王建青，余小紅，肖　遙

(湖北省武漢市武昌醫(yī)院，湖北 武漢 430063)

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中藥浴足聯(lián)合替吉奧維持治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床觀察

王建青，余小紅，肖遙

(湖北省武漢市武昌醫(yī)院，湖北 武漢 430063)

[摘要]目的觀察中藥浴足聯(lián)合替吉奧口服維持治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效及不良反應。方法對32例激素受體陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在一線化療疾病控制后給予替吉奧口服維持治療，40 mg/m2,每天2次，連用4周休息2周，每6周為1個周期，化療同時每天中藥浴足1次，直至疾病進展。觀察患者近期療效(CR/PR/PD/SD)、中位無進展生存期(MPFS)及不良反應發(fā)生情況。結果32例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者共完成維持化療198個周期，MPFS為9.7個月，近期療效總有效率34%，疾病控制率94%，主要不良反應為骨髓抑制，少數(shù)患者有嘔吐與腹瀉，但都可以耐受。結論激素受體陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在一線化療疾病控制后給予中藥浴足聯(lián)合替吉奧維持治療，可以延長患者PFS，不良反應輕，患者可以耐受。

[關鍵詞]替吉奧(S1)；中藥浴足；轉(zhuǎn)移性乳腺癌 ；維持治療

近20年來乳腺癌發(fā)病率增長了一倍左右[1]，《2013中國腫瘤登記年報》顯示乳腺癌目前已成為中國女性最常見的惡性腫瘤，20%～30%的乳腺癌經(jīng)過根治性手術后仍然不可避免地發(fā)生疾病復發(fā)轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)目前仍屬于不可治愈的疾病,即使通過治療獲得緩解后，大多數(shù)患者是停藥觀察，病情往往很快出現(xiàn)進展。轉(zhuǎn)移性乳腺癌的維持治療是目前臨床關注的熱點問題，主要有內(nèi)分泌治療和分子靶向治療，分子靶向治療如曲妥珠單抗或者拉帕替尼因為價格昂貴且有嚴格適應證，在國內(nèi)進行維持治療不能很好推廣；內(nèi)分泌治療在激素受體陽性的患者效果較好，對激素受體陰性的患者有效率低，兩者均有局限性?；熥鳛檗D(zhuǎn)移性乳腺癌的維持治療，國內(nèi)外學者在該領域做了許多的研究，但用何種方案化療未達成共識。我國開展的研究顯示，聯(lián)合化療后繼續(xù)以卡培他濱單藥維持治療可以成為轉(zhuǎn)移性乳腺癌全程管理模式下的合理選擇[2]，也有個別學者選擇替吉奧作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌的維持治療藥物[3-5]。目前尚未見到中藥浴足聯(lián)合替吉奧口服維持治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的報道。因此，本研究將中藥浴足聯(lián)合替吉奧口服作為激素受體陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線化療疾病控制后的維持治療方法進行研究，現(xiàn)對其療效及安全性進行臨床分析。

1臨床資料

1.1一般資料選擇2011年6月—2014年6月我院收治的激素受體陰性(ER、PR均陰性)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中一線治療4～6個周期后病情無進展且愿意接受中藥浴足聯(lián)合替吉奧膠囊維持治療者共32例，入選標準：所有患者均經(jīng)病理學證實為乳腺癌且激素受體陰性，增強CT或MRI證實有轉(zhuǎn)移。均為一線治療4～6個周期后達到完全緩解(CR)或部分緩解(PR),均愿意接受中藥浴足聯(lián)合替吉奧膠囊口服來維持治療。治療前血常規(guī)WBC>3.5×109L-1，Hb>75 g/L，血小板>75×109L-1，肝腎功能正常，無明顯心肺功能異常，不合并其他惡性腫瘤。年齡<45歲8例(25%)，≥45歲24例(75%)；ECOG評分：0分4例(12%)，1分26例(81%)，2分2例(6%)；一線治療藥物：紫杉類+蒽環(huán)類3例(9%)，蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺+5-氟尿嘧啶9例(28%)，紫杉類+卡培他濱10例(31%)，紫杉類+鉑類5例(16%)，紫杉類+吉西他濱3例(9%)，長春瑞濱+鉑類2例(6%)。所有患者為女性，年齡32～74歲(54±8.6)歲。

