藥治療12周后血脂的變化情況。結果顯示150 mg、2周1次皮下注射被認為是最有效的；100 mg、150 mg，2周1次比200 mg、300 mg，4周1次LDL-C的降幅更大，且LDL-C的降幅不受阿托伐他汀劑量的影響。治療組與安慰劑組不良事件發(fā)生率相似，與藥物劑量無明顯關系。最常見的不良反應為注射部位反應，包括紅斑、瘙癢、腫脹、變色、血腫、皮疹，這僅在接受阿利庫單抗治療組出現(xiàn)。1例男性患者首次注射阿利庫單抗 300 mg后出現(xiàn)手臂、腿部皮疹、腹痛，隨后出現(xiàn)腹瀉，通過組織活檢診斷為白細胞破碎性血管炎，研究者認為這與藥物治療相關，隨訪至20周時發(fā)現(xiàn)少量抗藥性抗體。

Stein等[13]入選77例雜合子型FH患者，經阿利庫單抗皮下注射給藥治療12周后血脂的變化情況。結果顯示高劑量、長間歇給藥(200 mg或300 mg、每4周1次)與150 mg、每2周1次相比并沒有使LDL-C下降更低。長間歇給藥(每4周1次)與150 mg、每2周1次給藥相比，在第2～4周，阿利庫單抗的有效性下降。結果顯示阿利庫單抗耐受性較好，無明顯不良反應發(fā)生。

Roth等[14]入選92例非FH患者，經阿利庫單抗皮下給藥治療8周后血脂的變化情況。結果顯示阿利庫單抗無論是聯(lián)合80 mg還是10 mg阿托伐他汀，LDL-C降幅并無顯著差異，阿利庫單抗還可以降低非高密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白(a)及載脂蛋白B。治療組與安慰劑組不良事件發(fā)生率相似，其中接受阿利庫單抗聯(lián)合阿托伐他汀80 mg治療的1例受試者，注射阿利庫單抗后出現(xiàn)了變態(tài)反應和皮疹，給予抗組胺藥物后緩解。1例受試者接受阿利庫單抗聯(lián)合阿托伐他汀80 mg治療時出現(xiàn)嚴重不良反應(脫水)，研究者認為這與治療藥物無關。

2.3Ⅲ期臨床試驗

14項Ⅲ期臨床試驗ODYSSEY系列研究，正在評估阿利庫單抗的長期安全性與有效性。其中除ODYSSEY OUTCOMES試驗[15]外的其他13項試驗，主要終點均為24周時LDL-C較用藥前的變化情況，結果表明，與安慰劑組或依折麥布組比較，阿利庫單抗可使LDL-C顯著降低，無論是單藥治療，還是與其他調脂藥物聯(lián)合，無論是在他汀類藥物不耐受人群、心血管高風險人群，還是在FH人群中。主要不良反應為注射部位瘙癢、皮疹、鼻咽炎、上呼吸道感染和輕度胃腸道并發(fā)癥，如腹瀉和惡心均可耐受，較少有患者因不良反應而終止試驗。

ODYSSEY FH系列研究[16]和ODYSSEY OLE主要觀察在雜合子型FH患者中，阿利庫單抗的安全性與有效性。FH系列研究結果顯示經過24周的治療后， LDL-C較基線降低可達48%，且阿利庫單抗組與對照組間治療相關不良反應無明顯差異，最常見不良反應為注射部位反應、鼻咽炎、流行性感冒及頭痛。OLE試驗目前仍在進行中。

ODYSSEY OPTIONS系列研究[17]、ODYSSEY COMBO系列研究[18-20]、ODYSSEY LONG TERM[21]和ODYSSEY OUTCOMES[15]主要觀察在心血管高風險人群中，阿利庫單抗的安全性與有效性。其中研究者對ODYSSEY LONG TERM研究[21]進行了post-hoc分析，探討了阿利庫單抗對于主要心血管事件的影響，結果發(fā)現(xiàn)，治療 65 周后，阿利庫單抗組主要心血管病不良事件發(fā)生率為 1.7%，安慰劑組為 3.3%， 相對風險下降了52%，這無疑增加了研究者對阿利庫單抗的信心。ODYSSEY OUTCOMES[15]是迄今為止納入人數(shù)最多的研究，共納入18 萬例1～2個月前醫(yī)院診斷的急性冠狀動脈綜合征患者，給藥64個月評估阿利庫單抗是否能夠改善急性冠狀動脈綜合征的心血管終點事件，這是第一個以心血管終點事件作為主要結局指標的一項大型臨床試驗，預計到2018年試驗數(shù)據(jù)將公布。

