龔 亮，陳秀生，彭紅波，丁 嵬

(1. 解放軍第458醫(yī)院，廣東 廣州 510602；2. 南方醫(yī)科大學(xué)何賢紀(jì)念醫(yī)院，廣東 廣州 511400)

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神經(jīng)干細(xì)胞移植治療神經(jīng)退行性疾病的研究進(jìn)展

龔 亮1，陳秀生1，彭紅波2，丁 嵬1

(1. 解放軍第458醫(yī)院，廣東 廣州 510602；2. 南方醫(yī)科大學(xué)何賢紀(jì)念醫(yī)院，廣東 廣州 511400)

神經(jīng)干細(xì)胞；神經(jīng)退行性疾病；移植

干細(xì)胞是指具有自我更新及多向分化潛能的未分化或低分化細(xì)胞，能夠不斷分裂增殖，并在一定條件下分化成多種功能細(xì)胞和組織[1]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，神經(jīng)細(xì)胞不可再生，神經(jīng)損傷很難恢復(fù)。1992年，Reynolds等[2]首次證實(shí)了神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells，NSCs)的存在，提出神經(jīng)干細(xì)胞的概念，此后興起了“如何以干細(xì)胞取代損傷和變性的腦組織”的研究熱潮，成為很多無法治愈的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的新希望。現(xiàn)將神經(jīng)干細(xì)胞移植治療帕金森病、老年性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、亨廷頓氏病四大常見神經(jīng)退行性疾病的國內(nèi)外相關(guān)研究情況綜述如下。

1 神經(jīng)干細(xì)胞移植對帕金森病的治療研究

帕金森病(Parkinson’s Oisease，PD)是一種緩慢發(fā)展的選擇性中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失和紋狀體多巴胺含量減少的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[3],是中老年常見的運(yùn)動障礙性疾病之一?；颊弑憩F(xiàn)為震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩與體位平衡障礙等癥狀，目前尚無行之有效的根治方案，隨著我國人口的老齡化，這一類疾病將會越來越多。

傳統(tǒng)的帕金森病治療方法主要有藥物治療和手術(shù)治療。藥物治療包括目前常用的多巴胺替代藥——左旋多巴制劑，以及作為輔助藥物的多巴胺受體激動劑、鐵螯合劑、抗氧化劑等。但目前的藥物治療方法會產(chǎn)生不良反應(yīng)且僅能部分改善其早期癥狀，并不能阻礙疾病的進(jìn)展[4-5]。傳統(tǒng)的手術(shù)治療主要代表為腦立體定向毀損術(shù)或蒼白球毀損術(shù)+丘腦Vim核毀損術(shù)，但其創(chuàng)傷面積較大，適應(yīng)證局限且遠(yuǎn)期效果難保證。另外一種外科治療方法是結(jié)合立體定向技術(shù)將電極植入腦內(nèi)，通過高頻電流進(jìn)行深部腦刺激，其療效較好且不破壞腦組織，但會出現(xiàn)構(gòu)語障礙和感覺異常等不良反應(yīng)，遠(yuǎn)期效果同樣不能確定，并且其高昂的費(fèi)用亦不被一般患者家庭所接受[6]。而神經(jīng)干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)為發(fā)展?jié)撛诘男炉煼裣孪Ｍ?/p>

