王　影，李欣南，韓鐫竹，劉英姿，

王宏軍3，高慎陽3，周鐵忠3?

（1.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，吉林　長春　130118；2.遼寧省獸藥飼料畜產(chǎn)品質(zhì)量安全檢測中心，遼寧　沈陽　110016；3.遼寧醫(yī)學(xué)院畜牧獸醫(yī)學(xué)院，遼寧　錦州　121001）

大腸桿菌耐藥性產(chǎn)生與傳播機(jī)制研究現(xiàn)狀

王影1，李欣南2，韓鐫竹2，劉英姿3，

王宏軍3，高慎陽3，周鐵忠3?

（1.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，吉林長春130118；2.遼寧省獸藥飼料畜產(chǎn)品質(zhì)量安全檢測中心，遼寧沈陽110016；3.遼寧醫(yī)學(xué)院畜牧獸醫(yī)學(xué)院，遼寧錦州121001）

在畜禽養(yǎng)殖過程中，多種抗菌藥物被應(yīng)用于疾病防控和促生長，導(dǎo)致了大腸桿菌細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，而耐藥性又通過食物鏈等途徑傳播到人，從而產(chǎn)生人源耐藥性，威脅人類身體健康。通過綜合國內(nèi)外近幾年大腸桿菌耐藥性相關(guān)研究內(nèi)容，闡述大腸桿菌細(xì)菌耐藥性的發(fā)展趨勢、耐藥性產(chǎn)生和傳播機(jī)制等問題，對大腸桿菌耐藥性的預(yù)防控制提出了科學(xué)合理的措施，為探索控制大腸桿菌耐藥性的有效方法，避免或減少大腸桿菌耐藥性的產(chǎn)生與傳播提供基礎(chǔ)。

大腸桿菌；耐藥性；產(chǎn)生機(jī)制；傳播機(jī)制

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們對畜禽產(chǎn)品的需求量逐漸增加，一方面，經(jīng)營者為了能夠滿足畜禽產(chǎn)品的供應(yīng)量迅速擴(kuò)大規(guī)模；另一方面，畜禽飼養(yǎng)條件和管理水平不能滿足規(guī)?；B(yǎng)殖的要求，疾病頻發(fā)，為了獲得較高的經(jīng)濟(jì)利潤，普遍將抗菌藥作為添加劑和預(yù)防藥添加到飼料中，依靠藥物保持畜禽健康，導(dǎo)致畜禽養(yǎng)殖業(yè)過度使用抗菌藥，結(jié)果不僅使細(xì)菌耐藥性不斷產(chǎn)生和傳播，還導(dǎo)致環(huán)境和動物食品中藥物殘留[1]，威脅到食品安全和人類健康。衛(wèi)生部報道[2]，近年來，每年生產(chǎn)抗生素原料約21萬噸，其中86%的原料均在國內(nèi)自用，人均年消費量達(dá)138 g左右。其中超過1/3是通過雞鴨魚肉等肉食性食品進(jìn)入人體。全國每年大概有8.7萬噸抗生素流入食品養(yǎng)殖加工企業(yè)當(dāng)中。盲目用藥已成為動物疾病防治常態(tài)，造成畜禽產(chǎn)品抗生素殘留超標(biāo)。長期大量用藥導(dǎo)致抗生素殘留越來越多，畜禽的耐藥性增強(qiáng)，免疫力下降，加大劑量或使用新型抗生素，陷入惡性循環(huán)，威脅食品安全，擾亂正常的食品行業(yè)秩序。大腸桿菌為革蘭氏陰性菌，是人和動物腸道中最常見的細(xì)菌之一，一般情況下，健康動物腸道內(nèi)的大腸桿菌是不致病的，只有在特定條件下才引起大腸桿菌病[3]。獸醫(yī)臨床中致病性大腸桿菌常感染動物呼吸道，通過黏膜進(jìn)入血液引起不同的疾病。隨著抗菌新獸藥的不斷使用[4]，大腸桿菌對很多藥物產(chǎn)生了耐藥，甚至是多重耐藥[5-8]，耐藥大腸桿菌不僅威脅家畜，而且會不斷向環(huán)境中擴(kuò)散[9-14]。因此，亟需了解大腸桿菌的耐藥情況，掌握大腸桿菌的耐藥性變異趨勢，研究大腸桿菌耐藥性產(chǎn)生原因和傳播機(jī)制。本文對大腸桿菌耐藥性目前的研究現(xiàn)狀與結(jié)果進(jìn)行了綜述，為指導(dǎo)獸醫(yī)臨床科學(xué)合理用藥，為制定大腸桿菌耐藥菌株傳播和蔓延的防控措施提供理論依據(jù)[15-16]。

