王 博，米東飛，趙 發(fā)，趙士彭

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院，河北 石家莊 050051)

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綜 述

五羥色胺與慢傳輸型便秘關(guān)系研究進(jìn)展

王 博，米東飛，趙 發(fā)，趙士彭

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院，河北 石家莊 050051)

慢傳輸型便秘；5-羥色胺；腸神經(jīng)系統(tǒng)

慢傳輸型便秘(STC)又稱慢通過(guò)性便秘或結(jié)腸無(wú)力，以結(jié)腸傳輸時(shí)間延長(zhǎng)、進(jìn)食后結(jié)腸高振幅推進(jìn)收縮減少為特征，主要癥狀為便意消失、排便次數(shù)減少、糞便干硬、排便費(fèi)力，一般伴有腹脹，癥狀頑固，多發(fā)生于育齡期婦女，而且隨著時(shí)間的推移其癥狀逐漸加重，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[1]。本病占慢性便秘的16%～40%,并且隨著生活質(zhì)量的提高,其發(fā)病率有升高趨勢(shì)。目前有關(guān)STC發(fā)病機(jī)制的研究主要集中于對(duì)腸壁神經(jīng)結(jié)構(gòu)、Cajal起搏細(xì)胞、水通道蛋白等的分布及表達(dá)量進(jìn)行相關(guān)研究。然而，腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)對(duì)胃腸道功能的調(diào)節(jié)必須通過(guò)5-羥色胺(5-HT)信號(hào)系統(tǒng)來(lái)介導(dǎo)，腸神經(jīng)元釋放P物質(zhì)、NO、VIP等神經(jīng)遞質(zhì)，首先必須通過(guò)5-HT作用于腸神經(jīng)元進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)?，F(xiàn)將近年來(lái)5-HT與慢傳輸型便秘關(guān)系的研究情況綜述如下。

1 5-HT的來(lái)源與分布

食物中的色氨酸是5-HT合成的主要原料，色氨酸在5-HT能神經(jīng)元或腸嗜鉻細(xì)胞(EC)內(nèi)經(jīng)色氨酸羥化酶(TpH)催化生成5-羥基-L-色氨酸，后者在L-氨基酸脫羧酶的作用下生成5-HT。TpH是5-HT合成的限速酶，它有兩種同工酶:TpH1和TpH2。TpH1主要存在于EC和腸壁肌間神經(jīng)叢的5-HT能神經(jīng)元內(nèi)，TpH2主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，同時(shí)它也是一種基因產(chǎn)物，所以，5-HT可以在EC、ENS和CNS同時(shí)進(jìn)行。由于外周的5-HT無(wú)法透過(guò)血腦屏障，所以中樞與外周的5-HT合成互不影響，但腦-腸軸的神經(jīng)內(nèi)分泌活動(dòng)受到雙向調(diào)控。

5-HT是參與調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動(dòng)和胃腸分泌功能的重要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和旁分泌信號(hào)分子。人體大約95%的5-HT來(lái)源于消化系統(tǒng),其中90%由腸嗜鉻細(xì)胞中的TpH1合成、分泌,10%位于腸道神經(jīng)元[2]，在肌間神經(jīng)叢血清素能神經(jīng)元內(nèi)經(jīng)TpH2催化、合成。5-HT作用多種多樣，其在引發(fā)胃腸蠕動(dòng)和分泌反射,以及協(xié)調(diào)腸壁血管的舒張與收縮、調(diào)節(jié)內(nèi)臟感覺中起關(guān)鍵作用。近年來(lái)大量人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明5-HT與感覺異常及腸道動(dòng)力有關(guān)[3]。Gershon[4]研究發(fā)現(xiàn)，被敲除TpH2的小鼠神經(jīng)元中的5-HT合成受阻，血清素能神經(jīng)傳遞缺失，從而導(dǎo)致結(jié)腸動(dòng)力減弱，結(jié)腸傳輸時(shí)間延長(zhǎng)。因?yàn)樯窠?jīng)源性5-HT 不僅是一種神經(jīng)遞質(zhì)，也是ENS發(fā)育的重要生長(zhǎng)因子，敲除TpH2后腸肌間神經(jīng)叢發(fā)育不完整。Liu等[5]研究發(fā)現(xiàn)，5-HT能神經(jīng)元可能直接或間接影響運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、Cajal間質(zhì)細(xì)胞和平滑肌，也提示神經(jīng)源性5-HT可能具有調(diào)控結(jié)腸運(yùn)動(dòng)的作用。