1.2治療方法4～6個周期的一線治療后第22天開始中藥浴足聯(lián)合替吉奧膠囊的維持化療，用法：替吉奧膠囊40 mg/m2口服，每天2次，連用4周，休息2周，每6周為1個周期；替吉奧維持化療同時每天中藥浴足1次，中藥浴足藥方：白芍10 g、桂枝12 g、生姜6 g、紅花6 g、黃芪10 g、連翹6 g、川烏5 g、附子10 g、伸筋草5 g、地龍8 g、全蟲5 g。上述藥方兌入4～5 L水中煎煮， 冷卻后倒入浴足盆中，將雙足浸泡在盆里20～30 min，中途可兌熱水使溫度保持50 ℃左右，每日1劑。每2個周期后評價療效直至疾病進展，如疾病進展則停用替吉奧及中藥浴足。

1.3觀察指標主要觀察患者中位無進展生存期(MPFS)；觀察其近期療效;評價患者藥物不良反應發(fā)生情況。療效及不良反應評價參考文獻[6]相關標準。其中近期療效評價根據(jù)WHO實體瘤評價標準來進行：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)，總有效(RR)=CR+PR，疾病控制(DCR)=RR+SD。無進展生存期(PFS)：指受試者從隨機分組進入實驗到腫瘤發(fā)生惡化或死亡的時間長度，受試者只要腫瘤惡化或不論何原因造成死亡，二者有其一先發(fā)生則達到PFS的研究終點 。藥物不良反應按照WHO抗腫瘤藥物毒副反應分度標準來評價。

1.4統(tǒng)計學方法應用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析，采用Kaplan-Meier法計算中位無進展生存期。

2結果

2.1臨床療效32例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者共完成中藥浴足聯(lián)合維持化療198個周期，平均維持治療6.19個周期，MPFS為9.7個月(2.8～18.2個月)，我院激素受體陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療后停藥觀察的患者MPFS為5.9個月，兩者比較，替吉奧維持治療的患者MPFS明顯延長(P<0.05)。近期療效的評價在替吉奧維持化療2個周期后進行，其中CR 1例(3%)、PR 10例(31%)、SD 19例(59%)、PD 2例(6%)，RR率34%，DCR率94%。

2.2不良反應中藥浴足聯(lián)合替吉奧維持治療期間發(fā)生的不良反應均為Ⅰ、Ⅱ度，其中骨髓抑制14例，嘔吐3例，腹瀉4例，肝功能損傷1例，腎功能損傷1例。未見Ⅲ、Ⅳ度不良反應。

3討論

繼2011年圣安東尼奧國際乳腺大會強調(diào)要把晚期乳腺癌作為慢性病來進行長期治療和管理的理念后，國內(nèi)近年來在臨床工作中提出了“晚期乳腺癌全程管理治療模式”：對于適合化療的晚期乳腺癌患者，一線化療6～8個周期治療有效后采取有效維持治療，來取代原有的“停止化療，等待復發(fā)再行治療”的模式，希望能延緩患者疾病進展，延長患者生存時間。Alba等[7]將聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星用于晚期乳腺癌維持治療取得陽性結果；韓國的KCSG-BR07-02研究將PG方案(紫杉醇/吉西他濱)用于維持治療得出可以改善轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者生存的結果[8]。中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤協(xié)會(CSCO)發(fā)起了一項大型前瞻性多中心臨床研究，以評估“X Based X”方案的療效和安全性，該研究預計2015年12月結束。目前公布的數(shù)據(jù)顯示，與未接受卡培他濱維持治療的患者相比，接受了卡培他濱維持治療的患者PFS明顯延長[2]。彭小波等[9]研究卡培他濱用于晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線化療后的維持治療，也認為可以延長患者PFS，不良反應可以耐受。也有個別學者選擇替吉奧作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌的維持治療藥物，并取得陽性結果[3-5]。