1　大腸桿菌耐藥性發(fā)生歷史和現(xiàn)狀

隨著社會的進(jìn)步和時代的發(fā)展，越來越多種抗生素被相繼發(fā)現(xiàn)，20世紀(jì)70和80年代的大腸桿菌耐藥水平不高，但90年代以后，細(xì)菌耐藥性呈戲劇性的增長。宋立等[17]對20世紀(jì)90年代和2000年大腸桿菌進(jìn)行耐藥性測定，結(jié)果表明，對青霉素類的耐藥率達(dá)到從58%～60.9%增長到81.3%，對四環(huán)素類的耐藥率從66.7%～88.4%增長到89.5%～93.1%，對鏈霉素的耐藥率從62.3%增長到63.1%，對氯霉素的耐藥水平達(dá)到55.1%和51.6%，對磺胺類藥物的耐藥水平從75.4%～81.2%增長到77.7%～79.7%。氟喹諾酮類和氟苯尼考耐藥菌株在20世紀(jì)90年代產(chǎn)生，20世紀(jì)90年代后期和2000年初出現(xiàn)耐頭孢類和安普霉素的菌株。隨著用藥種類的增加，大腸桿菌耐藥性日益嚴(yán)重，多重耐藥譜逐漸增寬，藥敏譜越來越窄，可選擇抗菌藥物的種類越來越少，出現(xiàn)多重耐藥和交叉耐藥，嚴(yán)重影響了臨床治療效果。2005年前后，大腸桿菌耐藥性非常嚴(yán)重，以多重耐藥為主，且有一定的區(qū)域性。李富金等[18]通過藥敏試驗測定了從我國18個省、市、自治區(qū)分離鑒定的105個代表不同血清型和禽病原性大腸桿菌對常見的13種藥物的敏感性。結(jié)果表明，丁胺卡那霉素、環(huán)丙沙星、氟哌酸的抑制作用最強(qiáng)，高敏菌占73.33%～96.19%，增效磺胺、痢菌凈、氨芐青霉素、強(qiáng)力霉素、青霉素的抑菌作用較低，高敏菌低于20%；對慶大霉素、卡那霉素、恩諾沙星的敏感性中等。大腸桿菌對氟苯尼考、奧格門丁、頭孢曲松、頭孢噻吩和阿米卡星普遍敏感。近年來，大腸桿菌耐藥性問題仍在加劇，食源致病菌及指示菌的耐藥性已引起相關(guān)人員的高度重視[19-22]，動物性食品中大腸桿菌耐藥情況非常嚴(yán)重。

耐藥基因以質(zhì)粒作為載體，通過轉(zhuǎn)座、重組等方式轉(zhuǎn)移進(jìn)新宿主的染色體或質(zhì)粒中，使新宿主獲得對相應(yīng)抗生素的耐藥性。研究報道，20世紀(jì)80年代和2000年，在大腸桿菌中共檢測到3個大的基因盒，分別編碼cmlA1-aadB-cmlA6、aacA4-catB3-df r A1和blaP1a-aadA2-ereA。cmlA和catB是氯霉素耐藥基因，blaP1a和ereA分別編碼β-內(nèi)酰胺和紅霉素耐藥基因。AacA4-catB3-df rA1在亞洲廣泛分布，df rA1-sat1-aadA1是甲氧芐啶、鏈霉素和氨基糖苷類的耐藥基因[17]。Zafer cantekin等[23]于2007年報道，分離到的200個致病性大腸桿菌的耐藥性表型為青霉素94%、萘啶酮酸85.5%、磺胺甲基異惡唑70%、甲氧氨芐嘧啶/磺胺甲基異惡唑69%、氨芐青霉素63%、甲氧氨芐嘧啶57%；其中43%的分離株帶tetA和tetB基因，分別占48%和32%，同時帶有tetA和tetB基因的分離株占13%。2009年孫金福等[24]檢測了從遼寧地區(qū)分離的27株禽源大腸桿菌的耐藥譜，結(jié)果表明，氨芐青霉素、安滅菌、青霉素G和四環(huán)素的耐藥率高達(dá)100%，利福平的耐藥率達(dá)96.3%，氯霉素、紅霉素的耐藥率各為70.4%，鏈霉素的耐藥率達(dá)63%，卡那霉素、環(huán)丙沙星、氟哌酸的耐藥率各為59.3%。氨基糖苷抗性基因aa-dA1、aa-cA4和aph（3’）-Ⅱ的陽性率分別是44.4%、27.8%和55.6%，未檢出aadB。2010年鄭朝朝等[25]分離的23株雞源大腸桿菌和14株豬源大腸桿菌對氟苯尼考的耐藥率分別為62%和58%，不同動物源f loR基因同源性為99.8%。2014年研究報道，動物細(xì)菌病研究團(tuán)隊的張萬江博士在豬源大腸桿菌中發(fā)現(xiàn)攜帶cf r基因的多宿主、可轉(zhuǎn)移IncA/C型質(zhì)粒pSCEC2，捕獲該質(zhì)粒的敏感菌可以抵抗人類臨床上常用的8～9種抗菌藥，揭示了攜帶cf r基因的IncA/C型質(zhì)粒能夠在不同種屬革蘭氏陰性菌間擴(kuò)散；插入元件IS256可介導(dǎo)cf r基因在革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌間發(fā)生跨種傳播[26]。

