鄧 姍，李 雷，彭 澎

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100730

婦科內(nèi)分泌學(xué)研究進(jìn)展

鄧 姍，李 雷，彭 澎

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100730

婦科內(nèi)分泌學(xué);多囊卵巢綜合征;絕經(jīng);卵巢儲備功能;子宮出血

婦科內(nèi)分泌學(xué)是研究女性一生從小到老、有關(guān)下丘腦-垂體-卵巢軸各種生殖內(nèi)分泌疾患的一門相對年輕而發(fā)展迅速的學(xué)科，包括性發(fā)育異常、性早熟、異常子宮出血、多囊卵巢綜合征 (polycystic ovarian syndrome，PCOS)、閉經(jīng)、高泌乳素血癥、不孕與不育，以及圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后治療等，其中輔助生殖技術(shù)是近年來發(fā)展迅猛的領(lǐng)域之一，其相關(guān)內(nèi)容可獨(dú)立成章，另行介紹。此次文獻(xiàn)總覽旨在梳理婦科內(nèi)分泌代表性疾病的研究動態(tài)和進(jìn)展。

多囊卵巢綜合征

PCOS是育齡期女性十分常見的婦科內(nèi)分泌疾病，與代謝綜合征緊密相關(guān)。除了藥物治療，改善生活方式是否可以改變PCOS的預(yù)后也備受學(xué)界關(guān)注。有研究通過體格檢查和血清學(xué)檢查評估不同運(yùn)動強(qiáng)度 (劇烈運(yùn)動、適量運(yùn)動及不運(yùn)動)對健康的獲益情況，結(jié)果顯示除外年齡、體重指數(shù) (body mass index，BMI)及總運(yùn)動量的影響，劇烈運(yùn)動可以使PCOS患者獲得更好的代謝指標(biāo)，降低代謝綜合征的發(fā)生風(fēng)險［1］。

此外，PCOS的診斷仍然是研究熱點(diǎn)。一項納入2014例PCOS患者 (根據(jù)2003鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn))的印度橫斷面臨床研究表明，葡萄糖耐量異常 (abnormality of glucose tolerance，AGT)在PCOS患者的總發(fā)生率為36.3%(其中糖尿病發(fā)生率為6.3%，空腹血糖異常/糖耐量異常發(fā)生率為30%)，其發(fā)生率隨年齡 (11～20、21～30、31～40和41～50歲的發(fā)生率分別為30.3%、35.4%、51.0%和58.8%)和BMI增加而升高;有糖尿病家族史的患者占54.6%(953/1746)，AGT與體重、BMI、腰圍和2 h血糖水平相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)與糖尿病家族史相關(guān);就AGT篩查而言，2 h口服葡萄糖耐量試驗(yàn) (oral glucose tolerance test，OGTT)比空腹血糖敏感性更高，單純應(yīng)用空腹血糖水平診斷會導(dǎo)致107例 (6.1%)患者漏診。該文作者認(rèn)為，在印度PCOS年輕婦女中AGT的發(fā)生率較高，不能僅通過2型糖尿病家族史預(yù)測，OGTT能夠明顯提高檢出率［2］。

還有研究針對PCOS相關(guān)臨床特征進(jìn)行遺傳學(xué)風(fēng)險評分 (genetic risk score，GRS)，驗(yàn)證全基因組關(guān)聯(lián)研究 (genome wide association study，GWAS)發(fā)現(xiàn)的PCOS相關(guān)基因位點(diǎn)與PCOS相關(guān)臨床特征的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCOS組GRS高于對照組 (8.8比8.2，P＜0.01)，并且用年齡和體重校正后與PCOS臨床特征明顯相關(guān);GRS四分位數(shù)分析表明，最高四分位數(shù)組的人群較最低四分位數(shù)組患PCOS的風(fēng)險明顯增加(OR=6.28，P＜0.001);所有病例游離睪酮水平、每年月經(jīng)次數(shù)、卵巢體積和卵泡數(shù)都明顯與GRS相關(guān)(P＜0.01)。該研究也提示GRS可以用于人群中無癥狀PCOS患者的篩查，以及基于個體化治療目的給予精準(zhǔn)風(fēng)險分類，以大大改善患者的健康結(jié)局［3］。

絕經(jīng)相關(guān)臨床癥狀與治療

絕經(jīng)相關(guān)臨床癥狀

絕經(jīng)相關(guān)臨床癥狀流行病學(xué)研究仍然是婦科內(nèi)分泌領(lǐng)域研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。

