吉慧珍，孫琦，楊靜，邢小平

1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科 衛(wèi)生部內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100730

2山西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，太原030001

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與微小核糖核酸在胰島β細(xì)胞凋亡中的作用

吉慧珍1，2，孫琦1，楊靜2，邢小平1

1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科 衛(wèi)生部內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100730

2山西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，太原030001

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激;微小核糖核酸;胰島β細(xì)胞;凋亡

胰島β細(xì)胞功能障礙是2型糖尿病由臨床前期向臨床期進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，主要表現(xiàn)為胰島素合成分泌的減少以及胰島β細(xì)胞數(shù)量的下降。研究顯示，2型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞數(shù)量較同體重指數(shù)的肥胖以及非肥胖人群分別減少63%及41%，而β細(xì)胞凋亡水平分別是肥胖及非肥胖人群的3倍和10倍［1］，因此胰島β細(xì)胞凋亡在2型糖尿病發(fā)生發(fā)展中具有十分重要的作用。在2型糖尿病中有多種機(jī)制參與胰島β細(xì)胞的凋亡，包括近年的研究熱點(diǎn)——內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)與微小核糖核酸(microRNA，miRNA)。研究發(fā)現(xiàn)ERS與miRNA密切相關(guān)，兩者的相互作用也影響著細(xì)胞的凋亡水平。本文就ERS與miRNA在胰島β細(xì)胞凋亡中的作用展開綜述。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與胰島β細(xì)胞凋亡

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是真核細(xì)胞內(nèi)多數(shù)蛋白質(zhì)合成、折疊、修飾以及轉(zhuǎn)運(yùn)的場所，其需要足量且活性正常的功能蛋白、高濃度的鈣離子及一定的氧化環(huán)境來完成生理功能。在正常情況下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對(duì)新合成多肽鏈進(jìn)行折疊、修飾并通過囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體，而錯(cuò)誤折疊的蛋白則通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解途徑進(jìn)行清除。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境受到干擾時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對(duì)蛋白的處理能力受損，使得錯(cuò)誤折疊或未折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中堆積，即ERS。

ERS通過激活位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的三種跨膜蛋白——肌醇需求激酶1α(inositol-requiring enzyme 1α，IRE1α)、PKR樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)調(diào)節(jié)激酶(protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase，PERK)及活化轉(zhuǎn)錄因子6(activating transcription factor 6，ATF6)來啟動(dòng)適應(yīng)性未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)，進(jìn)而改善ERS，包括擴(kuò)張內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的容積，提高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白折疊能力，減少基因的轉(zhuǎn)錄翻譯，以及增強(qiáng)對(duì)錯(cuò)誤及未折疊蛋白的清除。當(dāng)促適應(yīng)反應(yīng)無法恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)時(shí)，UPR則啟動(dòng)細(xì)胞的凋亡途徑［2-4］。研究表明，IRE1α以及PERK信號(hào)通路參與UPR促凋亡反應(yīng)的啟動(dòng)。IRE1α是一類具有核糖核酸酶活性的跨膜蛋白，在ERS誘導(dǎo)凋亡的階段，IRE1α的核糖核酸酶活性增強(qiáng)，一方面通過啟動(dòng)IRE1α依賴的mRNA降解程序(regulated IRE1-dependent decay，RIDD)，降解與細(xì)胞功能相關(guān)蛋白的mRNA，促進(jìn)細(xì)胞凋亡［5］;另一方面通過裂解miR-17等miRNA的前體，使得其靶蛋白caspase 2的表達(dá)水平增高，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［6］;同時(shí)miR-17的減少也使得另一個(gè)靶蛋白硫氧還原蛋白相互作用蛋白(thioredoxin-interacting protein，TXNIP)的表達(dá)水平迅速增加，從而促進(jìn)NOD樣受體蛋白3(NOD-like receptor protein 3，NLRP3)炎癥小體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［7］。此外，激活的IRE1α還可以通過與其他功能蛋白的結(jié)合調(diào)控細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，IRE1α可以與凋亡相關(guān)的Bcl-2家族蛋白以及腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2 (TNF receptor associated factor 2，TRAF2)相作用，而IRE1α-TRAF2可以激活與細(xì)胞凋亡相關(guān)的凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/C-Jun氨基末端蛋白激酶(apoptosis signalregulating kinase 1/C-Jun N-terminal kinase，ASK1/JNK)和核因子-κB(nuclear factor κB，NF-κB)信號(hào)通路［8-10］。另一條UPR信號(hào)通路PERK則主要通過其下游的活化轉(zhuǎn)錄因子4(activating transcription factor 4，ATF4)蛋白參與細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)過表達(dá)ATF4可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡［11］，這可能與ATF4對(duì)C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein，CHOP)的誘導(dǎo)以及對(duì)凋亡蛋白抑制因子(inhibitor of apoptosis proteins，IAPs)的抑制相關(guān)［12］，而CHOP作為UPR促凋亡途徑的關(guān)鍵蛋白，可以調(diào)節(jié)Bcl-2家族蛋白的表達(dá)水平。此外PERK也可通過誘導(dǎo)TXNIP的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞凋亡［13］。

