楊丹丹， 張 杰

(1. 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110001；2. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽(yáng) 110032)

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特發(fā)性肺纖維化中西治療藥物研究進(jìn)展

楊丹丹1，2， 張 杰1

(1. 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110001；2. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽(yáng) 110032)

特發(fā)性；肺纖維化；西醫(yī)療法；中醫(yī)療法

肺纖維化是由多種彌漫性肺間質(zhì)疾病形成的，根據(jù)病因可分為特發(fā)性肺纖維化(IPF)和繼發(fā)性肺纖維化兩大類,以特發(fā)性肺纖維化為常見(jiàn)。在2011年的特發(fā)性肺纖維化診治循證指南[1](以下簡(jiǎn)稱循證指南)中定義:IPF是病因未明的慢性進(jìn)展性肺纖維化型間質(zhì)性肺炎的一種特殊類型，好發(fā)于老年人，病變局限于肺部，組織病理學(xué)和/或胸影像學(xué)表現(xiàn)具有普通性間質(zhì)性肺炎的特征。臨床表現(xiàn)為原因不明的慢性勞力性呼吸困難，并且伴有咳嗽、雙肺底爆裂音和杵狀指的成年患者均應(yīng)考慮IPF的可能性。其發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而增加，典型癥狀一般在60～70歲出現(xiàn)，<50歲的IPF的患者罕見(jiàn)。本病男性明顯多于女性，多數(shù)患者有吸煙史。盡管各國(guó)專家學(xué)者對(duì)此病的研究不曾停歇，但從發(fā)布的IPF循證指南[1]以及2013年《美國(guó)呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的IPF最新分類當(dāng)中可以發(fā)現(xiàn)，藥物作用的靶點(diǎn)逐漸明確，但詳細(xì)發(fā)病機(jī)制還遠(yuǎn)未被認(rèn)識(shí)。本文將從西藥治療，中藥治療兩方面闡述IPF治療的最新藥物研究進(jìn)展。

1 西藥治療

治療IPF的傳統(tǒng)西藥包括糖皮質(zhì)激素、N-乙酰-L-半胱氨酸、秋水仙堿、依那西普、干擾素等。長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用于臨床的藥物是糖皮質(zhì)激素，最新用于臨床的藥物是吡非尼酮、尼達(dá)尼布。肺移植是肺纖維化終末期的唯一選擇。

1.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是臨床上用于治療肺纖維化最多的藥物，其對(duì)炎癥反應(yīng)起抑制作用，能減輕肺泡炎的發(fā)生，延緩肺纖維化的程度[2]。但長(zhǎng)期或大劑量服用糖皮質(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致全身免疫功能低下、感染、骨質(zhì)疏松等，并且會(huì)合并肺部感染。美國(guó)胸腔學(xué)會(huì)推薦糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用作為治療方案，對(duì)于肺纖維化早期的患者有一定效果。2011年循證指南[1]強(qiáng)烈指出：對(duì)于IPF急性加重患者，應(yīng)在積極抗感染前提下使用大劑量糖皮質(zhì)激素進(jìn)行沖擊治療。對(duì)IPF穩(wěn)定期患者，不應(yīng)單用糖皮質(zhì)激素，當(dāng)患者及家屬的治療欲望強(qiáng)烈，并且愿意應(yīng)用激素治療時(shí)，向患者及家屬說(shuō)明后可選擇包括糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的聯(lián)合治療，在劑量的應(yīng)用上要注意個(gè)體化。然而，有人建議用吸入型糖皮質(zhì)激素制劑替代聯(lián)合治療方案中的全身用糖皮質(zhì)激素，在肺內(nèi)局部形成高濃度，達(dá)到直接作用于靶器官的目的[3-4]。朱立勤等[5]把糖皮質(zhì)激素的分為靜脈、口服、霧化3種給藥途經(jīng),好轉(zhuǎn)率分別為61.8%,61.2%,74.0%。不同給藥途徑間好轉(zhuǎn)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。徐剛[6]對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者分別采用全身應(yīng)用激素、霧化吸入糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，對(duì)前后反映大氣道功能的指標(biāo)FEV1%預(yù)計(jì)值及FEV1/FVC進(jìn)行比較，結(jié)果也無(wú)明顯差異(P>0.05)。提示糖皮質(zhì)激素的全身應(yīng)用和吸入療效差異不顯著。

1.2 吡非尼酮 吡非尼酮是目前被大部分國(guó)家批準(zhǔn)用于IPF治療的藥物。美國(guó)FDA 授予了吡非尼酮優(yōu)先審批孤兒藥及突破性治療藥物的資格。多國(guó)科研人員均發(fā)布了關(guān)于吡非尼酮最新臨床研究結(jié)果且評(píng)估該藥的療效。研究表明,服用吡非尼酮后，能夠降低肺功能下降的速度，可以穩(wěn)定患者呼吸道的功能和癥狀，使疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低約30%，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)(總病死率降低48%)[7-8]。還有研究證明，吡非尼酮不僅能夠治療由博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化的大鼠，而且對(duì)大鼠硬化性腹膜炎、皮膚瘢痕，以及肝臟、腎臟等多種臟器的纖維化均有明顯療效[9-10]。吡非尼酮主要不良反應(yīng)為光敏感、肝功損害及胃腸道不適，其不良反應(yīng)較小，有很好的依從性。