2　大腸桿菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制

2.1大腸桿菌耐藥性產(chǎn)生的外界因素細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的根源在于抗菌藥物的廣泛使用、肆意濫用、不合理應(yīng)用，使得細(xì)菌對抗菌藥物產(chǎn)生明顯的耐藥性，細(xì)菌耐藥性的普遍存在與抗菌藥物的選擇壓力有直接的關(guān)系。20世紀(jì)80年代以后，由于養(yǎng)殖場和獸醫(yī)臨床大量使用抗菌藥物，大腸桿菌耐藥譜逐漸擴(kuò)大，耐藥率逐漸上升，原本對大腸桿菌病治療有效的抗菌藥物療效明顯下降甚至喪失。在強(qiáng)大的抗生素選擇壓力下，動物腸道中寄居的病原菌和正常菌群進(jìn)一步演化出不同的耐藥機(jī)制[27-28]。這些具有不同耐藥機(jī)制的菌株通過糞便污染空氣、水源、土壤和食品等，從而進(jìn)入人體當(dāng)中，引起人類感染耐藥菌株并迅速增加和蔓延，對臨床上相關(guān)感染的治療帶來挑戰(zhàn)。大腸桿菌的耐藥可以是天然固有的，也可以通過后天的基因突變、基因轉(zhuǎn)移獲得。目前研究表明[29-31]，一種耐藥機(jī)制可以對多種抗生素表現(xiàn)為抗性，同一種抗生素也常常出現(xiàn)多種耐藥性機(jī)制共同抑制的現(xiàn)象。細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生機(jī)制主要分為生物化學(xué)機(jī)制和遺傳學(xué)機(jī)制兩種[32]。

2.2大腸桿菌耐藥性產(chǎn)生的生物化學(xué)機(jī)制

2.2.1滅活酶和鈍化酶的產(chǎn)生與修飾使藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)改變細(xì)菌可以產(chǎn)生不同作用的酶，直接破壞或修飾抗菌藥物而失活，細(xì)菌分泌的β-內(nèi)酰胺酶，使β-內(nèi)酰胺環(huán)水解，導(dǎo)致抗菌藥物失活。修飾酶使敏感的氨基乙?；⒘u基磷酸化和羥基核苷化，抗生素被破壞不再與細(xì)胞核糖體結(jié)合而失去抗菌活性。

2.2.2抗菌藥物作用靶位的突變或修飾導(dǎo)致藥物和靶位點的親和力下降大腸桿菌通過修飾抗生素作用的靶位或本身發(fā)生變異，從而使靶位結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，使抗生素失效或活性減弱，導(dǎo)致對抗生素耐藥。

2.2.3細(xì)胞膜通透性的改變及外排泵的活化可降低藥物在體內(nèi)蓄積藥物進(jìn)入菌體必須通過菌體外膜，而菌體外膜的通透性直接影響藥物通過菌體外膜。菌體外膜對藥物的通透性下降，造成細(xì)菌內(nèi)藥物累積濃度降低，表現(xiàn)為耐藥?；罨耐馀疟孟到y(tǒng)使進(jìn)入菌體的藥物迅速排出，導(dǎo)致進(jìn)入菌體細(xì)胞的藥物濃度降低而產(chǎn)生耐藥性。

