林夢嬌，魏玲

·高原醫(yī)學(xué)·

高原缺氧、耐缺氧與心肌β1受體基因多態(tài)性相關(guān)性研究

林夢嬌，魏玲

高原；缺氧；耐缺氧；β1-腎上腺素受體；基因；多態(tài)性

缺氧（hypoxia）是指機(jī)體組織得不到充足的氧氣，或者不能充分運(yùn)輸及利用氧氣時(shí)，機(jī)體組織的形態(tài)結(jié)構(gòu)、代謝甚至機(jī)能發(fā)生異常變化的病理過程［1-2］。由于心肌活動(dòng)消耗的能量主要為機(jī)體有氧代謝所產(chǎn)生，而且心肌耗氧量大，當(dāng)心肌供氧不足或氧氣利用障礙時(shí)，均可使心肌細(xì)胞能量產(chǎn)生不足，導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)和功能的改變。缺氧引起心室舒張和收縮功能明顯降低，心室功能受損，引起心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激導(dǎo)致心肌炎癥、相關(guān)的病理改變、左心室功能障礙等，最終誘發(fā)心室肥大甚至衰竭［3-4］。

心肌細(xì)胞上存在大量的β1-腎上腺素受體（β1-AR，）［5-6］，慢性缺氧與交感神經(jīng)張力的增高有著密切的關(guān)系，由于交感神經(jīng)興奮直接作用于心肌β1-AR，從而使得心率加快，心肌收縮力和心輸出量增加。因高原寒冷、低氧等引起高原肺水腫、高原紅細(xì)胞增多癥、高原心臟病等急慢性高原病，嚴(yán)重威脅高原居民和部隊(duì)官兵的身心健康。而缺氧與β1-AR有著密切的關(guān)系，表現(xiàn)出較大的個(gè)體差異，而β1-AR存在基因多態(tài)性，因此本研究探討缺氧與β1-AR基因多態(tài)性的相關(guān)性，希望能更深一步的了解高原缺氧對心肌的損害。

1 β1-AR概述

1.1 β1-AR的結(jié)構(gòu)、分布、功能β1-AR存在于10號(hào)染色體短臂，q24-26，無內(nèi)含子。主要由一個(gè)86 bp的5’非翻譯區(qū)、一個(gè)編碼447個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)開放閱讀框和一個(gè)有900 bp的3’非翻譯區(qū)3個(gè)部位組成［8］。心肌細(xì)胞存在大量β1-受體，β1受體對心肌起著正性變時(shí)變力效應(yīng)，導(dǎo)致心率加快，心肌收縮力、心輸出量增加以及外周血壓升高［7］。

1.2 β1-AR基因多態(tài)性β1-AR存在多種基因多態(tài)性，而145A/G（Ser49Gly）和1165G/C（Gly389Arg）這兩種基因型與心血管疾病的關(guān)系最密切［9］。在β1-AR的Ser49Gly基因多態(tài)性中，第49位氨基酸Gly取代了Ser，由于氨基末端對受體在細(xì)胞膜上定位與配體耦聯(lián)是相當(dāng)?shù)闹匾?，因此，與野生型相比，Gly49改變了氨基末端的結(jié)構(gòu)，可以對心率產(chǎn)生極大的影響［10］。Podlowski等發(fā)現(xiàn)，在β1-AR的Gly389Arg基因多態(tài)性［11-13］中，在389位Arg取代了Gly［11-12］。

2 β1-AR基因多態(tài)性與高原缺氧的相關(guān)性

2.1 β1-AR基因多態(tài)性與高原高血壓的相關(guān)性高血壓在高原環(huán)境下的發(fā)生率很高［3］。機(jī)體進(jìn)入高原后，激活交感-腎上腺系統(tǒng)，使得兒茶酚胺類增多，增加心輸出量，收縮機(jī)體的周圍小血管，最終使得血壓升，故高原高血壓病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)可能是，機(jī)體缺氧刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進(jìn)。交感神經(jīng)興奮時(shí)釋放的多種神經(jīng)遞質(zhì)作用于心血管系統(tǒng)，參與調(diào)節(jié)心血管的活動(dòng)［13］。因?yàn)樵谡{(diào)節(jié)腎臟內(nèi)分泌和血管張力方面，β受體發(fā)揮著相當(dāng)重要的作用，故編碼其基因的多態(tài)性可能與高血壓發(fā)病的遺傳有著密切的關(guān)系。大量的研究發(fā)現(xiàn)，β1-AR基因多態(tài)性與高血壓的發(fā)病及治療有密切聯(lián)系［14-15］。

Rathz等［15］、李俊萍等［14］發(fā)現(xiàn)，在激動(dòng)劑長期作用下，基因型Gly49比Ser49更容易出現(xiàn)下調(diào)。因此，在高原缺氧條件下，長期交感神經(jīng)興奮作用于β1-AR，其Gly49基因型容易出現(xiàn)下調(diào)，攜帶該基因型的人進(jìn)入高原地區(qū)出現(xiàn)血壓升高后，繼而血壓趨近平穩(wěn)或者降低，可能更容易習(xí)服高原環(huán)境。Humma等［16］發(fā)現(xiàn)，攜帶Arg389純合子等位基因個(gè)體的心率和舒張壓比攜帶1～2個(gè)Gly389的個(gè)體要明顯升高。Shioji等［17］研究結(jié)果表明，攜帶Arg389純合子基因型者比攜帶其他基因型者更易患高血壓。由此可以推斷，當(dāng)攜帶Arg389純合子的人進(jìn)入高原地區(qū)后，更容易發(fā)生高原高血壓。