ODYSSEY MONO研究[22]主要觀察在心血管中等風險人群中，阿利庫單抗單獨給藥的有效性與安全性。治療期間阿利庫單抗組6人檢測出抗藥性抗體(12%)，雖然濃度較低，但這仍產生了一個疑問，抗藥性抗體的出現(xiàn)是否影響了藥物的療效。ODYSSEY ALTERNATIVE研究[23]主要觀察在他汀類藥物不耐受人群中阿利庫單抗的安全性與有效性。治療相關不良反應試驗組與對照組間無明顯差異，骨骼肌相關不良反應阿利庫單抗組較阿托伐他汀組發(fā)生率較低，肌痛是最常見治療的相關不良反應。ODYSSEY CHOICE系列試驗[24]主要觀察心血管中-高風險人群中，阿利庫單抗長間歇給藥150 mg(每4周1次) 或300 mg(每4周1次)，與安慰劑組對比降脂的安全性和有效性。

3展望

阿利庫單抗的問世可能改變FH患者的治療策略，是最主要的適應證，有望將其血脂降至基礎血脂水平50%以下并改善其心血管疾病預后。對于他汀類藥物不耐受人群，其他調脂藥物療效有限，阿利庫單抗可能為其提供了一種新的選擇方案。對于目前調脂藥物仍不能將血脂降至正常范圍的中-高危和極高危心血管疾病患者，阿利庫單抗有望將其血脂降至正常范圍并改善其心血管疾病預后。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑是否能和他汀類藥物一樣，成為調脂治療的一線藥物甚至超越他汀類藥物? 這個問題需要今后進一步大量的臨床研究證實。

阿利庫單抗雖然在目前的研究中可降低LDL-C達70%，且顯示了較好的耐受性和安全性，但此藥物仍處于研究初期，13項臨床試驗的主要結局指標均比較了24周LDL-C較基線水平的變化情況，其長期的安全性與有效性仍有待進一步評估。阿利庫單抗降低LDL-C的效果不容置疑，但心血管疾病的危險因素眾多，單降低LDL-C是否能夠降低心血管疾病風險、改善心血管疾病預后目前仍不確切。沒有試驗涉及到合并高血壓、代謝綜合征、糖尿病、腎功能損害等疾病中阿利庫單抗的療效，因此仍需要涉及更多領域的臨床試驗觀察其長期安全性和有效性。LDL-C的降幅過大是否會導致低膽固醇血癥的另一潛在并發(fā)癥，腎上腺皮質激素、性激素合成減少仍未可知?？贵w類藥物均可能誘發(fā)機體產生抗藥性抗體而影響療效，在ODYSSEY MONO研究[22]中檢測出了較低濃度的抗藥性抗體，研究者分析并不影響療效，但仍需更多的試驗來驗證。在ODYSSEY LONG TERM研究[21]中，阿利庫單抗組與安慰劑組相比，神經認知事件發(fā)生率較高，膽固醇是神經細胞的重要組成成分，強化降低血脂的同時是否增加神經認知事件，仍有待進一步研究。

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Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Inhibitors:Research Advances in Alirocumab

SU Ting, ZHANG Panxiao, WANG Zhilu

(TheFirstClinicalMedicalCollegeofLanzhouUniversity,Lanzhou730000,Gansu,China)

【Abstract】Statins are the most effective medications presently available to reduce low-density lipoprotein cholesterol and decrease the mobility and mortality of cardiovascular and cerebrovascular disease. However, statin intolerance has been a major limitation in the use of statins, especially at higher doses. Following the discovery of proprotein convertase subtilisin kexin type 9(PCSK9), a new direction has been provided to regulate cholesterol metabolism. Alirocumab, which trade name is Praluent(SAR236553/REGN727),is a fully human monoclonal antibody to PCSK9 and has shown good results in a serious of research. The clinical trials research of alirocumab are reviewed in this paper.

【Key words】Alirocumab; Proprotein convertase subtilisin kexin type 9; Low-density lipoprotein cholesterol

收稿日期：2015-08-12修回日期：2015-10-27

【中圖分類號】R972+6

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.01.020

作者簡介：蘇婷(1988—)，碩士，主要從事心血管疾病研究。Email：suting1216@126.com通信作者：王志祿(1962—)，主任醫(yī)師，教授，主要從事冠心病及動脈硬化研究。Email：Wangzhilu@medmail.com.cn