2.2.4細(xì)菌生物被膜的形成細(xì)菌生物被膜由一種或多種類群的細(xì)菌組成，在不利于生長的環(huán)境下，形成細(xì)胞外纖維蛋白、脂多糖、多糖基質(zhì)等多糖復(fù)合物，相互粘連生長，包被自身形成微菌落聚集體，對多種抗菌藥物產(chǎn)生高度耐藥性。

2.2.5代謝途徑或代謝狀態(tài)的改變細(xì)菌生長過程中可通過得到底物及改變代謝途徑對部分抗菌藥物產(chǎn)生耐藥。

2.3大腸桿菌耐藥性產(chǎn)生的遺傳機(jī)制

2.3.1基因突變DNA在復(fù)制過程中并不是完全準(zhǔn)確的，一個具有108株細(xì)菌的群體中就會有大約一株細(xì)菌發(fā)生突變。如果這個突變基因是具有對抗抗菌藥優(yōu)勢的，那么這樣的突變株就會存活下來并逐漸取代原有的敏感菌株。

2.3.2耐藥基因的獲得耐藥基因水平傳播的3個最基本的機(jī)制是接合、轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)。接合是其中最重要的一個，由于質(zhì)粒是染色體外能夠自主復(fù)制的遺傳單位，呈閉合環(huán)狀，質(zhì)粒上常有抗生素的抗性基因，有些質(zhì)粒能夠整合進(jìn)細(xì)菌的染色體，也能從整合位置上切離下來成為游離于染色體外的 DNA分子。轉(zhuǎn)導(dǎo)是通過噬菌體介導(dǎo)，噬菌體能夠整合他所寄生的細(xì)菌中的DNA碎片到自己的遺傳序列當(dāng)中，當(dāng)它感染一個新的細(xì)菌時，就將這個基因片段（包括自己的遺傳序列）轉(zhuǎn)移到其中[33]。

3　大腸桿菌耐藥性傳播機(jī)制

3.1質(zhì)粒轉(zhuǎn)移近年來許多專家研究認(rèn)為[34]，細(xì)菌的耐藥性通常是由于細(xì)菌染色體基因突變或者獲得外源耐藥基因而產(chǎn)生。由于獲得外源耐藥基因而引起的大多數(shù)細(xì)菌耐藥性是可以通過耐藥基因的轉(zhuǎn)化、傳導(dǎo)、接合等方式進(jìn)行傳播。攜帶大腸桿菌耐藥遺傳信息的耐藥基因主要存在于質(zhì)粒上，質(zhì)?？梢酝ㄟ^結(jié)合或轉(zhuǎn)導(dǎo)作用在不同的細(xì)菌之間以較高的頻率轉(zhuǎn)移，從而使耐藥性能夠以更快的速度傳播[35]。質(zhì)粒所攜帶的基因還可以通過整合或剪切在染色體和質(zhì)粒之間進(jìn)行轉(zhuǎn)移，當(dāng)耐藥基因轉(zhuǎn)移到染色體中時，細(xì)菌的耐藥作用體現(xiàn)得更為明顯。研究表明[36-37]，質(zhì)?？梢暂d有多種抗藥性的基因，這種多重抗藥性質(zhì)粒在多種細(xì)菌之間不斷的進(jìn)行傳播。耐藥基因qnr和aac（6’）-Ib-cr被認(rèn)為是質(zhì)粒介導(dǎo)氟喹諾酮類藥物耐藥的主要原因。2007年，日本Yamane等[38]報道了1株對喹諾酮類藥物耐藥的大腸桿菌，其耐藥性可以通過質(zhì)粒接合轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)了一種屬于易化子超家族（MFS）的喹諾酮類特異性外排泵，一種新的質(zhì)粒介導(dǎo)的外排泵基因qepA。qepA基因編碼蛋白可將進(jìn)入細(xì)菌胞內(nèi)的藥物泵出，減少藥物在體內(nèi)蓄積，降低對藥物的敏感性。