2.2 β1-AR基因多態(tài)性與高原靜息心率的相關(guān)性

對于急性進(jìn)入高原的人群，無論休息還是運(yùn)動(dòng)，心率都會(huì)顯著加快的首要原因是交感神經(jīng)的興奮性增加，引起兒茶酚胺類增多，引起心率加快［18］。一般情況下，伴隨機(jī)體對高原缺氧的習(xí)服，心率會(huì)逐漸降低、甚至恢復(fù)到其在平原的水平［19］。但運(yùn)動(dòng)時(shí)，機(jī)體的心率仍比其平原水平高。研究提示，對β1-AR進(jìn)行脫敏治療，減少β1-AR的密度，促進(jìn)了高原習(xí)服［19］。所以，當(dāng)身處高原缺氧環(huán)境中，減慢心率，降低心肌耗氧量是可以保護(hù)心臟的。

李俊萍等［14，20］研究發(fā)現(xiàn)，βl-AR的Ser49Gly和Arg389Gly基因多態(tài)性均與靜息心率（RHR）有相關(guān)性，攜帶Arg389純合子的個(gè)體比Gly389純合子的靜息心率高，其主要原因是Arg389受體基礎(chǔ)狀態(tài)下的腺苷酸環(huán)化酶活性和異丙腎上腺素激動(dòng)的腺苷酸環(huán)化酶活性均比Gly389受體高。研究結(jié)果與Bengtsson等［21］的一致。在“心率×收縮壓”這一評估心肌氧耗的指標(biāo)中，Arg389純合子攜帶者與Gly389攜帶者相比顯著升高［22］。因此推測，在高原缺氧環(huán)境下，Arg389等位基因攜帶者因耗氧量較高，可能高血壓、冠心病等心血管病發(fā)病率高于Gly389等位基因攜帶者。

2.3 β1-AR基因多態(tài)性與高原心力衰竭的相關(guān)性

缺氧刺激交感神經(jīng)興奮，反復(fù)作用于心肌上的β受體，使得心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡、心室重塑，最終導(dǎo)致心力衰竭［23］。慢性心力衰竭（CHF）是多種心血管疾病的終末期，是心臟重構(gòu)、血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)激素、遺傳因素、能量代謝等多因素共同參與、相互作用的發(fā)展過程。在非心力衰竭心室中，β1與β2-AR的比例約為77∶23；心衰時(shí)，β1-AR脫敏或下調(diào)，對異丙腎上腺素介導(dǎo)的心肌收縮反應(yīng)明顯減低［24］。臨床上心衰患者對于β受體阻滯劑和激動(dòng)劑的反應(yīng)有明顯的個(gè)體差異，β1-AR信號(hào)傳導(dǎo)的改變在心衰進(jìn)程中也表現(xiàn)出明顯的個(gè)體差異。鑒于β1-AR Arg389Gly和Ser49Gly多態(tài)性在體外功能研究中有明顯的不同作用，提示高原心衰的病理生理變化可能與β1-AR基因多態(tài)性有關(guān)。Wagoner等［25］在心衰患者中進(jìn)行運(yùn)動(dòng)峰值耗氧量測試發(fā)現(xiàn)，攜帶Gly389純合子個(gè)體沒有Arg389純合子個(gè)體耗氧量高。Biolo等研究表明，βl-AR Arg389基因多態(tài)性具有心力衰竭的遺傳易感性［26］。而Fiuzat等［9］發(fā)現(xiàn)，與攜帶Gly389個(gè)體相比，Arg389有更強(qiáng)交感神經(jīng)活性和血漿腎素活性，而對受體阻斷劑更易敏感，使得心率、心肌收縮力、舒張壓降低更明顯。李俊萍等［14］發(fā)現(xiàn)，在激動(dòng)劑長期刺激下，攜帶Gly49基因型的β1-AR脫敏更明顯，提示Gly49變異可能有利于心衰患者的存活，進(jìn)一步說明心衰時(shí)β1-AR脫敏化對心肌起保護(hù)性作用。因此，攜帶Arg389、Ser49基因型更容易促使高原心衰的進(jìn)展。

綜上所述，許多心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及治療如心肌梗死、高血壓、心衰等，都與β1-AR基因多態(tài)性密切相關(guān)，而缺氧環(huán)境又會(huì)加重這些心血管疾病的發(fā)生，因此，β1-AR基因多態(tài)性與高原缺氧可能有著密切的關(guān)系。

3 展望

生活在高原地區(qū)，影響人體最重要的因素是缺氧，人體當(dāng)中代謝最旺盛的器官之一就是心臟，而高原長時(shí)間的缺氧會(huì)嚴(yán)重?fù)p害心肌，引起心肌組織功能障礙，進(jìn)一步會(huì)影響整個(gè)心血管系統(tǒng)功能，最終導(dǎo)致心力衰竭，影響人體健康、工作及運(yùn)動(dòng)能力。而β1-AR是心肌含量最多的受體［5-6］，在交感神經(jīng)活躍的狀態(tài)下產(chǎn)生明顯的功能。因此，研究β1-AR基因多態(tài)性與高原缺氧、耐缺氧、高原習(xí)服（適應(yīng)）的相關(guān)性，對進(jìn)駐高原官兵的篩選意義重大，同時(shí)讓人們對高原反應(yīng)及疾病有了更深一層的了解，降低高原疾病的發(fā)生率、死亡率。

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R 594.3/845.22

A

1004-0188（2016）05-0565-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.05.038

2015-08-11）

成都軍區(qū)“十二五”重點(diǎn)課題（B12022）

650032昆明，成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院地方干部病房（林夢嬌，魏玲）；昆明醫(yī)科大學(xué)成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院臨床學(xué)院地方干部病房（林夢嬌）

魏玲，E-mail：weiling43@163.com