徐 歡，陳 其，陳彥博，谷 猛，王 忠

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院泌尿外科，上海 200011)

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·綜 述·

2型糖尿病誘發(fā)良性前列腺增生的研究進(jìn)展

徐 歡，陳 其，陳彥博，谷 猛，王 忠

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院泌尿外科，上海 200011)

良性前列腺增生(BPH)發(fā)病率高，發(fā)病因素至今仍未被徹底了解?，F(xiàn)已確定BPH主要由雌雄激素的代謝紊亂和年齡增長(zhǎng)作為必要因素引起。而隨著人們生活水平的不斷提高，越來(lái)越多的代謝紊亂性疾病在人群中出現(xiàn)，而臨床實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了前列腺增生與機(jī)體代謝紊亂之間存在著關(guān)聯(lián)。包括高胰島素血癥在內(nèi)的多種由代謝紊亂引起的機(jī)體激素和代謝水平的失衡可導(dǎo)致前列腺的增生，或可增加前列腺增生引起的臨床癥狀。本綜述意在初步探討2型糖尿病中的代謝紊亂和激素水平的失調(diào)與BPH發(fā)病之間的關(guān)聯(lián)，以期更好地了解BPH的發(fā)病原因、提供臨床預(yù)防和治療措施。

良性前列腺增生；代謝紊亂；2型糖尿?。环逝?；胰島素

良性前列腺增生( benign prostate hyperplasia, BPH) 是一種在中老年男性中普遍存在的前列腺體積的增大。隨著年齡的增長(zhǎng)，其發(fā)病率也相應(yīng)地增高。由于其會(huì)引起尿頻、尿急、尿不適、夜尿增多、尿線(xiàn)變細(xì)、膀胱余尿量增多等下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms, LUTS)[1]而嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量。據(jù)報(bào)道，>60歲的BPH患者中約有1/3需要臨床干預(yù)治療來(lái)改善其臨床癥狀。

BPH的發(fā)生可能與遺傳、營(yíng)養(yǎng)和激素因素有關(guān)，雖然有眾多學(xué)說(shuō)的提出，然而其病因至今仍未被徹底研究。此前大多數(shù)的研究重點(diǎn)集中在雌、雄激素的代謝紊亂導(dǎo)致的前列腺增生方面，但近來(lái)大量臨床研究都揭示著代謝性疾病與BPH的發(fā)生有不可分割的關(guān)系。代謝性疾病是伴隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展而發(fā)生的一種復(fù)雜的多因素導(dǎo)致的機(jī)體代謝紊亂，在世界范圍內(nèi)廣為流行。其主要包括肥胖、高脂血癥、高血壓、葡萄糖耐量受損、高胰島素血癥等臨床癥狀。有報(bào)道稱(chēng)，胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子(Insulin-like growth factor, IGF)、血中脂質(zhì)和脂蛋白含量等都可以成為BPH發(fā)病的重要因素。無(wú)論是實(shí)驗(yàn)室研究還是臨床研究都報(bào)道肥胖和胰島素抵抗在BPH的發(fā)生中起著重要的作用[2-4]。而肥胖和胰島素抵抗可導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生和引起相關(guān)的臨床癥狀，因此對(duì)于伴隨2型糖尿病的BPH的研究也就顯得尤為重要。本文總結(jié)了2型糖尿病狀態(tài)下機(jī)體代謝和激素紊亂對(duì)于BPH發(fā)病的影響。

1 BPH的病理與臨床表現(xiàn)

目前認(rèn)為，前列腺體積的增大在男性一生當(dāng)中大致分為3個(gè)階段：出生時(shí)，前列腺重量大約發(fā)育至1.5 g；到20歲時(shí)，前列腺重量大約至20 g；中老年階段，此階段的發(fā)生與雄激素的代謝紊亂有著密不可分的關(guān)系，而這個(gè)階段導(dǎo)致的前列腺體積增大和細(xì)胞數(shù)目的增多便是我們常說(shuō)的BPH[5]。BPH是一個(gè)細(xì)胞數(shù)目增多而引發(fā)的真正的增生過(guò)程，其發(fā)生均源自移行帶。病理學(xué)鏡下發(fā)現(xiàn)，BPH是主要由不同數(shù)量的基質(zhì)(由膠原和平滑肌構(gòu)成)和上皮組成的結(jié)節(jié)樣生長(zhǎng)。正因?yàn)槿绱耍R床上不同藥物對(duì)BPH的治療作用也是針對(duì)不同組織類(lèi)型的增生而展開(kāi)的，其中，α-腎上腺素能受體抑制劑主要針對(duì)以基質(zhì)中平滑肌成分增生為主的BPH展開(kāi)；而5α-還原酶抑制劑主要針對(duì)上皮增生為主的BPH治療效果較好；而對(duì)于以膠原成分為主的增生，則尚沒(méi)有特別突出的藥物進(jìn)行治療[6]。