2 5-HT與腦-腸軸

近年來(lái)，腦-腸軸異常的研究已經(jīng)成為STC機(jī)制研究的重點(diǎn)[6]。腸道的神經(jīng)支配及調(diào)節(jié)是由ENS 和CNS協(xié)同完成。ENS 是由一級(jí)感覺神經(jīng)元、中間神經(jīng)元、支配胃腸效應(yīng)器的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元組成的獨(dú)立的神經(jīng)系統(tǒng)。胃腸道的運(yùn)動(dòng)很大程度上受到ENS的調(diào)控，而不是直接接受CNS的調(diào)控，因此胃腸運(yùn)動(dòng)具有相對(duì)的獨(dú)立性，并且通過(guò)一系列的神經(jīng)反射將胃腸道與CNS聯(lián)系起來(lái)。神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)的調(diào)控通過(guò)3個(gè)層次的相互協(xié)調(diào)作用來(lái)實(shí)現(xiàn)。第1層次是腸神經(jīng)系統(tǒng)的局部調(diào)控；第2層次位于椎前神經(jīng)節(jié)，接受和調(diào)控來(lái)自腸神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)兩方面的信息；第3層次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，由腦的各級(jí)中樞和脊髓接受內(nèi)外環(huán)境變化時(shí)傳入的各種信息，經(jīng)過(guò)整合，再由自主神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)將其調(diào)控信息傳送到腸神經(jīng)系統(tǒng)或直接作用于胃腸效應(yīng)細(xì)胞。這種在不同層次將胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系起來(lái)的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)稱為腦-腸軸。機(jī)體通過(guò)腦-腸軸之間的神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的雙向環(huán)路進(jìn)行胃腸功能的調(diào)節(jié)稱為腦腸互動(dòng)。外周神經(jīng)與周圍神經(jīng)系統(tǒng)之間的雙向信號(hào)傳遞的異常改變導(dǎo)致內(nèi)臟感覺、動(dòng)力功能的異常。STC患者所表現(xiàn)出的胃腸癥狀表明腦腸之間信號(hào)傳遞的異常改變。

5-HT信號(hào)系統(tǒng)在胃腸道功能紊亂及腦-腸交流中發(fā)揮了重要的作用。5-HT信號(hào)系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)人體情緒、睡眠、食欲和代謝活動(dòng)等多種生理功能。5-HT信號(hào)分子的異常改變導(dǎo)致眾多中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常性疾病的發(fā)生，如焦慮、抑郁以及精神分裂等。5-HT受體激動(dòng)或抑制劑以及5-HT重?cái)z取抑制劑等可以成功地調(diào)節(jié)胃腸功能紊亂以及多種生理功能失調(diào)。

3 5-HT受體亞型與表達(dá)

5-HT受體共包含7種類型，至少包括25個(gè)受體亞型[7]。5-HT調(diào)控腸道運(yùn)動(dòng)、感覺和分泌的作用正是通過(guò)與這些受體結(jié)合而發(fā)生作用的。目前研究最多的與STC有關(guān)的主要是5-HT1，2，3，4，7受體以及5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體(SERT)。

3.1 5-HT1受體 5-HT1受體有8種亞型，分別是5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F、5-HT1G以及5-HT1P,是5-HT受體最大的亞家族。而5-HT1A是與STC的發(fā)生發(fā)展聯(lián)系最為緊密的亞型。5-HT1A受體主要表達(dá)在中樞及腸神經(jīng)元的肌間神經(jīng)叢以及黏膜下神經(jīng)叢，它通過(guò)與G蛋白耦聯(lián)進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，使得第二信使環(huán)腺苷酸單磷酸酯(cAMP)合成減少，進(jìn)而激活鉀離子通道，導(dǎo)致膜發(fā)生超極化，能夠抑制興奮性突出后電位,導(dǎo)致平滑肌松弛，降低腸道平滑肌動(dòng)力,同時(shí)調(diào)控組胺的釋放和肥大細(xì)胞脫顆粒[8]。Gershon[9]研究發(fā)現(xiàn)，黏膜下神經(jīng)叢的內(nèi)在初級(jí)傳入神經(jīng)元通過(guò)黏膜特異性5-HT1P受體誘發(fā)腸蠕動(dòng)和分泌反射，5-HT1P受體同時(shí)也能介導(dǎo)腸神經(jīng)元對(duì)5-HT的慢反應(yīng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)中的慢興奮性5-HT能神經(jīng)傳遞。