目前應(yīng)用于帕金森移植治療研究最鼓舞人心的案例來自于 Kefalopoulou等[7]所報(bào)道的2個病例。2例患者接受了人類胚胎腹側(cè)中腦組織的紋狀體移植作為帕金森病的恢復(fù)性治療，該組織富含多巴胺能神經(jīng)母細(xì)胞。為評估這些移植物的長期效果，分別在移植后15和18年進(jìn)行臨床評估，采用UPDRS量表評估運(yùn)動功能以及運(yùn)動并發(fā)癥。術(shù)后1年運(yùn)動功能逐步改善，并維持至移植后18年，而這2例患者已經(jīng)終止了并且保持無任何的多巴胺能藥物治療。上述案例表明多巴胺能細(xì)胞移植可為帕金森病患者提供極長期的癥狀性緩解。美國西北大學(xué)另兩名學(xué)者在2月份雜志中對該文進(jìn)行了評論，稱該病例報(bào)道是在現(xiàn)有的領(lǐng)域內(nèi)細(xì)胞移植數(shù)據(jù)中是“重要但是反常的”[8]，然而該報(bào)道也對未來干細(xì)胞源性細(xì)胞移植有潛在意義。報(bào)道證實(shí)了喪失功能的多巴胺能細(xì)胞可被新的神經(jīng)元代替，并支配紋狀體，釋放多巴胺。他們認(rèn)為，該2例患者在長期的隨訪中可保持運(yùn)動功能無惡化或僅有輕微惡化，這可能歸功于治療的延緩疾病進(jìn)展或神經(jīng)保護(hù)作用。Yoon 等[9]將人腦來源的神經(jīng)干細(xì)胞及人牙乳頭來源的干細(xì)胞分別移植入PD大鼠黑質(zhì)，牙乳頭來源干細(xì)胞組所有大鼠均于2周后死于腫瘤，人腦來源神經(jīng)干細(xì)胞組顯示出很好兼容性，部分植入細(xì)胞在受損部位定植，分化為多巴胺能神經(jīng)元，不發(fā)生免疫排斥。后續(xù)實(shí)驗(yàn)顯示，在第6周的時候檢測到多巴胺的分泌顯著性增加[10]。張曉英[11]取12周人胚胎腦組織體外培養(yǎng)擴(kuò)增，計(jì)數(shù)5×106～2×107制作成混懸液4～6 mL，通過腰穿、頸動脈注射途徑植入30例帕金森病患者體內(nèi)，1次/周，共3次。發(fā)現(xiàn)2周齡胚胎培養(yǎng)的神經(jīng)干細(xì)胞可在體外穩(wěn)定擴(kuò)增，并且具有分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的能力。通過隨訪發(fā)現(xiàn)神經(jīng)干細(xì)胞移植能有效控制帕金森病病理進(jìn)程、恢復(fù)受損腦功能，改善患者的神經(jīng)功能，無明顯并發(fā)癥。2012年，由我國衛(wèi)生部教育司組織，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會承擔(dān)的“干細(xì)胞臨床應(yīng)用安全性評估”，檢索中外數(shù)據(jù)庫2012年10月之前發(fā)表的關(guān)于干細(xì)胞臨床研究的中英文文獻(xiàn)，以嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)篩選納入的74篇(神經(jīng)干細(xì)胞納入7篇)分析顯示：神經(jīng)干細(xì)胞移植多見于神經(jīng)系統(tǒng)疾病，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無致瘤性報(bào)道[12]。

2 神經(jīng)干細(xì)胞移植對阿爾茲海默癥的治療研究

阿爾茲海默癥(Alzheimer’s disease ，AD)，俗稱老年性癡呆，表現(xiàn)為記憶缺失，漸進(jìn)性的認(rèn)知障礙，以及神經(jīng)損傷。AD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未闡明，特征性病理改變?yōu)棣碌矸蹣拥鞍壮练e形成的細(xì)胞外老年斑和tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)，以及神經(jīng)元丟失伴膠質(zhì)細(xì)胞增生等[13-14]，是多發(fā)與老年人的毀滅性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前尚無有效的治療方法。