3.2整合子捕獲整合子是保守、可移動的轉(zhuǎn)座子樣元件，能捕獲、整合、切除和表達(dá)耐藥基因，形成巨大的多基因座，是一個基因盒整合和切除系統(tǒng)。整合子本身不能移動，有時作為轉(zhuǎn)座子的一部分參與轉(zhuǎn)移。整合子也存在于細(xì)菌的染色體上，隨著細(xì)菌的繁殖復(fù)制到子代中。研究表明[39]，細(xì)菌通過整合子系統(tǒng)，在整合酶作用下，不斷從周圍環(huán)境捕獲外源耐藥基因通過啟動子作用而得以表達(dá)，使細(xì)菌具有耐藥性和多重耐藥性。細(xì)菌整合子包含有5個不同基因盒的多重耐藥整合子（In30），攜帶的耐藥基因達(dá)70余種。同時，整合子通過質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子在細(xì)菌同種或不同種屬間進(jìn)行基因水平轉(zhuǎn)移，使細(xì)菌的耐藥性在病原菌中廣泛傳遞。整合子具有突出的基因捕獲及表達(dá)能力，使其成為細(xì)菌外源遺傳物質(zhì)的貯存場所。Sundst romL等發(fā)現(xiàn)，在霍亂弧菌基因組內(nèi)發(fā)現(xiàn)的超級整合子（SI）具有上百個基因盒，可見，整合子捕獲基因盒的超常能力[40]。整合子的廣泛存在及與轉(zhuǎn)座子、質(zhì)粒的連接，使其成為抗生素耐藥性在細(xì)菌中的重要散播源。

3.3膜蛋白變化由于細(xì)菌膜蛋白功能改變，破壞藥物的吸收或增加藥物的流出，導(dǎo)致抗菌藥物在體內(nèi)積累不足從而產(chǎn)生不同程度的耐藥性。位朋[41]研究報道，大腸桿菌對β-內(nèi)酰胺類藥物的耐藥十分嚴(yán)重，青霉素（PBPs）和OMP通透性改變常引起低水平耐藥，與大腸桿菌外膜蛋白的兩個基因OmpC、OmpF改變有一定關(guān)系。OmpC和OmpF的改變引起低水平耐藥，但能引起細(xì)菌的廣泛耐藥。同時，鐘欽卿[42]也證實，ESBLs和AmpC酶基因可存在于質(zhì)粒上，通過接合轉(zhuǎn)移方式發(fā)生ESBLs和AmpC酶基因的水平傳播，產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥性的橫向傳遞。非β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的耐藥性可以與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的耐藥性隨質(zhì)粒發(fā)生共轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致多重耐藥性的擴(kuò)散。

4　大腸桿菌耐藥性控制技術(shù)研究

4.1合理選擇應(yīng)用抗菌藥物抗菌藥物的壓力是耐藥性產(chǎn)生的主要原因，通過對細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生與傳播機(jī)制的深入研究，可以合理選擇抗菌藥物，有針對性地確定抗菌藥物的科學(xué)停藥期，及科學(xué)合理的給藥方案，使部分藥物在養(yǎng)殖環(huán)節(jié)通過適當(dāng)停藥從而表現(xiàn)敏感。在養(yǎng)殖過程中使用藥物時，確定準(zhǔn)確的藥物劑量、合理的治療途徑和療程，輪換交替用藥，針對性用藥，選用高敏藥物[43]，才能達(dá)到理想治療效果。

4.2開發(fā)新的抗菌藥物和耐藥性抑制劑改造現(xiàn)有藥物以保留對細(xì)菌靶位的作用；開發(fā)輔助藥物以鈍化細(xì)菌耐藥機(jī)制；應(yīng)用細(xì)菌基因功能學(xué)作用于新靶位的新的抗生素；開發(fā)膜通透性較好的抗菌藥物，使得藥物內(nèi)流速度大于藥物被外排的速度，保證菌株對該抗生素敏感性。開發(fā)不在主動外排泵作用范圍內(nèi)的新藥[44]。

4.3消除耐藥性質(zhì)粒改善腸道內(nèi)環(huán)境，恢復(fù)正常菌群生長，同時，加強(qiáng)耐藥性質(zhì)粒的監(jiān)測工作，以指導(dǎo)臨床治療，防止感染的蔓延；另外，進(jìn)行耐藥質(zhì)粒的消除。在防止耐藥性產(chǎn)生的同時，通過一些方式消除細(xì)菌的耐藥性。目前質(zhì)粒消除劑為兩類：一類是作用于細(xì)菌細(xì)胞表面，能特異性地殺死帶有質(zhì)粒的菌株，從菌群中除去耐藥菌；另一類是DNA抑制劑，可抑制質(zhì)粒的復(fù)制。