針對絕經(jīng)相關(guān)臨床癥狀，有多項研究分別關(guān)注血管舒縮障礙癥狀 (vasomotor symptoms，VMS)、性生活困難及外陰陰道萎縮 (vulvar and vaginal atrophy，VVA)的流行病學(xué)特征。如一項來自澳大利亞納入1548名65～79歲老年女性的研究，使用絕經(jīng)生活質(zhì)量問卷［menopause quality of life(MenQOL)questionnaire］評價老年女性VMS(潮熱、夜間盜汗或多汗)及性生活困難癥狀 (性親密障礙、性欲和陰道干澀)的臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度。結(jié)果表明，在未使用激素治療的女性中，有至少一種VMS者占32.8%，中重度VMS患病率約為3.4%;54.4%有性伴侶的女性有性生活困難癥狀，32.5%主訴在最近一個月性交中感到陰道干澀。多因素分析結(jié)果顯示，與VMS相關(guān)的影響因素包括年齡、肥胖、護(hù)理他人和雙側(cè)卵巢切除后。研究者認(rèn)為，社區(qū)居住的老年女性VMS和VVA癥狀很常見，但大多數(shù)未進(jìn)行治療，并提出由性生活困難所致的痛苦程度需要進(jìn)一步評估［4］。

意大利絕經(jīng)協(xié)會開展的絕經(jīng)后婦女陰道萎縮研究納入了913名來自多中心、平均年齡 (59.3±7.4)歲的女性，主要評估絕經(jīng)女性存在陰道萎縮的主觀感覺，以及任何VVA的客觀表現(xiàn)，即絕經(jīng)期泌尿生殖癥狀 (genitourinary syndrome of menopause，GSM)。結(jié)果表明，722名女性 (79.1%)存在GSM，絕經(jīng)后1～6年患病率為64.7%～84.2%。工作久坐女性患病呈高風(fēng)險 (OR:1.8，95%CI:1.3～2.5，P=0.0005)，近期陰道感染也是危險因素 (OR:2.48，95%CI: 1.33～4.62，P=0.0041)。GSM的主要癥狀包括陰道干燥 (100%)、性生活困難 (77.6%)、陰道燒灼感(56.9%)、瘙癢 (56.6%)和排尿困難 (36.1%);婦科查體陽性體征包括陰道黏膜干燥 (99%)、陰道皺褶變平 (92.1%)、黏膜蒼白 (90.7%)、黏膜脆性增加 (71.9%)及點(diǎn)狀充血 (46.7%);僅 274例(30%)患者既往診斷為VVA/GSM。既往治療方案包括無治療 (9.8%)、全身激素治療 (9.2%)、外陰陰道局部激素治療 (44.5%)或局部非激素藥物治療(36.5%)，其中266例 (97.1%)在接受調(diào)查時仍有癥狀。研究者得到的結(jié)論是:GSM非常常見，但目前缺乏規(guī)范的診斷和治療，仍需探尋早期發(fā)現(xiàn)和相應(yīng)治療的方法［5］。

絕經(jīng)期婦女患手骨關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險可能超過其他類型的骨關(guān)節(jié)炎。已有報道手骨關(guān)節(jié)炎與絕經(jīng)相關(guān)性的證據(jù)，這些報道提示有必要對那些癥狀性的、標(biāo)準(zhǔn)治療無效的手骨關(guān)節(jié)炎隊列研究所應(yīng)用的藥物進(jìn)行特別設(shè)計的對照試驗(yàn)，調(diào)查激素替代治療 (menopausal hormone therapy，MHT)對有嚴(yán)重手痛和功能障礙，而采用其他常規(guī)治療無效患者的作用尤為重要［6］。

絕經(jīng)相關(guān)癥狀治療

關(guān)于絕經(jīng)女性VVA的治療，近期有隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)探索茴香陰道軟膏對女性絕經(jīng)后陰道萎縮的治療效果。研究納入60名絕經(jīng)后女性 (45～65歲)，研究對象被隨機(jī)分為兩組，分別接受安慰劑和5%茴香陰道軟膏 (每組30名)治療，用法為每天一次，每次5 g，共8周。結(jié)果顯示，茴香陰道軟膏組治療后8周，陰道表層細(xì)胞數(shù)量較對照組顯著增加 (76.1± 15.3比11.8±8.0，P＜0.001)，治療組中層和基底上層細(xì)胞數(shù)量顯著減少 (P＜0.001)，且陰道pH值顯著下降 (100%比7.4%，P＜0.001);陰道成熟指數(shù)(maturation vaginal index，MVI)為65～100，而40.7%對照組女性MVI為50～64(P＜0.001)。該研究得出結(jié)論，茴香陰道軟膏能有效改善絕經(jīng)后女性陰道萎縮癥狀，且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，但仍需更大樣本的相關(guān)研究對其治療作用予以驗(yàn)證［7］。

