張若愚　綜述　殷躍輝　審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400010)

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2型糖尿病及其藥物對心房顫動的影響

張若愚綜述殷躍輝審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400010)

糖尿病作為心血管疾病的重要風(fēng)險因素，也是老年人群中常見的慢性疾病之一。大部分心血管疾病如冠心病、高血壓、心肌病等隨著病程的進展往往可發(fā)展為心房顫動。已有證據(jù)顯示，糖尿病可通過影響心臟的自主神經(jīng)重構(gòu)、電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)誘發(fā)心房顫動；而在糖尿病患者中，心房顫動也是其全因死亡率和心血管發(fā)病率的獨立危險因素。了解糖尿病在心房顫動發(fā)病中的作用及各種降糖藥對心房顫動的影響將有助于理解糖尿病和心房顫動的相關(guān)性，并更好地對合并心房顫動的糖尿病患者進行管理。

糖尿病；心房顫動；心房重構(gòu)；降糖藥物

糖尿病(DM)是一種以糖代謝紊亂為基礎(chǔ)，可引起包括心臟、血管、神經(jīng)在內(nèi)的靶器官損傷的疾病，按病因主要分為1型和2型，出于并發(fā)癥及相關(guān)性的考慮，現(xiàn)重點討論2型糖尿病(T2DM)，即以胰島素抵抗為主，同時伴或不伴胰島素分泌不足的一類糖尿病對心血管系統(tǒng)疾病，尤其是對心房顫動(Af)的影響。

從世界范圍內(nèi)來看，在過去數(shù)十年里，隨著生活水平和診斷技術(shù)的提高，DM患者的數(shù)量不斷增長，且其心血管患病率和病死率均明顯高于非DM患者[1]。同時，由于糖代謝紊亂對Af的發(fā)生和維持均有明顯的影響，合并DM的Af患者預(yù)后往往更差[2]，現(xiàn)從發(fā)病機制和降糖藥物兩方面，闡述DM對Af患者的影響。

1　DM導(dǎo)致Af的機制

自從40多年前Rubler等首次提出“糖尿病性心肌病”(DCM)的概念后，經(jīng)過長期基礎(chǔ)和臨床研究，目前普遍認為，DCM是指與DM相關(guān)的心臟結(jié)構(gòu)、功能及代謝異常，同時除外其他原因引起的心臟疾病。相關(guān)機制主要包括脂毒性、氧化應(yīng)激、細胞凋亡、間質(zhì)纖維化、收縮功能不全、心肌儲備功能降低、線粒體損傷及心肌代謝異常等。同時，由于DM引起的長期代謝紊亂和微循環(huán)障礙，心肌出現(xiàn)不同程度的肥大、萎縮和細胞數(shù)量減少，心臟功能進一步降低。在此基礎(chǔ)上，心房內(nèi)廣泛纖維化、線粒體功能不全、過度氧化應(yīng)激、連接蛋白-43表達升高而磷酸化活性降低等因素，又進一步導(dǎo)致心房內(nèi)電耦聯(lián)異常，使折返環(huán)和顫動波更易出現(xiàn)，增加了個體對Af的易感性?，F(xiàn)重點從以下幾個方面闡述糖代謝對Af的影響。

1.1興奮-收縮耦聯(lián)受損

DM導(dǎo)致的心房電重構(gòu)特點包括心房傳導(dǎo)延遲和傳導(dǎo)異質(zhì)性增加，動作電位時程(APD)延長和空間彌散度增加，心房有效不應(yīng)期縮短和離散度增加及頻率自適應(yīng)的消失等[3]。在相應(yīng)動物模型中可觀察到[4]，鈣電流峰值強度及瞬時外向鉀電流(Ito)均減弱，同時L-型鈣通道表達減少，所以APD的延長可能是機體為保證足夠鈣內(nèi)流所產(chǎn)生的一種代償。此外，DM還可影響肌質(zhì)網(wǎng)鈣離子ATP酶2a(sarco-plasmic reticulum calcium ATPase 2a，SERCA2a)的翻譯后修飾，使其表達降低；同時雷諾丁受體功能異常，也可導(dǎo)致SERCA2a攝取鈣離子減少，使肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣離子儲存減少，心臟收縮功能減退[4]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，無論是空腹血糖受損[5]還是T2DM患者[6]，均存在顯著的心房電機械延遲(從心房激活到產(chǎn)生機械收縮的時間)。尤其是在空腹血糖受損的患者中[5]，其左房被動排空體積和排空分數(shù)顯著降低，二尖瓣環(huán)傳導(dǎo)時間延長，且血糖水平和心房電機械延遲程度正相關(guān)；進一步的多元線性回歸分析顯示其血糖水平與心房內(nèi)電機械延遲獨立相關(guān)。Chao等[7]在對糖代謝異常的陣發(fā)性Af患者進行消融時發(fā)現(xiàn)，與糖代謝正常的人群相比，其雙房激活時間顯著延長而電壓降低，且Af復(fù)發(fā)率也更高。