3.2 5-HT2受體 5-HT2受體也是一種是G蛋白耦聯(lián)受體，它包含3種亞型，5-HT2A、5-HT2B與5-HT2C，而其中最重要的是5-HT2B受體。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，5-HT2B受體主要在人的結(jié)腸平滑肌尤其是縱形平滑肌以及肌間神經(jīng)叢表達(dá)，結(jié)腸黏膜層也有少量分布，能夠調(diào)節(jié)結(jié)腸的興奮效應(yīng)[10]。Ohashi-Doi等[11]研究發(fā)現(xiàn)，5-HT與5-HT2B受體結(jié)合后可直接興奮平滑肌，使平滑肌收縮。Bassil等[12]研究發(fā)現(xiàn)，5-HT2B受體拮抗劑RS-127445 通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)腸平滑肌肌間神經(jīng)叢上的5-HT2B受體來(lái)抑制結(jié)腸的運(yùn)動(dòng)，從另一方面表明結(jié)腸平滑肌的收縮是通過(guò)激活肌間神經(jīng)元上的5-HT2B受體引起的。

3.3 5-HT3受體 5-HT3受體是胃腸道5-HT受體亞型中非常重要的一種。它是5-HT受體家族中唯一的配體門控陰離子通道大家族成員,為突觸后受位。5-HT3 受體主要分布在胃和結(jié)腸的神經(jīng)元中[10]。在人的結(jié)腸中，5-HT3 受體主要分布于黏膜下、肌層的腸神經(jīng)系統(tǒng)，其中以肌間神經(jīng)叢明顯[13]。而在大鼠胃腸道中以肌間神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)叢多見，集中在神經(jīng)元漿膜附近、黏膜和黏膜下的神經(jīng)纖維上[14]。 5-HT與5-HT3受體結(jié)合可使細(xì)胞膜去極化，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，進(jìn)而興奮中樞神經(jīng)元和外周神經(jīng)元，最終起到調(diào)節(jié)催吐和炎癥反應(yīng)的作用。

3.4 5-HT4受體 5-HT4受體是胃腸道5-HT受體亞型中研究較為深入、作用也是非常重要的一種，它廣泛分布于腦和外周組織中。在外周組織中，5-HT4受體主要分布于胃腸道、心臟和膀胱，而在胃腸道中，腸神經(jīng)元、腸平滑肌細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞中均有表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，5-HT4受體在結(jié)腸主要分布于黏膜層、黏膜下層及肌層，其中以黏膜層和肌間神經(jīng)叢明顯[15]。5-HT4受體具有雙重作用,分布于腸神經(jīng)元上的5-HT4受體在與腸黏膜層上EC分泌的5-HT結(jié)合后，調(diào)控膽堿能系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，激發(fā)分泌、蠕動(dòng)反射，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)；分布于腸平滑肌上的5-HT4受體，可以直接調(diào)控腸道平滑肌的運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致腸道平滑肌的舒張。

3.5 5-HT7受體 5-HT7受體是近年發(fā)現(xiàn)確定的一個(gè)G蛋白耦連受體，存在于人和動(dòng)物的多種組織中。5-HT7受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及消化道，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)位于海馬、丘腦、下丘腦及中縫核，參與情緒、生理節(jié)奏等生理功能的調(diào)節(jié)。在消化道，它主要分布于腸肌間神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)叢以及平滑肌上[16]。Guseva等[17]研究發(fā)現(xiàn)，5-HT7受體在小腸淋巴組織中也有少量分布。5-HT7受體與胃腸感覺、運(yùn)動(dòng)功能密切相關(guān)，Martinez等[18]研究發(fā)現(xiàn)，5-HT7受體可調(diào)節(jié)人結(jié)腸和豚鼠回腸平滑肌松弛。黏膜受刺激后EC釋放5-HT，通過(guò)5-HT7受體激活A(yù)H神經(jīng)元，依次激活下行神經(jīng)元，導(dǎo)致平滑肌松弛，并且5-HT7受體可藕聯(lián)腺苷酸環(huán)化酶，調(diào)節(jié)單磷酸腺苷的合成而直接導(dǎo)致平滑肌松弛。