4.4應(yīng)用疫苗和生物制劑防控大腸桿菌病研制疫苗或抗體、微生態(tài)制劑等生物制劑防控大腸桿菌病，以減少抗菌藥物的使用，既能增強(qiáng)防控效果，又能避免耐藥性產(chǎn)生和藥物殘留的危害。國內(nèi)外研制了各種類型的基因工程菌苗與多價滅活菌苗，有些養(yǎng)殖單位自制的滅活菌苗效果可能更好[45]。

總之，大腸桿菌對抗菌藥物的耐藥性是一個復(fù)雜的、長期的、持續(xù)進(jìn)化的問題，控制大腸桿菌耐藥性的產(chǎn)生首先要注重養(yǎng)殖的環(huán)境條件建設(shè)和管理，避免動物頻發(fā)大腸桿菌等感染性疾病，避免或減少抗菌藥物的使用，從根本上控制大腸桿菌耐藥性的產(chǎn)生。此外，必須加強(qiáng)獸用抗菌藥物的管理，加大對假獸藥和劣質(zhì)獸藥的打擊力度；擴(kuò)大細(xì)菌耐藥性監(jiān)測范圍，增大耐藥性監(jiān)測力度；大力保護(hù)現(xiàn)有抗菌藥物品種，促進(jìn)抗菌藥物的科學(xué)使用，減少無效抗菌素的使用及其引起的藥物殘留，保證獸醫(yī)臨床用藥的多樣性，為畜產(chǎn)品的安全生產(chǎn)提供有力的保障，同時對大腸桿菌耐藥性的產(chǎn)生與防控起到有效作用[46]。

[1]Barret t J F.MC-207110 Daiichi Seiyaku/MicrocidePharmaceuticals[J].Cur rentOpinionin Investigational Drugs,2001,2(2)∶212-215.

[2]謝新方.淺談抗生素在我國的臨床使用[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2005，（24）：3497-3498.

[3]陸承平.獸醫(yī)微生物學(xué)[M].第三版，北京：中國農(nóng)業(yè)出版社，2001：215-223.

[4]Yang H,Chen S D,Zhao S,et al.CharacterizationofMul tiple-Antimicrobial-Resistant Escherichiacol iIsolatesf romDiseased Chickens and Swine in China.[J].Journal of Cl inicalMicrobiology,2004,42(8)∶3483-3489.

[5]Wit te W.Medical Consequences of Antibiotic UseinAgricul ture[J].Science,1998,279 (5353)∶996-7.

[6]Harold C.Neu.The crisis in antibiotic resistance.[J].Science,1992,257(5073)∶1064-1073.

[7]楊微.大腸桿菌耐藥性的研究進(jìn)展[J].畜牧與飼料科學(xué)，2011，（6）：116-118.

[8]布哈麗切木·依干巴兒地，阿依古麗·外孜汗.禽源大腸桿菌耐藥性研究進(jìn)展[J].山東畜牧獸醫(yī)，2008，（5）∶49-50.

[9]柴同杰，趙云玲，劉文波，等.雞舍環(huán)境耐藥細(xì)菌氣溶膠及其向環(huán)境傳播的研究[J].中國預(yù)防獸醫(yī)學(xué)報，2003，（3）：209-214.

[10]姚美玲，張彬，柴同杰.雞兔舍耐藥大腸桿菌氣溶膠向環(huán)境擴(kuò)散的研究[J].西北農(nóng)林科技大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），2007，（8）：60-64.

[11]SamuelKariuki,GunturuRevathi,Nyambura Kariuki,et al.Increasing prevalence of multidrug-resistantnon-typhoidalsalmonel lae, Kenya,1994-2003[J].InternationalJournal of Antimicrobial Agents,2005,25(1)∶38-43.

[12]Ae V D B,Stobberingh E E.Epidemiology of resistance to antibiotics∶Links between animals and humans[J].International Journal of Antimicrobial Agents,2000,14(4)∶327-335.

[13]Livermore D M.Introduction∶the chal lenge of mul tiresistance[J].International Journal of Antimicrobial Agents,2007,29 suppl 3(5)∶S1-7.

[14]Cristóbal R E D,Vincent P A,Salomón R A. Mul tidrug resistance pump AcrAB-TolC is required for high-level,Tet(A)-mediated tet racycl ineresistanceinEscherichiacol i[J]. Journal of Antimicrobial Chemotherapy,2006, 58(1)∶31-36.