1.2代謝異常

DM患者由于脂肪酸攝取增加和葡萄糖氧化受限，其能量生產(chǎn)的效率往往偏低。一方面細胞膜葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(glucose transporter，GLUT)4對胰島素敏感性降低和GLUT4/GLUT1表達下調(diào)，使葡萄糖的攝取受損；另一方面胰島素受體及其底物的酪氨酸磷酸化受損和PI3K-Akt信號通路活化受抑，導(dǎo)致心臟對胰島素的反應(yīng)性降低。此外，不同類型的DM均可使線粒體內(nèi)耗氧更多的脂肪酸氧化增加，解耦聯(lián)蛋白(uncoupling proteins，UCPs)活性增強，導(dǎo)致線粒體內(nèi)細胞毒性活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成增加，而ROS可直接活化UCPs并導(dǎo)致ATP生成效率進一步降低[4]。

1.3細胞外基質(zhì)改變

臨床研究證實，DM可獨立于高血壓引起左房增大和一定程度的功能障礙[8]。在高血糖狀態(tài)下，由于晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的堆積，膠原間交叉連接增多，對水解的耐受性增強，使血管和心肌的順應(yīng)性降低；同時，AGEs和AGE受體(RAGEs)(兩者共同組成AGERAGE系統(tǒng))還可通過上調(diào)結(jié)締組織生長因子的表達，導(dǎo)致心房肌彌漫性間質(zhì)纖維化，促進心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)[2]。動物研究發(fā)現(xiàn)[9]，高血糖或DM均與心房增大和間質(zhì)纖維化直接相關(guān)，而通過抑制或破壞AGEs，可下調(diào)生長因子的表達，降低心肌膠原蛋白含量，從而減輕心房纖維化程度，改善心功能[3]。此外，DM還可導(dǎo)致連接蛋白表達和分布的改變，引起心房傳導(dǎo)異常[10]，而連接蛋白基因治療則可保持心房的正常傳導(dǎo)，防止Af的進展[11]。

1.4微血管病變

DM個體往往存在心肌毛細血管基膜及動脈中層增厚，血管周圍組織纖維化和微血管不同程度的微動脈瘤、痙攣和螺旋變形[3]。此外，微血管密度的降低、內(nèi)皮細胞凋亡和間質(zhì)纖維化程度也多與病情平行[12]。近期一項研究顯示[13]，通過心臟臍帶血間質(zhì)干細胞移植，可上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子和胰島素樣生長因子-1的表達，促進血管再生，降低細胞凋亡、炎癥、肥厚和心肌纖維化，進而改善DCM小鼠的心臟功能。

2　降糖藥物對Af的影響

2.1雙胍類(二甲雙胍)

二甲雙胍是目前DM的一線用藥，其用藥歷史長、藥物價格低、可減輕體質(zhì)量而幾乎不導(dǎo)致低血糖的發(fā)生，并具有減少心血管事件的作用[14]。一項納入645 710例T2DM患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可減少未使用其他降糖藥的患者新發(fā)Af的概率(HR0.81，95%CI 0.76～0.86，P<0.000 1)[15]，同時抑制了心房肌細胞因超速起搏所產(chǎn)生的ROS和心肌損傷，其機制可能在于抑制了炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激。

2.2磺脲類

磺脲類藥物的降糖機制主要在于其通過關(guān)閉胰島β細胞膜上ATP依賴性鉀通道，使細胞去極化，鈣離子內(nèi)流，進而刺激胰島素分泌。早期研究認為，磺脲類胰島素促泌劑因其受體選擇特異性較差，對心臟ATP依賴性鉀通道的影響較大，可引起細胞超極化和冠狀動脈舒張受限，增加急性心肌梗死時心肌受損的面積。盡管隨著選擇性更強的新型磺脲類促泌劑的出現(xiàn)，該類藥物對心血管事件的影響有所降低，而格列齊特更是目前唯一的一個可能降低心血管事件風(fēng)險和病死率的磺脲類藥物，但總的來說，該類藥物的心血管安全性仍然有待證實，不宜作為合并冠心病的DM患者的首選[16]。