1.3 尼達(dá)尼布 尼達(dá)尼布是一種細(xì)胞內(nèi)的多重酪氨酸激酶抑制劑。這個(gè)藥物最初是為了治療癌癥，后來(lái)發(fā)現(xiàn)尼達(dá)尼布受體的細(xì)胞信號(hào)通路參與IPF發(fā)病機(jī)制，說(shuō)明尼達(dá)尼布具有良好的抗纖維化藥效。尼達(dá)尼布主要通過(guò)阻斷 PDGF、FGF以及VEGF受體，達(dá)到抑制纖維母細(xì)胞分化的目的，從而減輕肺纖維化程度[11]。Ⅲ期試驗(yàn)的尼達(dá)尼布最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是腹瀉，但大多數(shù)患者能耐受?？傮w而言，尼達(dá)尼布顯示出可接受的安全性。尼達(dá)尼布在美國(guó)獲得審批，與吡非尼酮一同獲批上市，歐盟于2015年1月批準(zhǔn)尼達(dá)尼布軟膠囊用于IPF 的治療。

1.4 肺移植 美國(guó)以Schachnad等[12]為代表的研究人員對(duì)肺移植患者預(yù)后情況進(jìn)行調(diào)查，針對(duì)70位術(shù)后患者進(jìn)行為期2年的觀察，只有23例死亡。Algar等[13]研究指出，IPF患者肺移植后動(dòng)脈氧分壓、動(dòng)脈二氧化碳分壓、FVC、FEV1均改善顯著，肺移植可以作為終末期IPF及對(duì)藥物治療無(wú)效患者的選擇。但因免疫排斥、高齡或者由于捐獻(xiàn)器官資源匱乏、費(fèi)用昂貴等原因，多數(shù)不能進(jìn)行肺移植，同時(shí)也有患者在等待肺移植的過(guò)程中死亡。

1.5 疫苗接種治療 牛痘疫苗的接種能增強(qiáng)細(xì)胞免疫應(yīng)答,從而抑制纖維細(xì)胞的增生聚集，并減少膠原沉積，進(jìn)而減輕肺纖維化[14-15]。同時(shí)牛痘疫苗接種可提高生存率，疫苗接種后在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)仍能降低遠(yuǎn)期的病死率且延緩病情進(jìn)展。

全球最新批準(zhǔn)并上市的治療藥物有吡非尼酮和尼達(dá)尼布。一些曾經(jīng)有希望的治療藥物，隨著一系列Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，已經(jīng)不推薦用于IPF的治療，具體有N-乙酰-L-半胱氨酸+潑尼松+硫唑嘌呤、安貝生坦、伊馬替尼、波生坦、華法林、西地那非、糖皮質(zhì)激素單用、秋水仙堿、環(huán)孢素 A、干擾素γ-1b、依那西普[1；16-20]。

2 中 藥

隨著中醫(yī)對(duì)IPF的認(rèn)識(shí)逐漸加深，單味藥和復(fù)方在治療IPF上都取得了可喜的成果。但是中藥復(fù)方功效復(fù)雜，治療機(jī)制不明確，而單味藥療效單一，治療機(jī)制相對(duì)確切。

2.1 葛根 葛根為豆科植物野葛的根，為辛涼解表中藥，最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》。葛根中活性成分主要為葛根總黃酮,包括葛根素、大豆苷元、大豆苷[21]。葛根總黃酮具有抗氧化、抗炎癥、抗凋亡等作用，可減少腎臟、肝臟、肺動(dòng)脈壁的膠原沉積,可抑制心臟纖維化和肝、肺等器官損傷引起的纖維化過(guò)程[22]。實(shí)驗(yàn)研究證明，葛根素有較強(qiáng)的抗氧化作用，能顯著提高超氧化物歧化酶的活力，阻斷脂類的自動(dòng)氧化過(guò)程，有效清除氧自由基，保護(hù)細(xì)胞膜不受氧化損傷[23]。陳珍旭等[24]經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，葛根素可以抑制成纖維細(xì)胞增殖、炎癥的發(fā)生，使TGF-β1mRNA和Ⅰ型膠原蛋白表達(dá)受到抑制，從而減少肺膠原纖維的形成，起到延緩實(shí)驗(yàn)大鼠肺纖維化的作用。孫淵[25]研究證實(shí)一定濃度的葛根素在24h的干預(yù)下可以誘導(dǎo)TGF-β1因子刺激后的肺成纖維細(xì)胞的凋亡,并呈劑量依賴關(guān)系，證明葛根素能抑制誘導(dǎo)前及誘導(dǎo)后的肺成纖維細(xì)胞的增殖。