絕經(jīng)激素治療 (menopause hormone therapy，MHT)與乳腺癌的風(fēng)險一直是臨床十分關(guān)注的問題。以2002年婦女健康倡議 (Women's Health Initiative，WHI)研究為標(biāo)志，在過去10年中歐洲許多國家MHT應(yīng)用均有所減少。一項來自歐洲11國的研究數(shù)據(jù)表明，雖然歐洲各國在監(jiān)測年限內(nèi)MHT應(yīng)用減少，但乳腺癌的發(fā)病率卻沒有降低，目前僅提示替勃龍與乳腺癌風(fēng)險相關(guān)［8］。MHT相關(guān)乳腺癌風(fēng)險復(fù)雜且原因尚未完全明了，該長期隨診分析結(jié)果與既往很多短期隨診研究結(jié)果有出入，對于該結(jié)果的解讀和驗(yàn)證，尤其是相關(guān)影響因素 (MHT治療方案、遺傳因素、乳腺癌篩查方法和時機(jī)等)仍需要進(jìn)一步深入研究［8］。

絕經(jīng)相關(guān)指南

英國國家健康研究所和護(hù)理機(jī)構(gòu) (National Institute for Health and Care Excellence，NICE)于2015年更新了絕經(jīng)診治指南。NICE的推薦基于對現(xiàn)有證據(jù)的系統(tǒng)性評價及經(jīng)濟(jì)效益的精確考慮。NICE指南包括:個體化處理、絕經(jīng)診斷、信息和建議、短期絕經(jīng)癥狀管理、乳腺癌女性及乳腺癌高危女性、激素替代治療 (hormone replacement therapy，HRT)長期受益和風(fēng)險以及卵巢早衰等［9］。

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(New Engl J Med)綜述美國國家骨質(zhì)疏松基金會、英國國家骨質(zhì)疏松協(xié)作組和加拿大科學(xué)顧問委員會關(guān)于骨質(zhì)疏松的指南，在2016年發(fā)表了有關(guān)絕經(jīng)女性骨質(zhì)疏松診療策略的文章［10］。目前，對絕經(jīng)早期女性何時進(jìn)行雙能X線吸收法 (dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)進(jìn)行骨質(zhì)疏松檢查還缺乏一致的認(rèn)識。低BMI被認(rèn)為是骨質(zhì)疏松的一個主要風(fēng)險因素，有研究探索單獨(dú)BMI篩查與其他5種現(xiàn)行篩查方法相比對絕經(jīng)早期女性骨質(zhì)疏松的預(yù)測價值［11］。其他5種篩查方法分別為美國預(yù)防服務(wù)專責(zé)小組 (U.S.Preventive Services Task Force，USPSTF)制定的9.3% 骨折風(fēng)險評估工具 (Fracture Risk Assessment，F(xiàn)RAX)閾值，基于危險因素的評估方法 (≥1個危險因素)，骨質(zhì)疏松自評工具 (osteoporosis self-assessment tool，OST)小于2，骨質(zhì)疏松評估工具 (osteoporosis risk assessment instrument，ORA)大于9，以及骨質(zhì)疏松簡易計算風(fēng)險評估得分 (simple calculated osteoporosis risk estimation，SCORE)≥6。該研究共納入445名年齡50～64歲的絕經(jīng)早期女性，其中95%為白人，共有38名女性確診為骨質(zhì)疏松 (T-score≤－2.5)。BMI＜28 kg/m2時敏感性最高為95%，陰性似然比 (negative likelihood ratio，LR－)最小為0.14，曲線下面積 (area under the curve，AUC)為0.73，需篩查數(shù) (number needed to scan，NNS)為8。USPSTF方法敏感性最低，僅為24%，LR－為0.91，AUC最低為0.62，NNS最高為9。在現(xiàn)用5種方法中，簡易計算風(fēng)險評估得分是最佳的方法 (敏感性92%，LR－0.24，AUC 0.75，NNS 9)。研究者認(rèn)為，BMI(＜28 kg/m2)是篩查白人婦女絕經(jīng)早期骨質(zhì)疏松的一個潛在指標(biāo)［11］。