BPH的臨床癥狀主要可分為梗阻癥狀和刺激癥狀。前者包括尿線(xiàn)變細(xì)、排尿困難、尿等待、膀胱未完全排空的感覺(jué)等；后者主要是指尿急、尿頻、夜尿增多等。BPH引起梗阻的原因主要包括機(jī)械性梗阻和動(dòng)力性梗阻兩個(gè)因素，機(jī)械性梗阻主要是由于前列腺體積增大而引起的，動(dòng)力性因素主要是因?yàn)槠交『湍z原富于腎上腺素能神經(jīng)支配而引起。此外，其尿路刺激癥狀主要是由膀胱對(duì)出口阻力增加而繼發(fā)產(chǎn)生的，膀胱出口的梗阻可引起逼尿肌肥大、增生以及膠原的沉積等現(xiàn)象從而發(fā)生尿路的刺激癥狀。除臨床的表現(xiàn)外，患者經(jīng)直腸指診可觸及增大的平滑的增生前列腺，而尿檢、血肌酐、血PSA、上尿路造影以及膀胱造影等檢查可幫助診斷BPH的發(fā)生情況[6]。

2 BPH與2型糖尿病

2型糖尿病是常見(jiàn)的機(jī)體糖脂代謝紊亂引起的代謝性疾病，其發(fā)生主要伴隨著血糖、血脂的升高、糖耐量下降，高胰島素血癥，胰島素抵抗等臨床表現(xiàn)[7]。各種可能的致病因素相互作用，而不是單獨(dú)對(duì)其發(fā)病進(jìn)行影響。2型糖尿病引起的外周神經(jīng)病變，增加了BPH膀胱癥狀的發(fā)生，進(jìn)一步導(dǎo)致下尿路癥狀的出現(xiàn)。此外，2型糖尿病和肥胖使機(jī)體處于炎癥狀態(tài)下，而炎癥狀態(tài)也是加速BPH的重要因素[5]。經(jīng)過(guò)大規(guī)模的臨床分析，現(xiàn)已基本肯定了肥胖和2型糖尿病對(duì)BPH發(fā)生的作用，而這些代謝紊亂性疾病對(duì)BPH的影響也是近來(lái)學(xué)術(shù)界研究的重點(diǎn)[5]。同時(shí)不可否認(rèn)，臨床上存在大量的非肥胖或2型糖尿病的BPH患者，因此在臨床診斷和治療時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行個(gè)體化分析。

2.1 性腺激素與BPH 性腺激素對(duì)成年后前列腺細(xì)胞的增殖和分化起著極為重要的作用?，F(xiàn)已明確，雄激素受體在前列腺上皮與間質(zhì)中均有著豐富的表達(dá)。而臨床調(diào)查也充分證明了雄激素過(guò)高分泌可以導(dǎo)致BPH在中老年男性患者中發(fā)生率增高。而雌激素在BPH的發(fā)病中同樣起著重要的作用，其中的17β-雌二醇是下尿道癥狀和BPH的發(fā)病因素，而且睪酮的部分活性是通過(guò)雌激素受體而發(fā)揮的。循環(huán)血液中的睪酮經(jīng)脂肪組織和尿道中的P450酶作用后，可分解為雌激素從而發(fā)揮作用。有報(bào)道稱(chēng)，雄激素/雌激素比值在大量BPH患者血漿中含量顯著下降，而且在人和大鼠的膀胱中，是雌激素而不是雄激素可增高RhoA/Rho-kinase介導(dǎo)的鈣離子敏感通路，從而可能導(dǎo)致代謝相關(guān)性的BPH[5]。值得注意的是，2型糖尿病患者性激素的合成和分泌紊亂：血漿雄激素水平顯著低于正常人，雌激素水平變化與之相反，在血漿中含量顯著升高[8]。據(jù)此，有學(xué)者推斷2型糖尿病誘發(fā)BPH發(fā)生的重要原因之一可能在于雌激素的生理作用，而非雄激素對(duì)前列腺細(xì)胞的促增值效用。因此，有學(xué)者提出，限制代謝綜合征引起的雌激素活性或成為治療BPH與下尿路癥狀的重要方法[9]。但不可否認(rèn)，多種加劇BPH的因素仍然依賴(lài)雄激素的作用，如胰島素發(fā)揮其促前列腺增生作用在沒(méi)有雄激素的前提下是不能發(fā)生的。關(guān)于雌激素和雄激素對(duì)于BPH方面的研究仍需深入進(jìn)行。