3.6 5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體 SERT主要分布于腸黏膜層、黏膜下層、肌層以及肌間神經(jīng)叢，以黏膜層和肌間神經(jīng)為主[13]。5-HT在完成其生理功能后，必須被滅活，否則會(huì)造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的紊亂，如焦慮、抑郁以及精神分裂癥等。而神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞膜上表達(dá)特異性的SERT可以將發(fā)揮完作用的5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，在線粒體內(nèi)的單胺氧化酶的作用下轉(zhuǎn)變成5-羥吲哚乙酸而進(jìn)行降解、滅活。研究發(fā)現(xiàn)，被敲出SERT基因的小鼠，其腸道功能發(fā)生紊亂，出現(xiàn)類似腸易激的癥狀，這可能與腸道局部5-HT水平增加，導(dǎo)致5-HT受體脫敏有關(guān)[19]。SERT是細(xì)胞外5-HT的最有力的調(diào)控者，與5-HT具有很高的親和力，從而嚴(yán)格控制5-HT神經(jīng)遞質(zhì)的強(qiáng)度和持續(xù)作用時(shí)間，因此SERT的變化可引起多種生理功能紊亂[20]。

4 5-HT在慢傳輸型便秘患者中的應(yīng)用

5-HT1A受體與人類的焦慮、抑郁、性活動(dòng)、阿爾茨海默癥等都有密切聯(lián)系。丁建華等[13]研究發(fā)現(xiàn)，5-HT1A受體在STC患者結(jié)腸肌間神經(jīng)叢表達(dá)升高可引起腸動(dòng)力下降，提示5-HT1A受體拮抗劑可能促進(jìn)STC患者結(jié)腸的蠕動(dòng)。然而STC患者大多數(shù)都有焦慮、抑郁癥狀，而目前臨床上大多應(yīng)用5-HT1A受體激動(dòng)劑來(lái)對(duì)STC患者進(jìn)行抗抑郁和焦慮治療，如抗抑郁藥吉吡隆，抗焦慮藥坦度螺酮等,從而緩解STC患者的伴隨癥狀。

5-HT2B受體與STC的關(guān)系主要表現(xiàn)在5-HT2B受體在STC 患者結(jié)腸平滑肌層的表達(dá)降低，這提示5-HT2B受體的激動(dòng)劑可能提高結(jié)腸平滑肌的興奮性效應(yīng)，使結(jié)腸動(dòng)力增強(qiáng)，促進(jìn)腸蠕動(dòng)[21]。然而 Morita等[22]研究發(fā)現(xiàn)5-HT2B受體拮抗劑未能增強(qiáng)結(jié)腸動(dòng)力，所以5-HT2B受體亞型還需要我們進(jìn)一步進(jìn)行研究。

5-HT3受體與STC的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。索靜宇等[23]研究發(fā)現(xiàn)，5-HT3受體在大鼠胃、小腸、結(jié)腸黏膜的表達(dá)降低,提示STC胃腸道存在5-HT3受體的表達(dá)下調(diào)。5-HT3受體一方面可傳遞腸至腦的信息，介導(dǎo)胃結(jié)腸反射，另一方面又參與胃腸動(dòng)力的產(chǎn)生[24]。5-HT3受體的表達(dá)下調(diào)一方面影響了腸感覺向腦的傳遞,使便意減少；另一方面又使胃腸動(dòng)力減弱,減慢了胃腸道的傳輸,從而誘導(dǎo)便秘產(chǎn)生。5-HT3受體拮抗劑能夠延遲結(jié)腸以及全腸道傳輸時(shí)間，同時(shí)它還能夠促進(jìn)腸道水分吸收與大便黏稠度，抑制餐后腸蠕動(dòng)，最終導(dǎo)致結(jié)腸傳輸緩慢。