絕經(jīng)相關(guān)診斷和評估工具

一項西班牙研究評估了衡量絕經(jīng)后女性健康相關(guān)生活質(zhì)量的塞萬提斯短表問卷的心理測量學(xué)特性，該研究納入317例門診因更年期綜合征相關(guān)問題就診的45～65歲女性，同時進(jìn)行塞萬提斯原始表、短表(short-form questionnaire，SF)以及EQ-5D問卷和勞動生產(chǎn)率及活動障礙問卷 (work productivity and activity impairment questionnaire，WPAI)評分。研究表明，對于定期就診于婦科診所的圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女，塞萬提斯短表在測量健康相關(guān)的生活質(zhì)量方面顯示出良好的心理測量學(xué)特性［12］。

絕經(jīng)相關(guān)遺傳學(xué)與基因多態(tài)性

有研究探討可以改變促卵泡生長激素 (folliclestimulating hormone，F(xiàn)SH)水平的FSHB啟動子基因變異型是否會影響女性生殖健康，結(jié)果發(fā)現(xiàn)降低循環(huán)FSH水平可延長月經(jīng)周期、延后絕經(jīng)并影響女性生殖健康的基因證據(jù)［13］。

另有研究評估候選基因多態(tài)性與圍絕經(jīng)期婦女和絕經(jīng)后婦女抑郁癥發(fā)生風(fēng)險的可能聯(lián)系，結(jié)果表明MAOA和MTHFR基因多態(tài)性參與更年期抑郁癥的發(fā)生，為COMT和ESR1基因可能同樣在絕經(jīng)后婦女抑郁心境易感性起作用提供了證據(jù)［14］。

卵巢儲備功能下降

有研究者對育齡期不同生活方式 (吸煙、飲酒及口服避孕藥)與卵巢儲備功能 (竇卵泡數(shù))的關(guān)系進(jìn)行研究［15］。卵巢標(biāo)本來源于育齡期婦女因卵巢良性疾病行一側(cè)卵巢切除術(shù)的組織，術(shù)前填寫相關(guān)生活方式調(diào)查問卷，統(tǒng)計過程中控制了年齡、BMI及口服避孕藥等因素，探討吸煙和飲酒與竇卵泡數(shù)的相關(guān)性。研究結(jié)果證實(shí)無論吸煙或飲酒與否，其程度均與竇卵泡數(shù)無顯著相關(guān)性。鑒于此項研究結(jié)果與既往研究提示不良生活方式對卵泡密度有不良影響的結(jié)論不符，但與不良生活方式導(dǎo)致早絕經(jīng)的結(jié)論相符，提出不良生活方式導(dǎo)致早絕經(jīng)的機(jī)制可能不是加速卵泡閉鎖［15］。

異常子宮出血

對于育齡期女性異常子宮出血 (abnormal uterine bleeding，AUB)，在采集完整的病史、完善體格檢查和必要的影像學(xué)檢查排除器質(zhì)性病變后，藥物治療是一線治療方案， 《美國婦產(chǎn)科學(xué)雜志》 (Am J Obstet Gynecol)發(fā)表了育齡期女性AUB藥物治療指南［16］。提出評價患者出血急性程度、評估患者病史和相關(guān)危險因素并建立診斷，可以使藥物選擇做到個體化;急性異常子宮出血患者，若能排除子宮本身的器質(zhì)性病變，口服雌激素、多次劑量給藥聯(lián)合口服避孕藥、多次劑量給予孕激素、氨甲環(huán)酸藥物均是可行的選擇，可以在適宜的臨床狀況下甄別使用;重度月經(jīng)量增多則可通過應(yīng)用釋放左炔諾孕酮的宮內(nèi)節(jié)育器、聯(lián)合口服避孕藥、持續(xù)口服孕激素同時口服氨甲環(huán)酸獲得很好的治療效果;非甾體類抗炎藥可以和激素、氨甲環(huán)酸共同使用以減少月經(jīng)量;促性腺激素釋放激素激動劑則適用于因子宮肌瘤表現(xiàn)為AUB的手術(shù)前患者;對于患有遺傳性出血性疾病患者，激素和氨甲環(huán)酸也可以使用;抗凝治療中的患者，可以通過應(yīng)用單純孕激素或促性腺激素釋放激素激動劑減少月經(jīng)量;因有多種藥物可供選擇，大多數(shù)AUB患者不需要手術(shù)治療［16］。

致謝:戴毅、任常、史精華、王雪、王永學(xué)、張志博、周慧梅等參與原始文獻(xiàn)翻譯。

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鄧 姍 電話:010-69156204，E-mail:3587054758@qq．com

R588.6;R711.5

A

1674-9081(2016)03-0212-04

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.03.011

2016-04-17)