2.2 胰島素信號(hào)通路對(duì)BPH的作用 2型糖尿病患者發(fā)病前體內(nèi)代謝紊亂，血糖、血脂水平明顯升高，導(dǎo)致胰島分泌胰島素來(lái)代償性地降低血糖而產(chǎn)生血漿胰島素增高。在機(jī)體失代償后，血漿胰島素持續(xù)增高，導(dǎo)致高胰島素血癥。而且2型糖尿病患者體內(nèi)的脂毒性也可進(jìn)一步加重胰島素的高水平分泌，最終導(dǎo)致胰島素抵抗。研究證實(shí)，血漿中的高胰島素水平是導(dǎo)致BPH的重要因素之一。胰島素的信號(hào)通路主要分為兩條：PI3K-AKT通路和MEK-ERK1/2通路。前者主要參與代謝的調(diào)節(jié)，胰島素作用于其受體后，激活胰島素作用底物IRS-1，此后導(dǎo)致PI3K(磷脂酰肌醇-3激酶)和AKT的激活，磷酸化Foxo-1，而Foxo-1磷酸化后也就解除了對(duì)雄激素受體的抑制作用，從而使得雄激素受體活性增高而加強(qiáng)了前列腺的增生作用；通路MEK-ERK1/2主要參與增生信號(hào)的激活，從而直接導(dǎo)致前列腺細(xì)胞的良性增殖[3]。同樣， IGF也有類(lèi)似的通路作用。此外，胰島素和IGF可能對(duì)5-α還原酶有促進(jìn)作用，而進(jìn)一步使睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮而增加雄激素本身的活性。這也可以解釋為什么胰島素對(duì)前列腺增生的作用必須通過(guò)雄激素依賴(lài)途徑才能發(fā)揮[3,10]。胰島素抵抗同樣可通過(guò)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2(fibroblast growth factors，F(xiàn)GF-2)的作用，而導(dǎo)致大鼠腹側(cè)前列腺的間質(zhì)增生[11]。

2.3 PPARγ與BPH PPARγ (過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體γ)是屬于核表面受體家族，可對(duì)DNA的復(fù)制過(guò)程進(jìn)行調(diào)節(jié)。PPARγ在多種組織中都有表達(dá)，而就脂肪組織中表達(dá)最高。PPARγ可促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化和調(diào)節(jié)脂質(zhì)的儲(chǔ)存和代謝，而且可以增加胰島素受體的敏感性，而降低2型糖尿病患者的胰島素抵抗。此外，PPARγ還是細(xì)胞增生、凋亡、分化的重要調(diào)節(jié)因子。同樣，PPARγ是MEK/ERK通路的下游信號(hào)，其通過(guò)此通路可以被磷酸化而獲得活性。而近年來(lái)有研究證明，PPARγ的激動(dòng)劑匹格列酮對(duì)處于2型糖尿病胰島素抵抗情況下的大鼠的前列腺良性增生有治療作用[12]。此作用通過(guò)增強(qiáng)胰島素的敏感性和將非脂肪組織中的脂肪轉(zhuǎn)運(yùn)至脂肪組織中而實(shí)現(xiàn)。因此，PPARγ激動(dòng)劑也作為新興的治療2型糖尿病狀況下的BPH的藥物引起了人們的極大關(guān)注。

2.4 催產(chǎn)素與前列腺 催產(chǎn)素作為神經(jīng)內(nèi)分泌因子可對(duì)全身代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)，降低2型糖尿病小鼠的攝食量，改善2型糖尿病的糖脂代謝紊亂，降低胰島素抵抗[13]。催產(chǎn)素除垂體分泌外，前列腺也可分泌催產(chǎn)素且表達(dá)催產(chǎn)素受體，且其受體與雄激素結(jié)合蛋白共表達(dá)。有報(bào)道稱(chēng)，催產(chǎn)素可引起前列腺平滑肌的收縮和前列腺細(xì)胞的良性增生，從而導(dǎo)致BPH的發(fā)生[14]。有趣的是催產(chǎn)素的這一作用同胰島素一樣也具有雄激素依賴(lài)性，即在沒(méi)有雄激素的情況下，不存在此促增生作用[15]。此外，前列腺的催產(chǎn)素分泌也受雌激素和雄激素水平調(diào)控[8]。因此，催產(chǎn)素對(duì)于BPH的發(fā)病也有重要影響。