胰島β細(xì)胞因合成分泌胰島素，極易發(fā)生ERS。除基因突變等遺傳因素外，多種環(huán)境因素，如高糖、飽和游離脂肪酸、炎癥因子、缺氧等均能誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞ERS的發(fā)生，其中過重的胰島素蛋白負(fù)荷是形成慢性ERS的重要機(jī)制。研究顯示，2型糖尿病患者及相關(guān)動(dòng)物模型中胰島β細(xì)胞長期處于ERS狀態(tài)［14］，而與急性ERS促進(jìn)β細(xì)胞胰島素的合成及釋放相對(duì)比，持續(xù)的ERS損傷胰島β細(xì)胞的功能并促進(jìn)其凋亡［15］。UPR促凋亡信號(hào)通路參與了ERS介導(dǎo)的胰島β細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，CHOP蛋白的表達(dá)水平在高糖、高脂、缺氧以及毒胡蘿卜素誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞ERS中顯著增加，而抑制CHOP的表達(dá)可以減少胰島β細(xì)胞的凋亡［16-18］。此外，在胰島β細(xì)胞中PERK以及IRE1α還可以通過促進(jìn)TXNIP的表達(dá)，激活NLRP3炎癥小體誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡［7，13］，但是Wali等［19］卻發(fā)現(xiàn)激活和抑制NLRP3炎性小體并不影響ERS作用下的細(xì)胞凋亡，表明ERS誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞凋亡并不依賴于NLRP3炎性小體途徑。這可能與兩項(xiàng)研究的應(yīng)激源類型與研究對(duì)象的不同相關(guān)。同時(shí)IRE1α的另外兩條凋亡相關(guān)通路caspase 2以及JNK也被證實(shí)不參與ERS誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞凋亡。Němcová-Fürstová等［20］分別抑制人胰島β細(xì)胞的JNK及caspase 2表達(dá)，發(fā)現(xiàn)胰島β細(xì)胞的凋亡水平?jīng)]有發(fā)生改變，但兩者的抑制可以降低ERS相關(guān)蛋白——免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白(immuno-globulin heavy chains binding protein，Bip)的表達(dá)水平，提示其參與了ERS的調(diào)節(jié)。由此可見，盡管ERS及UPR幾乎存在于所有的細(xì)胞中，但其表達(dá)以及對(duì)細(xì)胞凋亡的影響可能因細(xì)胞類型而異，同時(shí)不同的應(yīng)激也可能導(dǎo)致不同信號(hào)通路的激活，因此NLRP3、JNK以及caspase 2是否參與胰島β細(xì)胞的凋亡還需作更深入研究。

UPR的促凋亡通路也參與2型糖尿病中胰島β細(xì)胞的凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病患者的胰島中，CHOP以及Bcl-2蛋白家族中促凋亡蛋白的表達(dá)水平均有所增加［16-18］，同時(shí)通過ERS干預(yù)以及基因敲除的方法降低2型糖尿病小鼠CHOP蛋白的表達(dá)，可以減少胰島β細(xì)胞的凋亡［21-22］。但是，近年來一些學(xué)者對(duì)此提出不同觀點(diǎn)。Marchetti等［23］通過對(duì)體重指數(shù)相匹配的2型糖尿病患者和非糖尿病患者的胰島進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)盡管糖尿病患者胰島β細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)數(shù)量增多，但兩組的UPR相關(guān)蛋白的表達(dá)水平無顯著差別，提出糖尿病患者的胰島β細(xì)胞內(nèi)雖然存在ERS及UPR，但還不足以引起胰島β細(xì)胞的凋亡。而Omikorede等［24］對(duì)雌性Zucker糖尿病肥胖大鼠(female Zucker diabetic fatty rat，fZDF)研究發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食誘導(dǎo)的fZDF肥胖大鼠向fZDF糖尿病大鼠轉(zhuǎn)化的過程中，ERS相關(guān)的促適應(yīng)反應(yīng)蛋白以及促凋亡蛋白，包括CHOP蛋白的表達(dá)水平無明顯改變，甚至有些蛋白的表達(dá)減少，因而提出在由肥胖向糖尿病進(jìn)展的過程中，可能是由于UPR反應(yīng)無法進(jìn)一步增強(qiáng)滿足細(xì)胞的需求而導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的功能障礙和凋亡，并非由慢性ERS引起。此外，對(duì)2型糖尿病患者以及db/db小鼠動(dòng)物模型的研究也表明胰島β細(xì)胞內(nèi)UPR不足［25-26］。但是遺憾的是，上述研究并未直接探討胰島β細(xì)胞的凋亡狀況。而最近Chan等［27］發(fā)現(xiàn)在糖尿病誘導(dǎo)的ERS相關(guān)β細(xì)胞凋亡中，與促適應(yīng)反應(yīng)相關(guān)的XBP1s蛋白和與促凋亡反應(yīng)相關(guān)的CHOP蛋白的相對(duì)平衡較兩者的絕對(duì)表達(dá)水平對(duì)細(xì)胞凋亡的影響更為重要。這也部分解釋了上述研究中肥胖糖尿病大鼠的CHOP表達(dá)水平較肥胖大鼠無明顯增加，而凋亡明顯增加的原因。

