張艷芬，趙玉娟

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150001)

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寒冷地區(qū)H型高血壓發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

張艷芬，趙玉娟

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150001)

[關(guān)鍵詞]寒冷；高血壓；同型半胱氨酸；發(fā)病機(jī)制

近年來高血壓的患病率正逐年上升，其可以導(dǎo)致腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等嚴(yán)重并發(fā)癥，目前已成為我國重要的公共衛(wèi)生問題。高血壓的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其受遺傳和環(huán)境等多種因素的影響。有研究表明寒冷氣候會(huì)對(duì)人體的心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響，冬季心腦血管疾病的發(fā)病率較高，居住在寒冷地區(qū)的人群高血壓和心血管疾病的患病率也較高[1]。寒冷北方地區(qū)高血壓患者日益增加，且大部分患者在血壓高的同時(shí)伴有血同型半胱氨酸(Hcy)水平的增高。高血壓的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，寒冷引起血壓升高的具體機(jī)制目前還不十分清楚，本文將從寒冷地區(qū)高血壓的流行病學(xué)特點(diǎn)及相關(guān)因素、寒冷導(dǎo)致高血壓的可能發(fā)病機(jī)制、寒冷對(duì)高同型半胱氨酸血癥的影響等方面進(jìn)行綜述，旨在通過了解寒冷對(duì)高血壓發(fā)病的影響為高血壓的基礎(chǔ)研究和防治策略的制定提供新的理論依據(jù)。

1寒冷地區(qū)高血壓的流行病學(xué)特點(diǎn)及相關(guān)因素

目前我國高血壓的患病率達(dá)29.6%[2]。高血壓在高緯度寒冷地區(qū)患病率往往高于低緯度溫暖地區(qū)，我國人群高血壓流行具有從南方到北方患病率遞增的特點(diǎn)[3]。近年來，“H型高血壓”日益引起關(guān)注，此種高血壓的特點(diǎn)為在原發(fā)性高血壓的基礎(chǔ)上伴有血hcy水平的升高，我國高血壓人群當(dāng)中75%以上為“H型”。Hao等[4]的研究表明，中國人群高Hcy發(fā)生率高，其分布也呈現(xiàn)出北方高南方低的地域特點(diǎn)。高血壓發(fā)病的這種地域特點(diǎn)可能與地理環(huán)境、生活方式等密切相關(guān)。其中，寒冷環(huán)境在高血壓的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色，其對(duì)血壓的影響也越來越引起國內(nèi)外專家學(xué)者的重視。Chen等[5]對(duì)我國上海某區(qū)的1 831名高血壓患者進(jìn)行了長達(dá)3年的隨訪，累計(jì)測量記錄血壓值62 452次，發(fā)現(xiàn)外界環(huán)境溫度變化與血壓值呈負(fù)相關(guān)，在寒冷環(huán)境中，高血壓患者的血壓監(jiān)測和治療應(yīng)更為謹(jǐn)慎。在一項(xiàng)對(duì)居住在挪威首都奧斯陸的18 770人的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，從夏季(14.8 ℃)到冬季(-1.9 ℃)，外界溫度每降低10 ℃，男性的平均收縮壓升高1.5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，女性升高2.4 mmHg[6]。Kamezaki等[7]對(duì)日本東海1 202名年齡(44±10)歲的男性工人的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高血壓(SBP/DBP ≥130/85 mmHg) 的患病率夏季為37%，而冬季為49%。在美國，一項(xiàng)對(duì)582 881名高血壓患者進(jìn)行10年隨訪的大規(guī)模調(diào)查研究顯示，夏季高血壓的平均控制率要明顯高于冬季[8]?？梢姡饨绛h(huán)境溫度的變化會(huì)對(duì)人體的血壓產(chǎn)生較大影響，寒冷季節(jié)血壓會(huì)升高，而寒冷北方地區(qū)冬季漫長，寒冷氣候持續(xù)時(shí)間較長，寒冷對(duì)血壓產(chǎn)生的不利影響可能是決定我國北方人群高血壓的患病率明顯高于南方的主要原因之一。