替吉奧(S1)是一種復方制劑，主要成分為替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀，替吉奧口服后其含有的成分替加氟通過肝臟P450酶的作用在體內(nèi)逐漸轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，從而起到抗腫瘤作用；吉美嘧啶通過競爭性抑制存在于肝臟的分解代謝酶DPD來減慢5-氟尿嘧啶的代謝，從而提高腫瘤組織中5-氟尿嘧啶的有效濃度，延長作用時間，增加抗腫瘤療效；奧替拉西鉀可選擇性抑制胃腸中的乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，阻斷5-氟尿嘧啶在胃腸代謝所帶來的毒副作用?？ㄅ嗨麨I可作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療藥物。替吉奧與卡培他濱均是最終在腫瘤組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶而起到抗腫瘤作用，替吉奧由于是復方制劑，毒副作用更少，且在腫瘤組織內(nèi)的有效濃度可維持12 h以上。因此本研究選用了替吉奧作為晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線化療后的維持化療藥物。治療中發(fā)現(xiàn)，單純口服替吉奧仍有一些不良反應。本課題選用中藥浴足聯(lián)合替吉奧口服作為激素受體陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線化療疾病控制后的維持治療，取得滿意效果。中醫(yī)浴足是指在適當溫度的熱水中，放入選定的中藥進行足部熏洗來達到治療全身性疾病的一種中醫(yī)外治方法。足部是三條足陰經(jīng)和三條足陽經(jīng)循行之處，它分布著多個組織器官在足部所對應的穴位[10]，中藥浴足的溫熱作用可使人體外周血管擴張，促進藥物透皮吸收，而經(jīng)絡腧穴對藥物遇有外敏性、放大性及整體調(diào)節(jié)作用[11]。本課題所用的浴足方中白芍養(yǎng)血滋陰止痛；黃芪可益氣固表，健脾補中；連翹清熱解毒；生姜、桂枝、伸筋草、川烏、附子溫經(jīng)通絡，散寒止痛；紅花可活血通經(jīng)，祛瘀止痛；地龍、全蟲通經(jīng)活絡，化瘀散結。諸藥合用浴足，通過浴水的溫熱作用加上中藥作用于足部穴位，刺激皮膚、血管和神經(jīng)，能起到溫經(jīng)通絡、益氣活血、抗腫瘤、調(diào)節(jié)機體免疫功能、減輕化療不良反應的作用。結果顯示：在激素受體陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線化療穩(wěn)定后，再給予中藥浴足聯(lián)合替吉奧膠囊維持治療，其中位無進展生存期MPFS為9.7個月，MPFS較停藥觀察組明顯延長。近期療效RR率34%,DCR率94%，主要不良反應為骨髓抑制，少數(shù)患者有嘔吐與腹瀉，個別患者有輕度肝、腎功能受損，但都比較輕，可以耐受，經(jīng)對癥處理均能較快恢復正常。

綜上所述，中藥浴足聯(lián)合替吉奧膠囊口服用作激素受體陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的維持治療安全有效，不良反應可以耐受，值得臨床推廣。

[參考文獻]

[1]湯釗猷. 現(xiàn)代腫瘤學[M]. 3版. 上海：復旦大學出版社，2012：1020-1021

[2]吳一龍，秦叔逵，馬軍. 中國臨床腫瘤學進展2014[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：208-212

[3]代醒，李向柯，吳海波，等. 替吉奧單藥治療老年晚期乳腺癌的臨床療效與安全性[J]. 腫瘤防治研究，2013，40(5)：481-484

[4]于韋韋，張捷，時淑珍. 替吉奧維持治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌臨床觀察[J]. 中國現(xiàn)代藥物應用，2014，8(2)：10-11

[5]吳曉葵，穆穎. 替吉奧維持治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床療效及毒副反應[J]. 中國衛(wèi)生標準管理，2014，19(5)：119-120

[6]周際昌. 實用腫瘤內(nèi)科學[M]. 3版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：29-30

[7]Alba E,Ruiz-Borrego M,Margelf M,et al. Maintenance treatment with pegylated liposomal doxorubicin versus observation following induction chemotherapy for metastatic breast cancer:GEICAM2001-01 study[J]. Breast Cancer Res Treat,2010,122(1):169-176

[8]Park YH,Jung KH,Im SA,et al. Phase Ⅲ,multicenter,randomized trial of maintenance chemotherapy versus observation in patients with metastatic breast cancer after achieving disease control with six cycles of gemcitabine plus paclitaxel as first line chemotherapy: KCSG-BR07-02[J]. J Clin Oncol,2013,31(14):1732-1739

[9]彭小波,王梅,王薇，等. 卡培他濱維持治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床觀察[J]. 實用癌癥雜志,2014,29(9)：1124-1126

[10] 謝利. 中藥浴足療法在內(nèi)科的臨床應用及機理研究進展[J]. 甘肅中醫(yī)，2007，20(2)：60-62

[11] 袁久榮，王受武，荊淑紅，等. 中藥經(jīng)皮給藥與中藥透皮吸收研究進展[J]. 中國醫(yī)藥學報，2003，18(4)：243-246

[通信作者]余小紅，E-mail:twtykyxh@sina.com

[基金項目]武漢市臨床醫(yī)學科研項目(WX13C31)

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.03.018

[中圖分類號]R737.9

[文獻標識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)03-0277-03

[收稿日期]2015-07-10