在臨床上，常常使用乙酰膽堿酯酶抑制劑來增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)元缺失帶來的功能性病變，但是，該治療方案也只是用于暫時的功能改善，并無法從根本上改變病變的進(jìn)程[15]。神經(jīng)干細(xì)胞被認(rèn)為能夠替換缺損神經(jīng)組織，并能誘導(dǎo)內(nèi)源性神經(jīng)組織重建[16-17]。Lee等[18]嘗試將人來源的神經(jīng)干細(xì)胞移植進(jìn)AD小鼠模型體內(nèi)，并于移植后第7周檢測到其定植、遷移及分化相關(guān)指標(biāo)，其部分疾病表現(xiàn)，比如空間記憶能力、運(yùn)動協(xié)調(diào)能力，相對于對照組得到一定程度的改善，并且減少了β淀粉樣蛋白沉積及抑制tau蛋白過度磷酸化，遺憾的是其長期認(rèn)知能力改善效果并不明顯。Ager等[19]的研究卻顯示不一樣的結(jié)果。其研究顯示移植入的人源性神經(jīng)干細(xì)胞對兩種AD小鼠轉(zhuǎn)基因模型的認(rèn)知障礙及空間記憶能力均有改善作用，但是β淀粉樣蛋白沉積及tau蛋白過度磷酸化并未有顯著性改善，猜測可能和移植時機(jī)有聯(lián)系。Kim等[20]的研究顯示，移植的時機(jī)會對治療效果產(chǎn)生重要影響。他們將神經(jīng)干細(xì)胞分別移植入13周齡及15周齡的AD模型小鼠：Tg2576模型小鼠[21]，并于2個月后分別檢測其學(xué)習(xí)及記憶能力、β淀粉樣蛋白沉積、tau蛋白過度磷酸化情況，結(jié)果和對照組相比，13周齡模型鼠各項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)改善明顯，然而15周齡的和對照組相比沒有顯著性差異。這提示移植時機(jī)對治療效果有影響，越早期移植治療效果越明顯。Blurton-Jones等[22]認(rèn)為移植的神經(jīng)干細(xì)胞通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)，改變病變位置微環(huán)境，發(fā)揮一定治療作用。

3 神經(jīng)干細(xì)胞移植對萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥的治療研究

肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)，也稱為盧·格里克癥(Lou Gehrig’s disease)、漸凍人癥，是一種致命的神經(jīng)退行性疾病[23]。病變累及腦與脊髓上下行運(yùn)動神經(jīng)元，導(dǎo)致肌肉無力、萎縮，言語、吞咽、呼吸功能障礙的遲發(fā)性神經(jīng)變性疾病[24]，這種疾病極少如老年性癡呆般影響患者的高級神經(jīng)活動，大多數(shù)晚期患者思維、記憶、人格和智力與發(fā)病前無異。

此病尚無行之有效的治療方式，目前多采用藥物治療及相應(yīng)的輔助治療，但也無力回天，患者生存質(zhì)量日益下降，大多數(shù)在診斷后5年內(nèi)死亡[25]。因此，臨床工作者及患者寄希望于能夠利用干細(xì)胞治療開發(fā)新的治療方式。

大量的研究也證實(shí)神經(jīng)干細(xì)胞在ALS的治療上具有潛在的治療效果。一項(xiàng)針對神經(jīng)干細(xì)胞治療ALS的Meta分析結(jié)果顯示，將神經(jīng)干細(xì)胞(人源或鼠源)移植入SOD1(G93A)ALS小鼠模型，疾病進(jìn)程得到一定的延緩，存活時間較對照組延長。研究者認(rèn)為這是由于移植的神經(jīng)干細(xì)胞分泌的神經(jīng)營養(yǎng)因子維持神經(jīng)功能，并且抑制神經(jīng)膠質(zhì)形成及炎癥發(fā)生[26]。美國的一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床實(shí)驗(yàn)分別往12例ALS患者脊柱內(nèi)注射神經(jīng)干細(xì)胞，臨床評估顯示在注射后的第6個月到第18個月，疾病惡化明顯延緩，安全性也有所保障,后續(xù)研究仍在進(jìn)行[27-30]。2014年，該團(tuán)隊(duì)對椎管移植神經(jīng)干細(xì)胞的患者進(jìn)行跟蹤研究報(bào)道，利用FISH、IHC及qPCR等對移植細(xì)胞存活狀態(tài)進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示部分移植的細(xì)胞分化成神經(jīng)元，并有部分仍保留其干細(xì)胞表型；直至移植后2.5年，仍檢測到有移植的細(xì)胞存活[26，31]。吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院內(nèi)分泌科利用神經(jīng)干細(xì)胞移植治療肌萎縮脊髓側(cè)索硬化癥，第一階段給予靜脈輸注胚胎神經(jīng)干細(xì)胞30 mL(5 000萬U)及胚胎多潛能干細(xì)胞30 mL(5 000萬U)，每次間隔3 d，15 d為1個療程；第二階段給予椎管鞘內(nèi)注射胚胎神經(jīng)干細(xì)胞1 000萬IU、2 000萬IU。每次間隔5～7 d，共注射3次。結(jié)果患者干細(xì)胞移植順利，吞咽功能和四肢肌力改善[32]。