[15]教郁，高維凡，胡彩光.大腸桿菌耐藥性研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代畜牧獸醫(yī)，2013，（5）：53-58.

[16]劉雅妮，商軍，金凌艷，等，雞源大腸桿菌耐藥性監(jiān)測[J].上海畜牧獸醫(yī)通訊，2010，（4）：30-31.

[17]宋立，寧宜寶，沈建忠，等.中國不同年代食品動物大腸桿菌耐藥性調(diào)查研究[J].中國科學(xué)：C輯，2009，（7）：692-698.

[18]李富金，禚寶山，高崧，等.山東省不同地區(qū)治療禽大腸桿菌病的用藥調(diào)查及菌株耐藥性分析[J].中國獸藥雜志，2006，（2）：19-22.

[19]趙萍.某雞場大腸桿菌耐藥性研究[J].農(nóng)村科技，2011，（4）∶67-68.

[20]齊雪茹，何鳳琴，周翠珍，等.廊坊地區(qū)雞大腸桿菌的耐藥性監(jiān)測[J].黑龍江畜牧獸醫(yī)，2011，（4）：68-69.

[21]李芳，張榮武，袁雅平，等.2009～2010年我國部分地區(qū)雞源大腸桿菌耐藥性分析[J].山東畜牧獸醫(yī)，2010，（11）：55-57.

[22]郝智慧，肖希龍，邱梅，等.不同區(qū)域雞大腸桿菌對抗菌藥的耐藥性比較[J].中國獸醫(yī)科學(xué)，2009，（1）：84-88.

[23]Zafer Cantekin,Baris Sareyyupoglu,Ramin Jahed.雞大腸桿菌分離株對四環(huán)素的耐藥性研究[M].北京：中國農(nóng)業(yè)出版社，2007，1-336.

[24]孫金福，何利昆，耿莉衛(wèi)，等.禽大腸埃希菌耐藥譜及氨基糖苷耐藥基因分子流行病學(xué)調(diào)查[J].中國獸醫(yī)雜志，2009，45（6）：6-8.

[25]鄭朝朝，劉聚祥，李輝，等.雞源、豬源大腸桿菌氟苯尼考耐藥基因f loR的克隆與序列分析[J].華北農(nóng)學(xué)報，2010，25（5）：72-75.

[26]劉艷云.豬源大腸桿菌耐藥基因研究獲突破[J].豬業(yè)觀察，2014（16）：12-12.

[27]Tikhonova E B,Zgurskaya H I.AcrA,AcrB, and TolC of Escherichia col i Form a Stable IntermembraneMul tidrugEf f luxComplex.[J]. JournalofBiologicalChemist ry,2004,279 (31)∶32116-32124.

[28]陳杖榴，吳聰明，蔣紅霞，等.獸用抗菌藥物耐藥性研究[A].第七屆全國化療藥理學(xué)術(shù)會議論文集[C].2003：120-123.

[29]王戍勇.大腸桿菌耐藥機(jī)制分析[J].山東畜牧獸醫(yī)，2013，（9）：95-96.

[30]楊漢春，Jianghong Meng，吳清明，等.雞源大腸桿菌的多重耐藥譜與耐藥基因分析[A].中國畜牧獸醫(yī)學(xué)會禽病學(xué)分會第十一次學(xué)術(shù)研討會論文集[C].2002.

[31]糜祖煌，秦玲.大腸埃希菌耐藥基因近年國內(nèi)研究進(jìn)展[J].世界感染雜志，2008，（6）：407-410.

[32]張鳳珍.大腸桿菌耐藥機(jī)制和消除耐藥性方法概述[J].內(nèi)蒙古民族大學(xué)學(xué)報：自然科學(xué)版，2009，（2）：184-187.

[33]馬亞珍，蘭玲，符玉涓.動物源細(xì)菌耐藥性機(jī)制及其防制策略[J].新疆畜牧業(yè)，2014，（6）：48-49.

[34]Bohner t J A,Kern W V.Selected arylpiperazines are capable of reversing mul tidrug resistance in Escherichia col i overexpressing RND ef f lux pumps[J].Antimicrobial Agents& Chemotherapy,2005,49(2)∶849-52.

[35]王波云，李立安，顧亞夫.細(xì)菌耐藥性研究進(jìn)展與對策[J].解放軍藥學(xué)學(xué)報，2001，（5）：259-261.