miRNA與胰島β細(xì)胞凋亡

miRNA是一類由18～25個(gè)核苷酸組成的單鏈非編碼RNA，在轉(zhuǎn)錄后水平負(fù)性調(diào)節(jié)蛋白編碼基因的表達(dá)水平。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)，miRNA調(diào)控超過60%的基因mRNA，是細(xì)胞內(nèi)最重要的調(diào)控物質(zhì)［28］。有研究表明，miRNA可以調(diào)控胰島β細(xì)胞的多種生命過程，包括細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及胰島素的合成、分泌。目前發(fā)現(xiàn)的與胰島β細(xì)胞凋亡相關(guān)的miRNA多以促凋亡以及抗凋亡蛋白為靶目標(biāo)。

炎性因子是2型糖尿病中誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡的重要因素。Roggli等［29-30］在炎性因子(白細(xì)胞介素-1β為主)誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞的凋亡中發(fā)現(xiàn)，miR-34a、miR-29、miR-21及miR-146a表達(dá)水平均顯著增加，而過表達(dá)miR-29、miR-34a、miR-146a以及抑制miR-21可以增加炎性因子誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞凋亡。研究顯示，miR-34a抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)［31］，miR-29抑制抗凋亡蛋白Mcl-1的表達(dá)［29］，這些都促進(jìn)了細(xì)胞的凋亡;而miR-21則通過抑制其靶蛋白程序性細(xì)胞死亡因子4(programmed cell death 4，PDCD 4)表達(dá)，減少了PDCD 4對(duì)促凋亡蛋白Bax的激活，從而抑制炎性因子誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞凋亡［32］。目前尚未明確miR-146的凋亡誘導(dǎo)機(jī)制，但已有的研究表明miR-146a可直接由NF-κB誘導(dǎo)產(chǎn)生，并參與NF-κB下游信號(hào)通路。此外還有一些miRNA的表達(dá)與炎性因子介導(dǎo)的胰島β細(xì)胞凋亡相關(guān)。其中，過表達(dá)miR-199a-3p及抑制miR-203、miR-210和miR-383的表達(dá)可以促進(jìn)炎性因子誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞凋亡;而過表達(dá)miR-132、miR-338-3p和miR-451及抑制miR-184的表達(dá)則可以減少炎性因子誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞凋亡，但是這些miRNA的具體作用機(jī)制目前仍未明確［33-34］。除炎性因子誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞凋亡外，miR-375還參與棕櫚酸誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞凋亡［35］。Li等［35］在其研究中發(fā)現(xiàn)過表達(dá)miR-375可以通過抑制肌營養(yǎng)素(myotrophin)蛋白的表達(dá)，促進(jìn)棕櫚酸誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞凋亡。

Guay等［36］的研究則從另一方面證明了miRNA與胰島β細(xì)胞凋亡的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，胰島β細(xì)胞可以分泌含有miRNA的分泌小體至細(xì)胞間隙來影響周圍細(xì)胞的代謝。用細(xì)胞因子刺激胰島β細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)液中分泌小體內(nèi)的miRNA水平發(fā)生改變，提取這些分泌小體，將其置于正常胰島β細(xì)胞的培養(yǎng)液中則可以增加胰島β細(xì)胞的凋亡，這表明miRNA不僅可以調(diào)節(jié)自身細(xì)胞的凋亡，還可以通過分泌的形式調(diào)控周圍細(xì)胞的凋亡。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和miRNA與胰島β細(xì)胞凋亡