5-HT4受體是目前臨床上研究最多的一種受體。研究發(fā)現(xiàn)5-HT4受體在STC患者結(jié)腸黏膜層和肌間神經(jīng)叢表達(dá)下調(diào)，引起腸蠕動(dòng)減弱，腸分泌反射不能正常進(jìn)行，這可能是STC發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制[13]。大量研究證明5-HT4受體激動(dòng)劑可以增強(qiáng)腸蠕動(dòng)，能縮短STC的結(jié)腸傳輸時(shí)間[25]。普蘆卡必利是目前臨床上研究較多的一種高選擇性5-HT4受體激動(dòng)劑,它可以改善腸道功能，加快結(jié)腸傳輸速度，同時(shí)還可以緩解腹痛、腹脹，改善便秘型腸易激綜合征(IBS)的腸道運(yùn)輸功能[26]。同時(shí)普蘆卡必利還具有修復(fù)、重塑損傷的腸壁神經(jīng)叢的作用[27]。Kawahara等[28]研究發(fā)現(xiàn)，5-HT4受體激動(dòng)劑可以促進(jìn)腸道神經(jīng)系統(tǒng)的重建。Takaki等[29]發(fā)現(xiàn)激動(dòng)5-HT4受體可以恢復(fù)直腸切除吻合術(shù)后模型動(dòng)物的排便反射。這也從另一方面說(shuō)明5-HT4受體激動(dòng)劑通過(guò)修復(fù)、重塑受損的腸肌間神經(jīng)叢而改善腸道功能，加快結(jié)腸傳輸。

5-HT7受體陽(yáng)性細(xì)胞在小腸主要分布于黏膜下層神經(jīng)叢，在結(jié)腸主要分布于肌間神經(jīng)叢[16]。Glatzle等[14]研究發(fā)現(xiàn)，STC患者的結(jié)腸平滑肌中5-HT7受體的表達(dá)增高，可能導(dǎo)致結(jié)腸平滑肌松弛，這從另一方面提示5-HT7受體的高表達(dá)抑制了腸蠕動(dòng)以及腸分泌反射的正常進(jìn)行，從而參與了STC的形成。同時(shí)也說(shuō)明5-HT7受體拮抗劑，如sb-269970-a和sb-656104-a，可能會(huì)增強(qiáng)結(jié)腸蠕動(dòng)，加快結(jié)腸傳輸。目前5-HT7受體拮抗劑正處于基礎(chǔ)研究階段，這也為我們治療STC提供了一個(gè)新的藥物靶點(diǎn)。

SERT與STC的形成也有一定的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，SERT在黏膜層及肌間神經(jīng)叢的表達(dá)下調(diào)，而STC患者的結(jié)腸常伴隨5-HT表達(dá)的升高[13]。5-HT在完成其生理功能后，必須被滅活，否則會(huì)造成胃腸道功能的紊亂，而其降解、滅活是由SERT負(fù)責(zé)介導(dǎo)的。這些充分說(shuō)明SERT的表達(dá)下降可能是STC發(fā)生的機(jī)制之一。Li等[30]研究顯示，STC患者結(jié)腸組織中孕酮受體(P4R)表達(dá)升高，孕酮通過(guò)作用于SERT促使腸道環(huán)行肌收縮減弱，從而降低腸道動(dòng)力，增加糞便通過(guò)結(jié)腸時(shí)間。

5 結(jié) 語(yǔ)

總之，隨著研究的不斷深入，5-HT信號(hào)系統(tǒng)在STC中的病理、生理以及治療中的作用逐漸明晰。目前臨床上研究較多的是5-HT3受體、5-HT4受體、5-HT7受體以及SERT。然而對(duì)于5-HT受體亞型表達(dá)異常的產(chǎn)生機(jī)制以及5-HT與其他腸神經(jīng)遞質(zhì)的作用，尚有待作更深入的研究，從而為STC的治療提供更好的藥物治療選擇。

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趙士彭，E-mail：2818825602@qq.com

河北省2015臨床醫(yī)學(xué)優(yōu)秀人才培養(yǎng)和基礎(chǔ)課題研究項(xiàng)目(361005)

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.35.039

R574.62

A

1008-8849(2016)35-3984-04

2016-06-19