[36]尹秀玲，牛發(fā)良.大腸桿菌耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展[J].河北北方學(xué)院學(xué)報：自然科學(xué)版，2007，（1）：49-53.

[37]劉曉強(qiáng).寵物源大腸桿菌對氟喹諾酮類藥物的多藥耐藥機(jī)制研究[D].楊凌：西北農(nóng)林科技大學(xué)，2012.

[38]Yamane K,Wachino J I,Suzuki S,et al.New plasmid-mediatedf luoroquinoloneef f lux pump,QepA,foundinanEschefichiacol i cl inical isolate[J].Antimicrobial Agents& Chemotherapy,2007,51∶3354-3360.

[39]范建華.禽源致病性大腸桿菌的耐藥性和Ⅰ型整合子的研究[J].揚州：揚州大學(xué)，2009.

[40]李成忠.豬、雞源沙門氏菌、大腸桿菌耐藥性及Ⅰ類整合子的檢測研究[D].成都：四川農(nóng)業(yè)大學(xué)，2006.

[41]位朋.雞源性大腸桿菌對β-內(nèi)酰胺類藥物的耐藥機(jī)制研究[D].泰安：山東農(nóng)業(yè)大學(xué)，2008.

[42]鐘欽卿.四川省動物源大腸桿菌質(zhì)粒介導(dǎo)ESBLs和AmpC酶耐藥基因的檢測[D].成都：四川農(nóng)業(yè)大學(xué)，2012.

[43]崔道林，陳春麗.大腸桿菌耐藥性研究的思路與對策[J].教育教學(xué)論壇，2014，（32）：171-172.

[44]廖曉萍，岳磊，曾振靈.禽源大腸桿菌耐藥現(xiàn)狀與防治對策[J].中國家禽，2008，（6）：1-5.

[45]趙曉彤，周鐵忠，李欣南.我國動物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測現(xiàn)狀與耐藥性控制策略分析[J].現(xiàn)代畜牧獸醫(yī)，2012，（12）：45-48.

[46]王影，李欣南，韓鐫竹，等.某肉雞場雞源大腸桿菌耐藥性跟蹤檢測與分析[J].中國畜牧獸醫(yī)，2015，42（12）：277-285.

Research on the Generating and Spreadingmechanism ofDrug
Resistance of Escherichia Coli

Wang Ying1,Li Xinnan2,Han Juanzhu2,Liu Yingzi3, Wang Hongjun3,Gao Shenyang3,Zhou Tiezhong3*
(1.Col lege of Animal Science and Technology,Jil in Agricul tural University,Ji linChangchun130118; 2.Liaoning Testing&Inspection Center for Quality&Safety of Veterinary Drugs,Feed and Livestock Products,
LiaoningShenyang110016; 3.Col lege of Animal Husbandry and Veterinary Medicine,Liaoning Medical University,LiaoningJinzhou121001)

During cul tivation,various antibacterial drugs are used to cont rol diseases and promote growth,which leads to the bacterial drug resistance of animal origin.And drug resistance was spread to human by way such as food chain,thus generating drug resistance of human origin and threatening human heal th.This ar ticle was synthesized researches on the drug resistance of Escherichia Coli of animal origin in recent years both at home and abroad,elaborating the growing t rend,generating mechanism and t ransmission mechanism of Escherichia Col i,presented a scienti fic and reasonable measures for cont rol and prevention of Escherichia Col i,to explore an ef fective method of cont rol l ing the resistance of Escherichia Coli,and avoid or reduce the generation and dissemination.

Escherichia Col i;Drug resistance;Generating mechanism;Spreading mechanism

S858.31

A

1672-9692(2016)01-0032-06

2015-11-15

王影（1990-），女，遼寧阜新人，碩士生，研究方向：動物疫病發(fā)病機(jī)制與防治。

周鐵忠（1964-），男，遼寧錦州人，博士，教授，研究方向：動物及人獸共患疫病發(fā)病機(jī)制與防治。

遼寧省農(nóng)業(yè)科技攻關(guān)計劃（2011215004）；遼寧省科技廳自然科學(xué)基金項目：遼寧肉雞產(chǎn)業(yè)鏈中大腸桿菌耐藥性及傳遞的研究（2015010784-301）；遼寧省科技廳自然科學(xué)基金項目（2013022047、2013022043）；國家自然科學(xué)基金（31201951）。