4 神經(jīng)干細(xì)胞移植對亨廷頓氏病的治療研究

亨廷頓氏病(Huntington disease，HD)是一種致命性的神經(jīng)退行性疾病，表現(xiàn)為伴隨著腦細(xì)胞的損傷，患者運(yùn)動、認(rèn)知及行為能力的下降。此病多發(fā)于35～45歲的“黃金時期”?，F(xiàn)有的治療手段無法改變疾病的進(jìn)程，大多數(shù)患者最后往往死于嚴(yán)重的腦萎縮導(dǎo)致的死亡[33-34]。新的治療方法亟待開發(fā)。

21世紀(jì)初，有研究者將流產(chǎn)胎兒的腦細(xì)胞移植給HD患者，跟蹤研究顯示，移植的外源細(xì)胞在患者腦損傷區(qū)域存活并檢測到分化[35]，患者的運(yùn)動能力及認(rèn)知能力也得到提升[36]。Rossignol等[37]將人流產(chǎn)胎兒端腦分離的神經(jīng)干細(xì)胞移植如HD大鼠模型，結(jié)果顯示，相較于空白對照組，實(shí)驗(yàn)組的運(yùn)動能力得到提升，細(xì)胞損傷情況有所好轉(zhuǎn)。免疫組化的結(jié)果也提示，細(xì)胞定植并分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞和氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)元。作者認(rèn)為該結(jié)果得益于移植細(xì)胞分泌的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)發(fā)揮的神經(jīng)保護(hù)作用。神經(jīng)干細(xì)胞移植治療另外一份聯(lián)合運(yùn)用神經(jīng)干細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的研究顯示，聯(lián)合運(yùn)用神經(jīng)干細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的HD大鼠，癥狀的改善比單純應(yīng)用更顯著，并且持續(xù)的時間更長，并認(rèn)為這是因?yàn)楣撬栝g充質(zhì)干細(xì)胞的存在塑造了一個適合神經(jīng)干細(xì)胞定植的微環(huán)境，更適宜神經(jīng)干細(xì)胞存活并發(fā)揮作用[38]。這為后面的研究提供一個不一樣的思路。

5 展 望

再生醫(yī)學(xué)是當(dāng)今國際的研究熱點(diǎn)，被定義為運(yùn)用某些材料，比如干細(xì)胞或生物制劑，從根本上修復(fù)受損組織或系統(tǒng)，恢復(fù)其完整功能[39]，這為很多以前認(rèn)為難治或不可治的疾病帶來希望。

神經(jīng)退行性疾病是由于神經(jīng)元或其髓鞘的缺失，隨著時間推移而惡化，以導(dǎo)致功能障礙。大腦和脊髓的細(xì)胞一般是不會再生的，過度的損害是毀滅性的，不可逆轉(zhuǎn)的。因此，移植外源性功能細(xì)胞被認(rèn)為是一種可行的策略。而相對于神經(jīng)系統(tǒng)疾病，神經(jīng)干細(xì)胞自然而然成為此中焦點(diǎn)。

人神經(jīng)干細(xì)胞/神經(jīng)祖細(xì)胞主要有3個來源：①流產(chǎn)或夭折的嬰兒腦組織[40]；②部分疾病外科手術(shù)切除的特定區(qū)域[41]；③健康人死后的腦組織[42]。神經(jīng)干細(xì)胞的運(yùn)用繞不開倫理的坎，但是隨著社會及科技的進(jìn)步，這個問題有望得到較好解決，或許未來iPS來源的神經(jīng)干細(xì)胞能夠做到各項(xiàng)指標(biāo)和神經(jīng)干細(xì)胞沒任何區(qū)別，又或者未來腦組織能夠像器官捐獻(xiàn)那樣得到法律認(rèn)可，這都不得而知。隨著前赴后繼的科研工作者們的努力，在神經(jīng)干細(xì)胞的運(yùn)用安全性及有效性上拿出更具說服力的證據(jù)，相信就離臨床運(yùn)用就不遠(yuǎn)了。

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陳秀生，E-mail： 13631341977@163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.35.040

R622.3

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1008-8849(2016)35-3987-04

2016-06-20