2.2 姜黃 姜黃素主要來(lái)源于姜科植物姜黃的根莖?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為姜黃素有抗誘變、抗炎、抗腫瘤、抗氧化的作用，并且可以延緩或阻止肝、腎、肺纖維化[26]。陳玲玲等[27]通過(guò)觀察姜黃素誘導(dǎo)的大鼠成纖維細(xì)胞的凋亡，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中出現(xiàn)凋亡誘導(dǎo)因子蛋白的表達(dá)及核轉(zhuǎn)位。觀察發(fā)現(xiàn)在肺纖維化初期時(shí)應(yīng)用姜黃素膠原沉積面積減少，TGF-β1的表達(dá)明顯降低, 且膠原沉積與TGF-β1的表達(dá)呈正相關(guān)。通過(guò)下調(diào)肺組織中TGF-β1細(xì)胞表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)的合成，從而減輕博萊霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化程度，這在延緩肺纖維化的形成中起重要作用[27]。

2.3 三七 三七總皂苷(PNS)是從三七中提取的主要活性有效成分，其在耐缺氧、抗衰老、提高機(jī)體免疫力等方面具有一定療效[28]。PNS抗大鼠肺纖維化的作用機(jī)制主要是抑制炎性細(xì)胞滲出,減少細(xì)胞因子產(chǎn)生與釋放,抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用,此外,還可以抑制肺成纖維細(xì)胞增殖,減少膠原合成和分泌[29]。在病理狀態(tài)下,結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)的過(guò)度表達(dá)與肺纖維化密切相關(guān)[30]。在注入BLM的大鼠肺內(nèi)發(fā)現(xiàn)CTGF含量增加[31-32]，說(shuō)明PNS可能通過(guò)減少CTGF蛋白的合成和分泌，干預(yù)和延緩肺纖維化的發(fā)生，這可能是PNS阻抑肺纖維化發(fā)生的重要機(jī)制之一，但其具體干預(yù)機(jī)制尚不清楚,有待進(jìn)一步研究。另外三七可改善肝臟微循環(huán)，減輕局部炎癥反應(yīng),抑制肝星狀細(xì)胞的增殖[33]。

2.4 川芎 川芎嗪為中藥川芎的主要成分，能改善微循環(huán)，抗脂質(zhì)過(guò)氧化，調(diào)節(jié)免疫，減輕呼吸困難，抑制成纖維細(xì)胞增生，提高生活質(zhì)量[34]。葛冬杰等[35]應(yīng)用川芎嗪對(duì)肺纖維化進(jìn)行治療，其肺功能、血?dú)饧斑\(yùn)動(dòng)心肺功能指標(biāo)均較治療前改善，提示川芎嗪可改善肺泡及肺間質(zhì)的血液循環(huán)，改善肺彌散功能及肺順應(yīng)性，減輕呼吸困難，改善心肺功能，提高生活質(zhì)量。李江等[36]通過(guò)檢測(cè)肺組織中Ⅳ、Ⅲ型膠原及層粘連蛋白的表達(dá)，并觀察染色后肺組織切片，發(fā)現(xiàn)川芎嗪干預(yù)層粘連蛋白、Ⅳ型膠原、Ⅲ型膠原的表達(dá)，使CTGF表達(dá)降低，減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積，認(rèn)為這可能是川芎嗪防治肺纖維化的機(jī)制之一。另外，單味藥刺五加、銀杏葉、雷公藤、紅景天等也具有抗肺纖維化作用[37-40]。

3 小 結(jié)

從近些年來(lái)中西醫(yī)藥物治療肺纖維化的研究文獻(xiàn)中可以看到，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)特發(fā)性纖維化的診斷治療還不完善。IPF作為一種致死性的疾病，盡管大部分國(guó)家都批準(zhǔn)了吡非尼酮和尼達(dá)尼布用于IPF的治療，但是還有諸多問(wèn)題。因此早期發(fā)現(xiàn)早期診斷早期治療，對(duì)改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生命有著重要意義。新研究出來(lái)的藥物表現(xiàn)出的有效性結(jié)果令人興奮，但是IPF治療藥物研發(fā)領(lǐng)域仍然需要保持審慎樂(lè)觀的態(tài)度。相信隨著我們研究的不斷改進(jìn)，將最終找到明確的治療靶點(diǎn)，最后攻克這一人類頑疾。

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張杰，E-mail：zhangjie945@126.com

遼寧省名老中醫(yī)工作室建設(shè)項(xiàng)目；遼寧省自然科學(xué)基金課題(201202262)

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.34.042

R563.9

A

1008-8849(2016)34-3874-03

2016-05-31