2寒冷導(dǎo)致高血壓的可能發(fā)病機(jī)制

2.1寒冷引起交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)激活動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察到，暴露于寒冷環(huán)境中的大鼠，其循環(huán)血液及尿液中的腎上腺素(E)和去甲腎上腺素(NE)水平顯著增加,抑制SNS或者采用雙側(cè)腎交感神經(jīng)去神經(jīng)治療的方法可預(yù)防冷應(yīng)激性高血壓(cold-induced hypertension，CIH)的發(fā)生發(fā)展[9]。也有研究報(bào)道，冷加壓后，血壓正常高值者的SNS活性會(huì)增強(qiáng)，血壓增加的幅度上升[10]。可見，寒冷可激活SNS，交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，促進(jìn)兒茶酚胺類物質(zhì)的釋放，可引起血管收縮及心排血量增加，引發(fā)高血壓。此外，也有研究表明[11]，寒冷可通過激活SNS及直接和/或間接激活RAS使NE、血管緊張素(AngⅡ)產(chǎn)生增多，導(dǎo)致心血管疾病患者及健康受試者的血壓升高。Sun等[12]報(bào)道寒冷可增加血漿腎素活性和促進(jìn)AngⅡ的生成，作用于不同部位的RAS阻斷劑可以防止或減輕寒冷引起的高血壓者血壓升高的幅度。AngⅡ可以促進(jìn)血管收縮和腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，促進(jìn)鈉、水重吸收，引起血壓增高；AngⅡ也可通過氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)高血壓的發(fā)生[13-14]。AngⅡ還可介導(dǎo)一系列的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，如Guilluy等[15]發(fā)現(xiàn)Arhgef1介導(dǎo)的Rho A信號(hào)通路是AngⅡ依賴型高血壓的中心環(huán)節(jié)，并確認(rèn)Arhgef1是高血壓治療的新的潛在靶點(diǎn)。

2.2寒冷使內(nèi)皮素系統(tǒng)激活內(nèi)皮素(ET)系統(tǒng)在心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)中起著重要作用[16]。其中有代表性的為內(nèi)皮素-1(ET-1)，作用主要通過ETA、ETB兩種受體介導(dǎo)。ET-1與ETA受體結(jié)合介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加引起血管收縮，可導(dǎo)致腎皮質(zhì)血流量減少和腎小球?yàn)V過率的下降，進(jìn)而起到保鈉、水的作用；而ET-1與ETB受體結(jié)合，則可通過增加一氧化氮(NO)釋放和細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的水平抑制Na+，K+-ATP酶活性起到促進(jìn)鈉、水排泄的作用[17-18]。研究報(bào)道，慢性冷暴露使心血管和腎組織中ET-1水平增加，同時(shí)發(fā)現(xiàn)腸系膜阻力動(dòng)脈冷暴露一周后ET-1含量也增加，且血壓開始增高，表明ET-1可能促進(jìn)了CIH的發(fā)生,其機(jī)制可能為寒冷使ET-1表達(dá)增加，腎皮質(zhì)中ETA受體上調(diào)，而腎髓質(zhì)中ETB受體下調(diào)，腎皮質(zhì)和腎髓質(zhì)中內(nèi)皮素系統(tǒng)的調(diào)節(jié)差異引起的體內(nèi)鈉水潴留可能最終導(dǎo)致了CIH的發(fā)生[19]。此外，鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoid receptors，MR)、血管緊張素1型受體(angiotensin type-1 receptor, AT1R)等對(duì)內(nèi)皮素系統(tǒng)的調(diào)節(jié)可能也參與了CIH的發(fā)生[1]，但具體機(jī)制尚不明確。

2.3寒冷使舒血管物質(zhì)生成減少NO等舒血管物質(zhì)生成減少，可以導(dǎo)致血壓升高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察到冷暴露后的動(dòng)物血漿和尿液中亞硝酸鹽和硝酸鹽的水平明顯降低，表明冷暴露可抑制NO的生成[20]。為了探索NO在CIH形成過程中的潛在作用，Wang等[21]在大鼠模型中轉(zhuǎn)染了人類的內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)基因，觀察到eNOS基因可使NO的生成增加，延緩了寒冷導(dǎo)致的血壓升高，因此認(rèn)為NO參與了CIH的發(fā)生和發(fā)展。此外,有研究提示CIH中存在著降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的合成與釋放不足[22]。CGRP是迄今為止發(fā)現(xiàn)舒血管作用最強(qiáng)的物質(zhì)之一,與其他血管活性物質(zhì)(如NE,AngⅡ,ET等)存在相互作用,共同調(diào)節(jié)外周血管阻力。有實(shí)驗(yàn)觀察到，正常血壓組大鼠在慢性寒冷應(yīng)激條件下，血漿及腦組織中的CGRP、ET含量明顯高于非寒冷應(yīng)激條件下的大鼠[23]，但在腎血管性高血壓大鼠(Renovascular hypertensive rats，RHR)模型中觀察到，慢性寒冷應(yīng)激組大鼠血液及腦組織中ET的表達(dá)明顯升高，CGRP的表達(dá)則明顯下降[24]。表明慢性寒冷應(yīng)激能使非高血壓及高血壓機(jī)體中ET與CGRP的分泌失衡，導(dǎo)致心腦血管的痙攣，使血壓進(jìn)一步升高，最終導(dǎo)致嚴(yán)重心腦血管事件的發(fā)生。