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)ERS與miRNA密切相關(guān)。在ERS中，PERK-eIF2α信號(hào)通路的激活可以促進(jìn)富含miRNA-mRNA復(fù)合體、Ago蛋白以及多種miRNA活性調(diào)節(jié)因子的囊泡-應(yīng)激小體的形成，提示miRNA參與ERS介導(dǎo)的翻譯抑制［37-38］。同時(shí)，一些miRNA的表達(dá)變化可以調(diào)節(jié)或受到UPR信號(hào)通路蛋白的調(diào)節(jié)，發(fā)揮促凋亡或促適應(yīng)的作用［39］。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)數(shù)十個(gè)miRNA與ERS及UPR介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡相關(guān)，這些miRNA作為UPR信號(hào)通路的一部分，或者由UPR相關(guān)蛋白調(diào)控其表達(dá)水平，或者由其他信號(hào)通路誘導(dǎo)，最終通過調(diào)節(jié)UPR信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)水平來介導(dǎo)細(xì)胞的促凋亡反應(yīng)。此外，miRNA還可以通過影響凋亡通路來改變ERS誘導(dǎo)凋亡的作用，而對(duì)其他應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡無明顯作用［40］。

在胰島β細(xì)胞的凋亡中也存在ERS與miRNA的相互作用。TXNIP是UPR信號(hào)通路的下游分支。Filios等［41］在其研究中發(fā)現(xiàn)，在胰島β細(xì)胞內(nèi)TXNIP除自身誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞的凋亡外，還可以增加miR-200b的表達(dá)水平，而miR-200b的高表達(dá)可以通過抑制鋅指增強(qiáng)子結(jié)合蛋白1(zinc finger E-box-binding homeobox 1，Zeb1)的表達(dá)來促進(jìn)胰島β細(xì)胞的凋亡。目前關(guān)于胰島β細(xì)胞內(nèi)ERS與miRNA的關(guān)系研究還很少，而作為細(xì)胞內(nèi)保守存在的細(xì)胞調(diào)控機(jī)制，ERS與miRNA之間必然通過相互影響，調(diào)節(jié)細(xì)胞的凋亡等代謝過程，但是由于ERS以及miRNA對(duì)細(xì)胞的影響與細(xì)胞組織的類型以及應(yīng)激的類型相關(guān)，因此還需要更多的研究來明確及驗(yàn)證胰島β細(xì)胞的凋亡中ERS與miRNA的具體關(guān)系。

結(jié)論與展望

ERS與miRNA是介導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡的重要機(jī)制。ERS通過啟動(dòng)UPR介導(dǎo)高糖、高脂、炎癥因子、缺氧等因素誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞凋亡。研究表明，UPR促凋亡信號(hào)通路的激活以及促適應(yīng)反應(yīng)的不足均參與了誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞的凋亡，因此除抑制UPR的促凋亡途徑外，也可通過增強(qiáng)UPR的促適應(yīng)反應(yīng)來減少胰島β細(xì)胞的凋亡。miRNA是近年來的研究熱點(diǎn)，已有研究表明，胰島β細(xì)胞的凋亡與某些特定miRNA的表達(dá)水平有關(guān)。但是目前大部分miRNA的凋亡調(diào)節(jié)機(jī)制還未明確，同時(shí)部分凋亡相關(guān)的miRNA還參與胰島素合成、分泌的調(diào)節(jié)，因此以miRNA為靶點(diǎn)的凋亡干預(yù)仍需進(jìn)一步研究。目前已經(jīng)在非胰島β細(xì)胞中證實(shí)，ERS與miRNA之間通過多種途徑相互影響，共同調(diào)節(jié)細(xì)胞的凋亡。因此可以將miRNA作為ERS的干預(yù)靶點(diǎn)，或者以ERS/UPR作為改變miRNA表達(dá)水平的途徑，來干預(yù)細(xì)胞的凋亡。在胰島β細(xì)胞的凋亡中也存在著ERS與miRNA的相互作用關(guān)系。已有研究表明，ERS/UPR的下游通路TXNIP可以通過miR-200b誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞的凋亡，而這一發(fā)現(xiàn)也為胰島β細(xì)胞凋亡的干預(yù)提供了新的研究思路。但目前為止，關(guān)于胰島β細(xì)胞的研究較少，還需要更多的研究來明確胰島β細(xì)胞凋亡中ERS與miRNA的具體關(guān)系。

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孫琦電話:010-69155084，E-mail:sunqi@pumch．cn

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1674-9081(2016)01-0048-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.01.010

2015-08-04)