目前尚未找到直接評估磺脲類藥物對Af影響的研究。僅在一篇動物研究中發(fā)現(xiàn)[17]，心房缺血可導(dǎo)致ATP依賴性鉀電流增加，縮短心房APD，從而誘發(fā)Af；而格列本脲組的APD卻并未出現(xiàn)明顯變化，且缺血后Af持續(xù)時間更短。

2.3非磺脲類胰島素促泌劑

目前最常用的主要包括瑞格列奈和那格列奈，其促進胰島素分泌的機制與磺脲類藥物類似；但起效更快，作用持續(xù)時間更短。

由于相關(guān)文獻很少，目前僅在NAVIGATOR(那格列奈和纈沙坦對糖耐量受損的患者結(jié)局的影響)研究的一項析因分析中提到[18]，對于糖代謝異常的患者，那格列奈并不能減少新發(fā)Af，而纈沙坦組盡管Af發(fā)生率稍低，但差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4噻唑烷二酮類

噻唑烷二酮類藥物如羅格列酮和吡格列酮，主要通過激動過氧化物酶增殖物激活受體γ(PPARγ)，增加胰島素敏感性，從而達到控制血糖的目的。隨著對其抗炎、抗氧化等作用認識的不斷深入，越來越多的研究評估了其作為上游治療策略，在抑制Af進展、減少Af發(fā)生上的作用。

體外研究發(fā)現(xiàn)[19]，吡格列酮可以通過抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)1型受體表達，降低AngⅡ介導(dǎo)的結(jié)締組織生長因子水平和心房纖維母細胞增殖，抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TRAF6)、TGF相關(guān)激酶1(TAK1)和Smad2/3的表達或磷酸化，削弱TGF-β1、Smad2/3和TGF-β1、TRAF6、TAK1信號通路。同時在心房HL-1細胞中，吡格列酮可減少AngⅡ介導(dǎo)的ICa-Lα1c亞單位表達，降低其電流強度，延緩心房重構(gòu)的進展。進一步的研究還發(fā)現(xiàn)[20]，AngⅡ可降低(瞬時外向鉀電流Ito)和(超快速延遲整流鉀電流Ikur), 同時增強(內(nèi)向整流鉀電流Ik1)，吡格列酮則可使減弱Ito亞單位(Kv4.2)、Ikur亞單位(Kv1.5)mRNA表達的下調(diào)，延緩Ik1亞單位(Kir2.1和Kir2.2)mRNA的上調(diào)。另一方面，AGEs可直接提高蛋白間的交叉連接，增加Ⅰ型膠原和細胞間基質(zhì)彈力蛋白的合成，并通過與RAGE結(jié)合，刺激基質(zhì)金屬蛋白酶和組織生長因子-β的生成[21]。既往已有研究證實，在Ⅰ型膠原的形成過程中，由前膠原裂解出的Ⅰ型前膠原羥基端肽(PICP)血漿濃度與Af的發(fā)生具有相關(guān)性[22]。在Liu等[21]的研究中也進一步證實，Af進展與PICP、AGE和Ang Ⅱ水平升高相關(guān)，而與對照組相比，吡格列酮組不僅HbA1c、PICP和AGE水平顯著降低，其永久性Af的發(fā)生率也更低。

此外，動物研究還發(fā)現(xiàn)[23]，吡格列酮可增強抗氧化分子Sod2和熱休克蛋白70的基因表達，顯著增加磷酸化-Akt(p-Akt)水平的同時降低p-ERK和p-JNK水平，恢復(fù)p-Bad儲備，降低活化半胱天冬酶-3和 -9及NADPH氧化酶亞單位p22phox和gp91phox的濃度，抑制細胞凋亡信號的表達，延緩年齡相關(guān)的間質(zhì)纖維化和凋亡，增強機體抗氧化能力，從而減弱了年齡相關(guān)的心律失常源性心房重構(gòu)和Af的發(fā)生。

同樣是在動物模型中[24]，羅格列酮也具有減弱心律失常性心房重構(gòu)、延緩Af進展的作用。在一項納入12 065例T2DM患者的研究中發(fā)現(xiàn)[25]，羅格列酮可減少DM患者的新發(fā)Af概率(1.2% vs 1.8%，P=0.008)，經(jīng)年齡、高血壓、冠心病及合并用藥等因素校正后仍與新發(fā)Af的減少具有獨立相關(guān)性(HR 0.69，95%CI 0.49～0.91，P=0.028)。