2.5 炎癥因子與BPH 近十幾年來(lái)，人們?cè)絹?lái)越關(guān)注炎癥因子與前列腺疾病之間的關(guān)系。研究顯示炎癥是BPH發(fā)病的重要促進(jìn)因素。前列腺本身表達(dá)著多種免疫活性細(xì)胞(如：淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞等)，它們可激活人類(lèi)前列腺相關(guān)的淋巴組織，進(jìn)而激活其他免疫活性細(xì)胞，而導(dǎo)致致炎因子的釋放。這些致炎因子中，有的可以作用于抗原提呈細(xì)胞；部分可通過(guò)TRL(toll樣受體)作用于前列腺間質(zhì)而使其產(chǎn)生白介素-6(interleukin-6,IL-6)、IL-8、趨化因子10(chemotactic factor-10,CF-10)等炎癥因子，從而導(dǎo)致前列腺的炎性增生。其中IL-8是前列腺炎癥的重要標(biāo)志物，而其可直接作用于前列腺發(fā)揮其促增生作用。值得一提的是，這些炎癥因子也與低密度脂蛋白、代謝綜合征以及胰島素的過(guò)量釋放有關(guān)[5]。腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)是極為常見(jiàn)的致炎因子，它是一種26 ku的跨膜蛋白，通過(guò)兩種不同的TNF受體分解為一種具有生物活性的蛋白17 ku而發(fā)揮作用；有報(bào)道稱(chēng)，其對(duì)胰島素抵抗有誘導(dǎo)作用，肥胖可導(dǎo)致體內(nèi)游離脂肪酸含量增高，進(jìn)而導(dǎo)致TNF增加而降低胰島素的敏感性。炎癥因子可能是通過(guò)TRAF-2 (TNF受體相關(guān)因子-2)、ASK-1(幅移鍵控-1)、MEK-4(絲裂原活化蛋白激酶激酶-4)和AP-1 (激活子蛋白-1)等信號(hào)通路促前列腺增生[16]。同樣，也有實(shí)驗(yàn)證明IL-6的產(chǎn)生也與胰島素敏感性降低有關(guān)[17]。同時(shí)，在臨床研究中，代謝綜合征可導(dǎo)致前列腺的CD45增高[5]、炎癥評(píng)分上升等依據(jù)，也揭示了炎癥因子與BPH之間具有重要的關(guān)系。

2.6 神經(jīng)內(nèi)分泌因子與BPH 當(dāng)今，隨著神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)的發(fā)展，越來(lái)越多的學(xué)者將研究集中在中樞與外周的相互作用方面。其中，諸多攝食調(diào)控因子在下丘腦不僅僅可調(diào)節(jié)攝食，而且也可以通過(guò)中樞與外周的神經(jīng)聯(lián)系和信號(hào)調(diào)劑來(lái)調(diào)節(jié)外周的糖脂代謝。然而，實(shí)驗(yàn)證明這些因子對(duì)于BPH的影響并不顯著，抑制攝食激素leptin(瘦素)并不可以對(duì)前列腺的良性增生進(jìn)行改善[18];而與之相對(duì)的起促進(jìn)飲食作用的ghrelin受體只是在前列腺癌中有表達(dá)而在BPH中并無(wú)顯著表達(dá)，因此也有學(xué)者提出將ghrelin作為診斷前列腺癌的分子靶向之一[19]。除此之外，仍有多種神經(jīng)攝食調(diào)節(jié)因子并未得到有效的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其與前列腺增生之間的關(guān)系，如nesfatin-1作為厭食肽2006年與日本群馬大學(xué)被發(fā)現(xiàn)，而中樞與外周血液中的nesfatin-1可對(duì)2型糖尿病的糖脂代謝都有著調(diào)節(jié)作用[20]，而且有實(shí)驗(yàn)證明了其與PPARγ之間的關(guān)系[21]?；蛟S在未來(lái)的研究中，nesfatin-1也可作為一種對(duì)BPH的調(diào)節(jié)肽登上歷史舞臺(tái)。

3 展望

2型糖尿病的代謝紊亂是造成BPH發(fā)病的重要誘因，糖尿病患者體內(nèi)的多種代謝因素，如胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、PPARγ、性激素、炎癥因子等，均參與了此過(guò)程的發(fā)生。雖然如此，2型糖尿病與BPH的關(guān)系仍然未完全明了，在今后的研究中，仍需大量的實(shí)驗(yàn)揭示糖尿病以及肥胖的代謝紊亂與BPH發(fā)病之間的關(guān)系。

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(編輯 何宏靈)

2015-08-14

2016-04-12

王忠，教授. E-mail：zhongwang2010@sina.com

徐歡(1990-)，男(漢族)，住院醫(yī)師，碩士，研究方向：泌尿外科前列腺增生. E-mail：xuhuaneric@hotmail.com

R697.32

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2016.11.020