2.4寒冷影響相關(guān)炎癥因子研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)與高血壓病之間存在著相關(guān)性，多種炎癥細(xì)胞因子可能參與了高血壓的發(fā)生和發(fā)展。如在人類男性，促炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)已被證明是與血壓升高有關(guān)[25]；康成芳[26]研究表明白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)能夠引起高血壓大鼠血管平滑肌的收縮；Bautista等[27]指出腫瘤壞死因子α(TNF-α)是高血壓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。寒冷應(yīng)激可導(dǎo)致多種炎性細(xì)胞因子的表達(dá)增加。有實(shí)驗(yàn)觀察到慢性寒冷暴露能上調(diào)IL-6在大鼠主動(dòng)脈、心臟和腎臟的表達(dá)，進(jìn)而證明了炎癥反應(yīng)在CIH的發(fā)病機(jī)制中扮演了重要角色[28]。姜冬梅等[29]觀察到寒冷刺激后家兔血壓與血清中白細(xì)胞介素-2(IL-2)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、干擾素-γ(IFN-γ)、TNF-α的變化呈正相關(guān)。Sugama等[30]也指出冷應(yīng)激可以增加IL-1β的表達(dá)。另外，寒冷激活RASS系統(tǒng)、內(nèi)皮系統(tǒng)等不僅參與了高血壓的發(fā)病過程，而且也可能誘發(fā)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)了血壓的持續(xù)升高。

2.5寒冷影響氧化應(yīng)激反應(yīng)研究報(bào)道，組織缺氧和氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)在CIH形成過程中起重要作用[31]。寒冷暴露可導(dǎo)致活性氧(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生增多和機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)的增強(qiáng)[32]。有研究顯示，炎癥反應(yīng)可以通過激活NADPH氧化酶促進(jìn)ROS的產(chǎn)生，過多的ROS，如超氧化物歧化酶(superoxide，SOD)等可引起血管的氧化損傷，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、血管衰老重塑和高血壓的發(fā)生[33]。Wang等[34]觀察到寒冷暴露可引起大鼠心臟、腎臟和動(dòng)脈的NADPH氧化酶gp91phox蛋白表達(dá)量的增加，而gp91phox基因沉默則可降低NADPH氧化酶的活性，減少ROS的產(chǎn)生，進(jìn)而延緩冷應(yīng)激導(dǎo)致的血壓升高和血管功能障礙，因此認(rèn)為，寒冷導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)可能與NADPH氧化酶 gp91phox蛋白表達(dá)量增加有關(guān)，具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.6寒冷使鈣通道激活鈣通道的功能變化引起血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)內(nèi)Ca2+濃度的升高在原發(fā)性高血壓的發(fā)病過程中起重要作用，其中L型鈣通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的Ca2+是提高胞漿游離鈣離子濃度的主要途徑。研究表明，寒冷刺激可導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的增加[35]。寒冷刺激鈣通道表達(dá)增加，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，引起血管平滑肌收縮，是形成CIH的機(jī)制之一[36]。Aravinda等報(bào)道，當(dāng)正常 VSMC在4 ℃的寒冷環(huán)境中暴露1 h時(shí)其內(nèi)的鈣離子濃度明顯高于暴露前的水平[37]。也有研究表明，隨著寒冷暴露時(shí)間的延長，細(xì)胞外的Ca2+經(jīng)L型鈣通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)引起Ca2+濃度升高，可觸發(fā)鈣池釋放Ca2+導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度進(jìn)一步升高，進(jìn)而啟動(dòng)血管平滑肌細(xì)胞興奮-收縮耦聯(lián)機(jī)制，誘發(fā)血管收縮，導(dǎo)致血壓升高[38]。可見，寒冷激活鈣通道，促進(jìn)了高血壓的發(fā)生與發(fā)展。