盡管噻唑烷二酮類不能顯著降低DM患者進行開胸術(shù)后Af的發(fā)生率[2]，但在Gu等[26]的研究中，對于合并陣發(fā)性心房顫動的T2DM患者，在未使用抗心律失常藥物的情況下，術(shù)前服用吡格列酮可提高消融術(shù)后的竇性心律維持率(86.3% vs 70.7%，P=0.034)，減少二次消融率(9.8% vs 24.2%，P=0.034)，而服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(OR 0.369)和吡格列酮(OR 0.319)均與降低房性心律失常的再發(fā)相關(guān)。

2.5其他

目前尚無研究對α-糖苷酶抑制劑(AGIs)、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)激動劑、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑及選擇性鈉離子依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運體-2(SGLT-2)抑制劑等藥物在Af中的作用進行評估。

其中，GLP-1激動劑和DPP-4抑制劑的作用具有相似性，兩者的降糖作用均基于腸促胰素。腸促胰素通過血糖依賴性的促胰島素效應(yīng)，調(diào)節(jié)餐后胰高血糖素的分泌，延緩胃排空，并通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用增加飽脹感[16]。而GLP-1激動劑和DPP-4抑制劑不僅能降低血糖，還具有改善內(nèi)皮功能及脂質(zhì)代謝、防止動脈粥樣硬化、改善心功能等多種心血管保護作用[27]。

AGIs以阿卡波糖為代表，主要通過延緩碳水化合物的吸收和餐后血糖高峰的出現(xiàn)，避免餐后高血糖對氧化應(yīng)激和動脈粥樣硬化所帶來的影響[16]。近期的研究還發(fā)現(xiàn)[28]，阿卡波糖同樣可以促進GLP-1的分泌，或許這能在一定程度上解釋其心血管保護作用。

SGLT-2抑制劑是一種新型降糖藥，主要通過減少腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄發(fā)揮作用。早前的研究發(fā)現(xiàn)[29]，SGLT-2抑制劑除降低血糖外，還具有減少血糖波動、增加胰島素敏感性、降低血壓、改善血管彈性、減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等作用。而近期公布的EMPA-REG OUTCOME研究更是證實了SGLT-2抑制劑可降低全因死亡與心血管死亡的風(fēng)險[30]，但其具體機制及對Af的影響仍有待進一步研究。

3　總結(jié)

近年來隨著生活水平和診斷技術(shù)的提高，DM患者的數(shù)量呈持續(xù)上升的趨勢。心臟是異常糖代謝的重要損傷靶器官之一，而Af作為多種心血管疾病進展的結(jié)果，既與DM存在多種共同的危險因素，也會受到DM的影響而維持甚至進展；但在眾多降糖藥物中，僅少量研究對其在Af中的作用進行了評估，期待更多的相關(guān)研究來指導(dǎo)對合并DM的Af患者進行管理，共同改善患者的預(yù)后。

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Effect of Type 2 Diabetes Mellitus and Diabetic Drugs on Atrial Fibrillation

ZHANG Ruoyu,YIN Yuehui

(DepartmentofCardiology,TheSecondAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China)

Diabetic mellitus is one of the most common chronic diseases for the senior population and presents one of the most important risk factors for cardiovascular disease. Most cardiovascular disease such as coronary artery disease, hypertension and cardiomyopathy will develop to atrial fibrillation(Af) with the progress of primary disease. Evidence has proven that Af is a strong and independent cause of death and cardiovascular morbidity in diabetic patients. Additionally that diabetic mellitus could promote the initiation and maintenance of Af by causing the autonomic, electrical and structural remodelling of the atrium. It will help us to understand the relationship between diabetic mellitus and Af and make better decisions regarding the management of these patients by reviewing the potential pathology of Af in the setting of diabetic and the influence of current available anti-diabetic drugs to Af.

Diabetic mellitus; Atrial fibrillation; Atrial remodelling; Diabetic drugs

2016-01-18修回日期：2016-02-25

張若愚(1990—),在讀碩士，主要從事心房顫動研究。Email:zrycqmu@163.com

殷躍輝(1963—),主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，碩士，主要從事心律失常及電生理研究。Email:yinyh63@163.com

R54

A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.04.003