3寒冷對(duì)高同型半胱氨酸血癥的影響

Hcy是體內(nèi)蛋氨酸代謝過程產(chǎn)生的一種含硫氨基酸，當(dāng)血漿Hcy水平在10 μmol/L以上時(shí)稱為高同型半胱氨酸血癥。血漿Hcy水平的升高可通過氧化應(yīng)激、內(nèi)皮損傷、致動(dòng)脈硬化等多種機(jī)制導(dǎo)致高血壓等心腦血管疾病的發(fā)生。同時(shí)，大量的研究也已提示，高Hcy與高血壓在導(dǎo)致心腦血管事件中存在著明顯的協(xié)同作用。目前，相關(guān)研究中證實(shí)，運(yùn)動(dòng)、飲酒、吸煙、肥胖等作為心血管疾病的危險(xiǎn)因素亦與Hcy相關(guān)。鐘興明等[39]通過觀察有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)高同型半胱氨酸血癥小鼠血Hcy水平的影響，發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動(dòng)可以降低實(shí)驗(yàn)組小鼠血Hcy水平。Gibson等[40]報(bào)道飲酒可致血漿Hcy水平的升高。王蘇等[41]的研究發(fā)現(xiàn)吸煙與心絞痛患者的血Hcy水平具有獨(dú)立相關(guān)性，長期大量吸煙可增加血Hcy水平。Balcioglu等[42]研究者的研究認(rèn)為體質(zhì)量指數(shù)、腰圍與Hcy水平呈顯著相關(guān)，表明Hcy水平與肥胖有關(guān)。寒冷地區(qū)氣候嚴(yán)寒可使居民養(yǎng)成不健康的飲食及生活習(xí)慣，例如膳食中鈉鹽和脂肪含量較高，喜好飲酒、吸煙等；北方寒冷地區(qū)冬季漫長，室外溫度低，居民戶外活動(dòng)及體育鍛煉的時(shí)間較少，長此以往，導(dǎo)致了超重及肥胖人群的比例也相對(duì)增加。上述因素均為決定北方寒冷地區(qū)人群高同型半胱氨酸血癥及高血壓發(fā)生率高的主要因素。因此，高Hcy水平的控制對(duì)預(yù)防和治療我國H型高血壓患者的心腦血管疾病有著重要的意義。研究證實(shí)，補(bǔ)充葉酸可有效降低血Hcy水平，對(duì)預(yù)防腦卒中及降低心腦血管事件的發(fā)生率也有一定的作用[43]。人體可從食物中獲取葉酸，美國、加拿大及歐洲的食物中常含有較多的葉酸，但我國是低葉酸攝入國家。尤其是在北方農(nóng)村地區(qū)，冬季食物品種較少，且有明顯的季節(jié)性，導(dǎo)致飲食結(jié)構(gòu)的失衡，進(jìn)食腌制品較多，新鮮蔬菜、水果等相對(duì)較少等均導(dǎo)致了葉酸的缺乏，這也是導(dǎo)致寒冷北方地區(qū)高Hcy發(fā)生率高的原因之一。還有研究發(fā)現(xiàn)寒冷應(yīng)激對(duì)葉酸的代謝也會(huì)產(chǎn)生一定的影響[44]，應(yīng)激也是誘導(dǎo)高同型半胱氨酸血癥發(fā)生的重要原因[45]，但是，寒冷環(huán)境作為一種慢性應(yīng)激，其是否參與了高同型半胱氨酸血癥的發(fā)生及具體的影響機(jī)制如何仍需進(jìn)一步研究探討。

4總結(jié)與展望

寒冷環(huán)境對(duì)人體心血管系統(tǒng)有不利影響，寒冷在高血壓的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。其可以通過激活SNS、RAS及鈣通道，引起內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致ET、NO、CGRP等血管活性物質(zhì)的分泌失衡，增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放及高同型半胱氨酸血癥的發(fā)生等多種途徑影響寒冷地區(qū)H型高血壓的發(fā)生與發(fā)展。但是，高血壓的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，寒冷導(dǎo)致血壓升高的機(jī)制也尚不明確，對(duì)高血壓發(fā)病機(jī)制的研究仍然在不斷探索中，以上眾多靶點(diǎn)的研究將為寒冷地區(qū)高血壓的預(yù)防與治療提供新的理論基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)。寒冷作為心血管系統(tǒng)疾病的一種危險(xiǎn)因素，其致心血管疾病的相關(guān)發(fā)生機(jī)制以及它在疾病中的具體作用，還需要被進(jìn)一步認(rèn)識(shí)與研究。為此，期待有更多的臨床研究能夠提供更加充分和科學(xué)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為揭示寒冷地區(qū)心血管疾病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律、降低心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)病率與病死率和制定相關(guān)的預(yù)防及治療策略提供更多的參考。

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[收稿日期]2015-12-15

[中圖分類號(hào)]R544.1

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)15-1707-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.15.040

[通信作者]趙玉娟，E-mail：zhaoyujuan1966@sohu.com